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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Esomeprazol ratiopharm 20 mg comprimidos gastrorresistentes EFG Esomeprazol ratiopharm 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Esomeprazol ratiopharm 20 mg comprimidos gastrorresistentes EFG

Cada comprimido gastrorresistente contiene 20 mg de esomeprazol (como esomeprazol magnésico).

Esomeprazol ratiopharm 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG

Cada comprimido gastrorresistente contiene 40 mg de esomeprazol (como esomeprazol magnésico). Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido gastrorresistente de esomeprazol ratiopharm 20 mg contiene 32 mg de lactosa y 15 mg de sacarosa.

Cada comprimido gastrorresistente de esomeprazol ratiopharm 40 mg contiene 64 mg de lactosa monohidrato y 29 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos gastrorresistentes.

Esomeprazol ratiopharm 20 mg comprimidos gastrorresistentes EFG:

Comprimidos recubiertos con película, biconvexos, redondos y de color de rojo ladrillo, con “20” grabado en una cara.

Esomeprazol ratiopharm 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG:

Comprimidos recubiertos con película, biconvexos, redondos, con borde biselado y de color de rojo ladrillo, con “40” grabado en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Esomeprazol ratiopharm comprimidos está indicado para:

Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

-    control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recaídas

-    tratamiento sintomático de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE)

En combinación con el régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación del Helicobacter pylori y

-    cicatrización de la úlcera duodenal asociada al Helicobacter pylori

-    prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a

Helicobacter pylori

Pacientes que requieren una terapia continuada con AINES

-    cicatrización de las de úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINES

-    prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINES en pacientes en riesgo.

Tratamiento del Síndrome de Zollinger Ellison

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

Los comprimidos deben ser tragados enteros con agua sin gas. Los comprimidos no deber ser masticados o triturados.

Para pacientes que tienen dificultad en tragar, los comprimidos pueden también dispersarse en medio vaso de agua sin gas. No deben utilizar otros líquidos ya que se puede disolver el recubrimiento entérico. Agite hasta que los comprimidos se desintegren y beba el líquido con los pellets inmediatamente o en los siguientes 30 minutos. Enjuagar el vaso llenándolo hasta la mitad con agua y beber. Los pellets no deben ser masticados o triturados.

Para pacientes que no pueden tragar, los comprimidos pueden administrarse a través de una sonda gástrica. Es importante que la idoneidad de la jeringa seleccionada y del tubo se compruebe cuidadosamente. Para las instrucciones de preparación y administración ver sección 6.6.

Adultos y adolescentes de 12 años de edad Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo 40 mg una vez al día durante 4 semanas.

Se recomienda un tratamiento adicional de 4 semanas para pacientes en los que la esofagitis no ha curado o que presentan síntomas persistentes.

-    Control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas 20 mg una vez al día.

-    tratamiento sintomático de enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE)

20 mg una vez al día en pacientes sin esofagitis. Si no se ha obtenido el control de los síntomas después de 4 semanas, el paciente debe ser investigado más a fondo. Una vez resueltos los síntomas, el control de los síntomas siguientes se puede lograr utilizando 20 mg diarios. En adultos, puede utilizarse, cuando necesiten, un régimen a demanda tomando 20 mg diarios. En pacientes tratados con AINES con riesgo de desarrollar úlcera gástrica y duodenal, no está recomendado el control posterior de los síntomas utilizando un régimen a demanda.

Adultos

En combinación con el régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación del

Helicobacter pylori y

-    cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter _pylori y

sanidad, pamc A SOCIAL E IGUALDAD Agenca española óe medeamentosy productos san (taños

- prevención de la recidiva de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a

Helicobacter pylori.

20 mg de esomeprazol con por ejemplo 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, todo dos veces al día durante 7 días.

Al seleccionar el tratamiento de combinación adecuado, deben tenerse en consideración las directrices nacionales, regionales y locales relativas a la resistencia bacteriana, la duración del tratamiento (suele ser de 7 días, pero a veces hasta 14 días), y el uso apropiado de agentes antibacterianos. El tratamiento debe ser supervisado por un especialista.

Pacientes que requieren una terapia continuada con AINES

-    Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINES.

La dosis usual es 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es 4 - 8 semanas.

-    Prevención de úlcera gástrica y duodenal asociada con tratamiento AINES en pacientes en riesgo: 20 mg una vez al día.

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa

40 mg una vez al día durante 4 semanas después de prevención inducida por vía intravenosa del resangrado de ulcera péptica.

Tratamiento del Síndrome de Zollinger Ellison

La dosis inicial recomendada es esomeprazol 40 mg 2 veces al día. La dosis debe entonces ser ajustada individualmente y el tratamiento continuado tanto tiempo como esté clínicamente indicado. En base a los datos clínicos disponibles, la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con dosis entre los 80 a 160 mg de esomeprazol diarios. En caso de tener que administrar más de 80 mg diarios, la dosis debe dividirse y administrarse dos veces al día.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a la limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa, tales pacientes deben ser tratados con precaución (ver sección 5.2.).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, una dosis máxima de 20 mg de esomeprazol no debe ser superada (ver sección 5.2.)

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes pediátricos

Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (ERGE)

-    Tratamiento de la esofagitis por reflujo confirmada mediante endoscopia erosiva

Peso > 20 kg: 10 mg ó 20 mg una vez al día durante 8 semanas (otros medicamentos que contienen esomeprazol están disponibles para el tratamiento a una dosis de 10 mg)

Esomeprazol 20 mg comprimidos gastrorresistentes no están indicados para el uso en niños de menos de 20 kg de peso.

Esomeprazol 40 mg comprimidos gastrorresistentes no está indicado para el uso en niños menores de 12 años.

La experiencia del tratamiento con esomeprazol en niños menores de 1 año es limitada y por lo tanto, no se recomienda el tratamiento (ver sección 5.1).

Tratamiento de la úlcera duodenal causada por Helicobacter pylori Adolescentes a partir de 12 años:

La recomendación posológica es:

Peso 30 - 40 kg: Combinación de esomeprazol 20 mg con dos antibióticos: por ejemplo amoxicilina 750 mg y claritromicina 7,5 mg/kg peso corporal, administrado a la vez dos veces al día.

Peso > 40 kg: Combinación de esomeprazol 20 mg con dos antibióticos: por ejemplo amoxicilina 1 g y claritromicina 500 mg todo administrado junto dos veces al día durante una semana.

Cuando se seleccione la combinación terapéutica, deben tenerse en cuenta las consideraciones nacionales oficiales, regionales y locales sobre resistencia bacteriana, duración del tratamiento (lo más común son 7 días de tratamiento pero a veces es necesario aumentar hasta 14 días), y el uso apropiado de los agentes antibacterianos. El tratamiento debe ser supervisado por un especialista.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a esomeprazol, benzimidazoles o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Esomeprazol no debe utilizar de manera concomitante con nelfinavir (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida significativa de peso involuntaria, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno, ya que el tratamiento con esomeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Los pacientes en tratamiento a largo plazo (particularmente en aquellos tratados durante más de un año) deben mantenerse bajo vigilancia regular.

Los pacientes con tratamiento a demanda deben ser instruidos para contactar con su médico si sus síntomas cambian de carácter. Cuando se prescribe esomeprazol para un tratamiento a demanda, se deben considerar las implicaciones por interacciones con otros medicamentos, debido a las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de esomeprazol (ver sección 4.5.)

Cuando se prescribe esomeprazol para la erradicación del Helicobacter pylori, se deben considerar las posibles interacciones del principio activo para todos los componentes en la triple terapia. La claritromicina es un potente inhibidor del CYP3A4 y por lo tanto, se deben considerar las contraindicaciones y las interacciones de la claritromicina cuando la triple terapia es utilizada en pacientes que están tomando a la vez otros medicamentos metabolizados vía CYP3A4 como cisaprida.

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales como Salmonella y Campylobacter (ver sección 5.1.)

No está recomendada la co-administración de esomeprazol con atazanavir (ver sección 4.5.). Si la combinación de atazanavir con inhibidor de la bomba de protones se considera inevitable, se recomienda una vigilancia clínica estrecha en combinación con un incremento de la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir, la dosis de 20 mg de esomeprazol no debe ser excedida.

Esomeprazol en un inhibidor del CYP2C19. Al iniciar o finalizar un tratamiento con esomeprazol, debe considerarse las potenciales interacciones con medicamentos metabolizados a través de CYP2C19. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección 4.5). La relevación clínica de esta interacción es incierta. Como medida de precaución, el uso concomitante el esomeprazol y clopidogrel debe ser evitado.

Interferencia con pruebas analíticas

El aumento en los niveles de CgA puede intervenir en las investigaciones de tumores neuroendocrinos. Para evitar estas interferencias, el tratamiento con esomeprazol debería interrumpirse al menos 5 días antes de las medidas de CgA.

El esomeprazol, como todas las medicinas bloqueantes de ácidos, pueden reducir la absorción de la vitamina B12 (cianocobalamina) debido a la hipo- o acloridria. Esto debería considerarse en pacientes con pocas reservas en el cuerpo o factores de riesgo que reduzcan la absorción de vitamina B12 en terapias a largo plazo.

Los inhibidores de la bomba de protones, especialmente si se usan a altas dosis o durante periodos prolongados de tiempo (más de un año), pueden aumentar modestamente el riesgo de fractura de cadera, columna y columna vertebral, sobretodo en pacientes mayores o en presencia de otros factores de riesgo conocidos. Estudios observacionales sugieren que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar hasta en un 10 - 40 % el riesgo de fractura. Parte de este aumento puede ser debido a un aumento de los factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deberían recibir cuidados según las guías clínicas vigentes y deberían tomar una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.

Hipomagnesemia

Se han informado casos de hipomagnesemia severa en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos un año. Pueden producirse manifestaciones serias de la hipomagnesemia como fatiga, tétanos, delirios, convulsiones, mareos y arritmia ventricular pero su comienzo puede ser insidioso y puede pasarse por alto. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejora tras el reemplazo de magnesio y la discontinuación de los inhibidores de la bomba de protones.

En pacientes que se van a someter a tratamientos prolongados o que estén tomando inhibidores de la bomba de protones junto con digoxina o medicamentos que puedan causar hipomagnesemia (por ejemplo diuréticos), los profesionales sanitarios deberían considerar la medición de los niveles de magnesio antes de empezar y durante el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos

Efectos del esomeprazol en la farmacocinética de otros medicamentos

Medicamentos con absorción pH-dependiente

La reducción de la acidez intragástrica durante el tratamiento con esomeprazol, puede aumentar o disminuir la absorción de sustancias activas si el mecanismo de absorción está influido por la acidez gástrica. Al igual que ocurre cuando se administran otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de ketoconazol e itraconazol puede disminuir y la absorción de digoxina puede aumentar durante el tratamiento con esomeprazol. El tratamiento concomitante con omeprazol (20 mg diarios) y digoxina en pacientes sanos aumenta la biodisponibilidad de la digoxina en un 10 %

(hasta el 30 % en 2 de cada 10 pacientes). Raramente se han informado casos de toxicidad de la digoxina. Sin embargo, debe tenerse cuidado se da esomeprazol a altas dosis a pacientes ancianos. Se debe reforzar la monitorización terapeútica de la digoxina.

Se ha informado que omeprazol interacciona con algunos inhibidores de la proteasa. La importancia clínica y los mecanismos detrás de estas interacciones informadas no son siempre conocidas. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede modificar la absorción de los inhibidores de la proteasa. Otro posible mecanismo de interacción es vía inhibición del CYP 2C19. Se ha comunicado disminución de los niveles séricos de atazanavir y nelfinavir cuando se administra junto a omeprazol y no está recomendada la administración concomitante. La co-administración de omeprazol (40 mg una vez al día) con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos dio como resultado una reducción substancial en la exposición a atazanavir (un descenso del 75% aproximadamente en la AUC, C_max y C_min). El aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el impacto de omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La co-administración de omeprazol (20 mg una vez al día) con 400 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos dio como resultado una reducción de aproximadamente un 30% en la exposición de atazanavir comparado con la exposición observada con 300 mg de atazanavir/100 mg una vez al día sin 20 mg de omeprazol una vez al día. La co-administración de omeprazol (40 mg una vez al día) redujo, el AUC,

C_max y C_min en un 36 -39% y la media AUC, C_max y C_min para el metabolito farmacológicamente activo M8 fue reducido en un 75-92%. Para saquinavir (concomitantemente con ritonavir), se han comunicado aumentos de los niveles séricos (80 -100%) durante el uso concomitante con un tratamiento de omeprazol (40 mg una vez al día). El tratamiento con omeprazol 20 mg una vez al día no tiene efecto en la exposición de darunavir (concomitantemente con ritonavir) y amprenavir (concomitantemente con ritonavir). El tratamiento con esomeprazol 20 mg una vez al día no tiene efecto sobre la exposición de amprenavir (con o sin ritonavir concomitantemente). El tratamiento con omeprazol 40 mg una vez al día no tuvo efectos en la exposición de lopinavir (concomitantemente con ritonavir). Debido a los similares efectos farmacodinámicos y a las propiedades farmacocinéticas de omeprazol y esomeprazol, la administración concomitante con esomeprazol y atazanavir no está recomendada y la administración concomitante con esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

Esomeprazol inhibe CYP2C19, el metabolizador enzimático del esomeprazol más importante. Así, cuando el esomeprazol es combinado con sustancias activas metabolizadas por CYP2C19, como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar y puede necesitarse una reducción de la dosis. Esto puede considerarse especialmente cuando se prescribe esomeprazol en un tratamiento a demanda. La administración concomitante de 30 mg de esomeprazol resultó en un descenso de un 45% en el aclaramiento del diapezam, sustrato del CYP2C19. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol resultó en un aumento de un 13% en los niveles de fenitoína en plasma en pacientes

epilépticos. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se comienza o retira el tratamiento con esomeprazol. El omeprazol (40 mg una vez al día) aumenta la C_max y AUC_{t del} voriconazol (un sustrato del CYP2C19) en un 15% y un 41% respectivamente.

En un ensayo clínico, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que los tiempos de coagulación permanecieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, tras la comercialización, durante el tratamiento concomitante se han comunicado unos pocos casos aislados de elevación de INR de significación clínica. En tratamientos con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda monitorizar al inicio y al final del tratamiento concomitante con esomeprazol.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol originó un aumento del 32% en el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación (t/₂) pero no produjo aumentos significativos en los niveles plasmáticos máximos de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado observado tras la administración de cisaprida sola, no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol (ver también sección 4.4.).

Se ha demostrado que esomeprazol no presenta efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Durante los estudios a corto plazo que evaluaron la administración concomitante de esomeprazol y naproxeno o rofecoxib no se ha identificado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

En un estudio clínico cruzado, se administraron durante 5 días clopidogrel solo (dosis de carga 300 mg seguida de 75 mg/día) y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel). La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 46% (Día 1) y en un 42% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. La inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) disminuyó en un 47% (24 horas) y en un 30% (Día 5), cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En otro estudio se demostró que al administrar clopidogrel y omeprazol en distintos momentos no se prevenía su interacción, la cual, es probable que sea debida al efecto inhibidor del omeprazol sobre el CYP2C19. Se han registrado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción PK/PD en relación a los acontecimientos cardiovasculares graves de estudios observacionales y clínicos.

Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética de esomeprazol

Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día) originó una duplicación de la exposición (AUC) a esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP 3A4 puede hacer aumentar la exposición de esomeprazol en más del doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4 voriconazol, aumentó la AUC un 280%. Generalmente no es necesario ajustar la dosis en ninguna de estas situaciones. Sin embargo, debe considerarse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave y si se requiere un tratamiento a largo plazo. El tratamiento a largo plazo está indicado en adultos y adolescentes (de 12 años o mayores, ver sección 4.1).

Los medicamentos que se conoce que inducen el CYP2C19 o CYP3A4 o ambos (como la rifampicina o la hierba de san Juan) pueden llevar a desencadenar en una disminución en los niveles de esomeprazol sérico debido a un aumento en el metabolismo del esomeprazol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Para el esomeprazol, los datos clínicos de embarazos expuestos son insuficientes. Con la mezcla racémica, omeprazol, los datos sobre un mayor número de embarazos expuestos procedentes de estudios epidemiológicos indican que no existen efectos fototóxicos ni malformaciones. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal (ver sección 5.3). Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, parto o desarrollo postnatal.

Cuando se prescribe esomeprazol a mujeres embarazadas debe tenerse precauición.

Lactancia

Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por lo tanto, no se debe utilizar esomeprazol durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de esomeprazol sobre la fertilidad humana. La fertilidad no fue afectada tras el tratamiento de omeprazol en estudios animales (ver sección 5.3.).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos.

4.8    Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se han identificado o sospechado en el programa de ensayos clínicos para esomeprazol y tras la comercialización. Ninguna resultó ser dosis-dependiente.

Las reacciones se clasifican según su frecuencia en (frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000)

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Raras:    leucopenia, trombocitopenia

Muy raras:    agranulocitosis, pancitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, fiebre, angioedema y reacción/shock

anafiláctico

Trastornos del metabolismo y nutricionales

Poco frecuentes: Edema periférico

Raras:    hiponatremia

Desconocida:    hipomagnesemia (ver sección4.4)

Trastornos y psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio.

Raras:    agitación, confusión, depresión

Muy raras:    agresividad, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:    cefalea

Poco frecuentes: mareo, parestesia, somnolencia

Raras:    alteración del gusto

Trastornos oculares

Raras:    visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras:    broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómitos

Poco frecuentes: sequedad de boca

Raras:    estomatitis, candidiasis gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: aumento de los enzimas hepáticos Raras:    hepatitis con o sin ictericia

Muy raras:    insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática

preexistente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: dermatitis, prurito, erupción, urticaria Raras:    alopecia, fotosensibilidad

Muy raras:    eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica

(NET)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: Fractura de muñeca, cadera y columna vertebral (ver sección 4.4)

Raras:    artralgia, mialgia

Muy raras:    debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

Muy raras:    nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor y    de la    mama

Muy raras:    ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras:    malestar, aumento de    la    sudoración

4.7 Sobredosis

Hay una experiencia muy limitada con la ingestión de sobredosis de forma deliberada. Los síntomas descritos en conexión con 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Dosis únicas de 80 mg de esomeprazol no provocaron ninguna reacción. No se conoce antídoto específico. Esomeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas y, en consecuencia, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se deberán emplear medidas generales de soporte.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Inhibidores de la Bomba de Protones Código ATC: A02B C05

Esomeprazol es el isómero-S de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros de omeprazol, R y S, poseen una actividad farmacodinámica similar.

Lugar y mecanismo de acción

Esomeprazol es una bases débil, que se concentra y se convierte a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe la enzima H+K+-ATPasa- la bomba de ácido- e inhibe tanto la secreción ácida basal como la estimulada.

Efecto sobre la secreción gástrica

Tras la administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el inicio del efecto se produce en el plazo de una hora. Después de la administración repetida con 20 mg de esomeprazol una vez al día durante cinco días, la media de la secreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina, determinada a las 6 -7 horas de la administración en el quinto día, disminuye en un 90%

En pacientes sintomáticos con ERGE, después de cinco días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 y 17 horas, respectivamente, durante las 24 horas. La proporción de pacientes en los que el pH intragástrico se mantiene por encima de 4 durante al menos 8, 12 y 16 horas fue del 76%, 54% y 24% respectivamente, en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con 20 mg de esomeprazol. Las proporciones correspondientes para esomeprazol 40 mg fueron del 97%, 92% y 56%.

Empleando el AUC como un parámetro subrogado de la concentración plasmática, se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción ácida y la exposición.

Efectos terapéuticos de la inhibición ácida

La curación de la esofagitis por reflujo con esomeprazol 40 mg se produce en aproximadamente el 78% de los pacientes después de cuatro semanas, y en un 93% después de ocho semanas.

Una semana de tratamiento con 20 mg de esomeprazol dos veces al día y los antibióticos apropiados, consigue la erradicación de H. pylori con éxito en aproximadamente el 90% de los pacientes.

Después del tratamiento de erradicación durante una semana, no es necesaria la monoterapia posterior con sustancias activas antisecretoras para la cicatrización efectiva de la úlcera y la resolución de los síntomas en úlceras duodenales no complicadas.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes con ulcera péptica sangrante confirmada endoscópicamente clasificada como Forrest Ia, Ib, IIa o IIB (9%, 43%, 38% y 10% respectivamente) fueron aleatorizados para recibir una solución por perfusión de esomeprazol (n=375) o placebo (n=389). A raíz de la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol en perfusión intravenosa durante 30 minutos seguido de una infusión continua de 8 mg de esomeprazol por hora o placebo durante 72 horas. Después del periodo inicial de 72 horas, los pacientes recibieron de manera abierta 40 mg vía oral de esomeprazol durante 27 días para la supresión acida. La aparición de nuevas hemorragias dentro de 3 días fue del 5,9% en el grupo tratado con esomeprazol comparado con 10,3% para el grupo placebo. A los 30 días postratamiento, la

aparición de nuevas hemorragias en el grupo tratado con esomeprazol frente al grupo tratado con placebo fue de 7,7% frente al 13,6%.

Otros efectos relacionados con la inhibición ácida

Durante el tratamiento con sustancias activas antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida.

Durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol, se ha observado, en algunos pacientes un aumento en el número de células ECL posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica.

Durante un tratamiento a largo plazo con sustancias activas antisecretoras, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.

El descenso de la acidez gástrica debido a cualquier medio incluyendo inhibidores de la bomba de protones, aumenta los recuentos gástricos de bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales como Salmonella y Campylobacter.

En dos estudios que emplearon con ranitidina como comparador activo, esomeprazol mostró un mejor efecto en la cicatrización de las úlceras gástricas en pacientes tratados con AINE, incluyendo los AINE selectivos de la COX-2.

En dos estudios que emplearon placebo como comparador, esomeprazol mostró un mejor efecto en la prevención de las úlceras gástricas y duodenales en pacientes tratados con AINE (de más de 60 años de edad y/o con úlcera previa), incluyendo los AINE selectivos de la COX-2.

Pacientes pediátricos

En un estudio controlado con placebo (98 pacientes de edades entre 1- 11 meses) se evaluó la seguridad y eficacia en pacientes con signos y síntomas de Enfermedad de Reflujo Esofágico (ERGE). Se administró 1 mg/kg de esomeprazol una vez al día durante 2 semanas (fase abierta) y se incluyeron 80 pacientes durante un periodo adicional de 4 semanas adicionales (doble ciego, retirada de fase del tratamiento). No hubo diferencias significativas entre esomeprazol y placebo para el tiempo variable principal de valoración de interrupción debido a empeoramiento de los síntomas.

En un estudio controlado con placebo (52 pacientes de < 1 mes), se evaluó la seguridad y eficacia en pacientes con síntomas de Enfermedad de Reflujo Esofágico (ERGE). Se administró 0,5 mg/kg de esomeprazol una vez al día durante un mínimo de 10 días. No hubo diferencias significativas entre esomeprazol versus placebo en el primer punto de corte: número de casos ocurridos con síntomas de Enfermedad de Reflujo Esofágico desde el nivel basal.

Los resultados de los estudios pediátricos muestran que más de 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg de esomeprazol en bebés menores de 1 mes y en niños entre 1 - 11 meses, respectivamente, la reducción de la media del porcentaje del tiempo con un pH intra-esofágico < 4.

El perfil de seguridad parece ser similar al observado en adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Esomeprazol es lábil al ácido y se administra por vía oral en forma de granulos con cubierta entérica. La conversión In vivo al isómero R es insignificante. La absorción de esomeprazol es rápida, obteniéndose niveles máximos plasmáticos aproximadamente tras 1 - 2 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta es 64% después de una dosis única de 40 mg y aumenta hasta el 89% después de la administración repetida una vez al día. Los valores correspondientes para 20 mg de esomeprazol son del 50% y 68% respectivamente. El volumen aparente de distribución en el estado de equilibrio en sujetos sanos es de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. Esomeprazol se une un 97% a las proteínas plasmáticas.

La ingesta de comida disminuye y retrasa la absorción de esomeprazol aunque esto no influye de manera significativa en el efecto de esomeprazol sobre la acidez intragástrica.

Metabolismo y excreción

Esomeprazol es completamente metabolizado por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende del polimorfo CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi- y desmetil- del esomeprazol. La parte restante depende de otro isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el principal metabolito en plasma.

Los parámetros que se indican a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos metabolizadores rápidos, con una enzima CYP2C19 funcional.

El aclaramiento total plasmático es de aproximadamente 17l/h después de una dosis única y alrededor de 9 l/h después de la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día. La farmacocinética de esomeprazol ha sido estudiada en dosis de hasta 40 mg dos veces al día. El área bajo la curva concentración plasmática-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dosis dependiente y más acusado en el AUC que el proporcional a la dosis tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y de la dosis se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y del aclaramiento sistémico causada probablemente por una inhibición del enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación durante la administración una vez al día.

Los principales metabolitos del esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción ácida gástrica. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol es excretada como metabolitos en la orina, el resto en las heces. Menos de un 1% del compuesto original es encontrado en la orina.

Poblaciones especiales de pacientes

Aproximadamente el 2,9 ± 1,5% de la población carece de enzima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores lentos. En estos individuos el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado principalmente por el CYP3A4. Después de la administración repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva concentración plasmática - tiempo fue de aproximadamente 100% mayor en metabolizadores lentos que en sujetos que tienen una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Las concentraciones plasmática máximas medias aumentaron alrededor del 60%.

Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

El metabolismo de esomeprazol no se modifica significativamente en pacientes de edad avanzada (71 -80 años de edad).

Tras una dosis única de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva concentración plasmática-tiempo es aproximadamente un 30% mayor en mujeres que en varones. No se ha observado diferencia entre sexos tras la administración repetida una vez al día. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

Funciones orgánicas alteradas

El metabolismo de esomeprazol en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada puede alterarse.

La tasa metabólica está disminuida en pacientes con disfunción hepática severa, originando una duplicación del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no se debe exceder de un máximo de 20 mg en pacientes con disfunción severa.

Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran tendencia a acumularse con la administración una vez al día.

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con función renal disminuida. Dado que el riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que el metabolismo de esomeprazol sufra cambios en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes pediátricos:

Niños 1 - 11 años:

Tras la administración de dosis repetidas de 10 mg de esomeprazol, la exposición total (AUC) fue similar dentro del rango de edad de 1 a 11 años y la exposición fue similar a la utilizada con la dosis de 20 mg en adolescentes y adultos. La dosis de 20 mg dio lugar a una mayor exposición en 6 a 11 años de edad en comparación con la misma dosis en adolescentes y adultos.

Adolescentes 12-18 años:

Tras la administración de dosis repetidas de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, la exposición total (AUC) y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (t_max) en sujetos de 12 a 18 años fueron similares a los obtenidos en adultos con ambas dosis de esomeprazol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de vinculación no revelaron riesgos especiales para los humanos en base a estudios convencionales de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. Los efectos potenciales de esomeprazol sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo se evaluaron mediante estudios de omeprazol. Omeprazol a dosis orales de hasta 138 mg/kg/día en ratas (alrededor de 9 veces la dosis máxima de omeprazol en humanos sobre una base de superficie corporal) se encontró que no tenía efectos sobre el rendimiento reproductivo en animales. Los estudios de carcinogenicidad en la rata con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células gástricas ECL y carcinoides. Estos efectos gástricos en la rata son el resultado de una hipergastrinemia sostenida y pronunciada secundaria a la producción reducida de ácido gástrico y se observan tras el tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de la secreción ácida gástrica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Talco

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Macrogol 8.000

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)

Laurilsulfato sódico Polisorbato 80 Copovidona Crospovidona tipo A

Esferas de azúcar (sacarosa y almidón de maíz)

Povidona

Hipromelosa

Óxido magnésico ligero

Estearato magnésico

Dietil phtalato

Sílice coloidal anhidra

Dióxido de titanio (E-171)

Etilcelulosa

Óxido de hiero rojo (E-172)

Tinta negra Opacode S-1-17823 conteniendo óxido de hierro negro (E-172), goma laca, propilenglicol e hidróxido amónico.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

Envase blister y frascos HDPE:

2 años

Frasco de HDPE:

Después de la apertura del envase: 100 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister Aluminio/aluminio:

20 mg

Envases de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 , 100 y 100 x 1 comprimidos.

40 mg

Envases de 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 , 100 y 100 x 1 comprimidos.

Frasco de HDPE, cierre de PP blanco sellado por inducción con desecante (silica gel) 20 mg

Envases de 100 y 150 comprimidos.

40 mg

Envases de 100 y 150 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Administración a través de sonda gástrica

1.    Coloque el comprimido dentro de una jeringa apropiada y llene la jeringa con aproximadamente 25 ml de agua y aproximadamente 5 ml de aire.

Para algunas sondas, es necesaria una dispersión en 50 ml de agua para prevenir que los pellets obstruyan la sonda.

2.    Agitar la jeringa inmediatamente para distribuir los gránulos uniformemente a través de la suspensión.

3. Sujetar la jeringa con la punta hacia arriba y compruebe que la punta no se ha obstruido.

4.    Conectar la jeringa a la sonda mientras se mantiene la posición anterior.

5.    Agitar la jeringa y colóquela con la punta hacia abajo. Inyectar inmediatamente 5 - 10 ml en el tubo. Invertir la jeringa después de la inyección y agitar (la jeringa debe mantenerse con la punta hacia arriba para evitar la obstrucción de la punta).

6.    Girar la jeringa con la punta hacia abajo e inmediatamente inyecte otros 5 a 10 ml en el tubo. Repetir este procedimiento hasta que la jeringa esté vacía.

7.    Llenar la jeringa con 25 ml de agua y 5 ml de aire y repita el paso 5 y 6 si es necesario para arrastrar cualquier sedimento que quede en la jeringa. Para algunas sondas puede necesitarse 50 ml de agua.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B 1^a Planta, Alcobendas 28108 Madrid (España)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013