NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Escimylan 5, 10, 15 y 20 mg comprimidos recubiertos con película

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Escimylan 5 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 5 mg de escitalopram (como oxalato)

Escimylan 10 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 10 mg de escitalopram como oxalato)

Escimylan 15 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 15 mg de escitalopram (como oxalato)

Escimylan 20 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 20 mg de escitalopram (como oxalato)

(en esta ficha técnica referido como Escimylan comprimidos)

Excipiente:

5 mg comprimidos recubiertos con película contiene 0,4 mg lactosa (como lactosa monohidrato)

10 mg comprimidos recubiertos con película contiene 0,7 mg lactosa (como lactosa monohidrato)

15 comprimidos recubiertos con película contiene 1,1 mg lactosa (como lactosa monohidrato)

20 mg comprimidos recubiertos con película contiene 1,5 mg lactosa (como lactosa monohidrato)

Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Escimylan 5 mg recubierto con película: Comprimido redondo, blanco, recubierto con película y marcado con "EC 5" por una cara, y “G” por la otra.

Escimylan 10 mg recubierto con película: comprimido oval, blanco, ranurado, recubierto con película y marcado con "EC|10" por una cara y “G” por la otra. Los comprimidos pueden dividirse en mitades iguales.

Escimylan 15 mg recubierto con película: comprimido oval, blanco, ranurado, recubierto con película y marcado con "EC|15" por una cara y “G” por la otra. Los comprimidos pueden dividirse en mitades iguales.

Escimylan 20 mg recubierto con película: comprimido oval, blanco, ranurado, recubierto con película y marcado con "EC|20" por una cara y “G” por la otra. Los comprimidos pueden dividirse en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de episodios depresivos mayores.

Tratamiento del trastorno de angustia con o sin agorafobia.

Tratamiento del trastorno de ansiedad social (fobia social).

Tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo.

4.2    Posología y forma de administración

No se ha demostrado la seguridad de dosis diarias superiores a 20 mg.

Escimylan se administrará en dosis única diaria y podrá tomarse con o sin alimentos

Episodios depresivos mayores

La dosis habitual es de 10 mg una vez al día. Según la respuesta individual del paciente, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg.

En general, son necesarias 2-4 semanas para obtener una respuesta antidepresiva. Después de la resolución de los síntomas, se requiere un período de tratamiento de al menos 6 meses para consolidar la respuesta.

Trastorno de angustia con o sin agorafobia

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 5 mg durante la primera semana, antes de aumentar la dosis a 10 mg al día. La dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg, según la respuesta individual del paciente.

La máxima eficacia se alcanza al cabo de 3 meses aproximadamente. El tratamiento dura varios meses.

Trastorno de ansiedad social

La dosis habitual es de 10 mg una vez al día. En general, son necesarias 2-4 semanas para obtener un alivio de los síntomas. Según la respuesta individual del paciente, la dosis diaria puede reducirse a 5 mg o aumentarse hasta un máximo de 20 mg.

El trastorno de ansiedad social es una enfermedad de curso crónico y se recomienda que el tratamiento se mantenga durante 12 semanas para consolidar la respuesta. Se ha evaluado durante 6 meses el tratamiento a largo plazo en pacientes respondedores y el tratamiento puede considerarse de forma individualizada para la prevención de recaídas. Los beneficios del tratamiento deben reevaluarse regularmente.

El trastorno de ansiedad social es una terminología diagnóstica bien definida de una patología específica que no debe confundirse con la timidez excesiva. El tratamiento farmacológico sólo está indicado en el caso de que el trastorno interfiera significativamente con las actividades profesionales y sociales.

No se ha evaluado el lugar que ocupa este tratamiento en comparación con la terapia cognitivo conductual. El tratamiento farmacológico es parte de una estrategia terapéutica general.

Trastorno obsesivo-compulsivo

La dosis inicial es de 10 mg una vez al día. Según la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 20 mg al día. Como el TOC es una enfermedad crónica, los pacientes deben ser tratados durante un período suficiente como para asegurar la ausencia de síntomas. Los beneficios del tratamiento y las dosis deben reevaluarse regularmente (ver apartado 5.1.).

Ancianos (> 65 años de edad)

Se deben considerar tanto el inicio del tratamiento con la mitad de la dosis recomendada como una dosis máxima inferior (ver apartado 5.2.).

La eficacia de Escimylan en el trastorno de ansiedad social no se ha estudiado en pacientes ancianos.

Niños y adolescentes (< 18 años)

Escimylan no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años (ver apartado 4.4.).

Insuficiencia renal

No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se aconseja precaución en pacientes con función renal gravemente disminuida (CLcr menor a 30 ml/min.) (Ver apartado 5.2.).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se recomienda una dosis inicial de 5 mg diarios durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Según la respuesta individual del paciente, se puede aumentar la dosis hasta 10 mg al día. Se recomienda precaución y cuidado especial de ajuste de dosis en pacientes con función hepática gravemente reducida (ver apartado 5.2.).

Metabolizadores lentos de la CYP2C19

En pacientes conocidos como metabolizadores lentos con respecto a la CYP2C19, se recomienda una dosis inicial de 5 mg diarios durante las 2 primeras semanas. Según la respuesta individual del paciente, se puede incrementar la dosis hasta 10 mg al día (ver apartado 5.2.).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento

Debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento. Cuando se suspende el tratamiento con Escimylan, la dosis debe reducirse paulatinamente durante un periodo de, al menos, una a dos semanas, con objeto de disminuir el riesgo de que aparezcan síntomas de retirada (ver apartados 4.4. y 4.8.). En el caso de que aparezcan síntomas que el paciente no pueda tolerar después de una disminución de dosis o durante la retirada del tratamiento, debe valorarse la necesidad de restablecer la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis de forma más gradual.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a escitalopram o a alguno de los excipientes.

El tratamiento concomitante con inhibidores no selectivos, irreversibles de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO) está contraindicado debido al riesgo de síndrome serotoninérgico con agitación, temblor, hipertermia, etc (ver apartado 4.5.).

Está contraindicada la combinación de Escimylan con inhibidores de la MAO-A reversibles (p.ej. moclobemida) o el inhibidor de la MAO no selectivo reversible, linezolida, debido al riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico (ver apartado 4.5.).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se deben considerar las siguientes advertencias y precauciones relacionadas con el grupo terapéutico de los ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años

Escimylan no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

Ansiedad paradójica

Algunos pacientes con trastorno de angustia pueden presentar un aumento de los síntomas de ansiedad al inicio del tratamiento con antidepresivos. Esta reacción paradójica normalmente desaparece en el plazo de 2 semanas, durante el tratamiento continuado. Se recomienda administrar una dosis inicial baja para reducir la probabilidad de un efecto ansiogénico paradójico (ver apartado 4.2.).

Convulsiones

El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle convulsiones. Los ISRS no se deben administrar a pacientes con epilepsia inestable y los pacientes con epilepsia controlada deben

ser monitorizados estrechamente. El tratamiento con ISRS se debe interrumpir si se observa un aumento de la frecuencia de convulsiones.

Manía

Los ISRS se deben utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de manía/hipomanía. La administración de ISRS se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle una fase maníaca.

Diabetes

En pacientes con diabetes, el tratamiento con un ISRS puede alterar el control glucémico (hipoglucemia o hiperglucemia). Puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina y/o de los hipoglucemiantes orales.

Suicidio/Pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

La depresión se asocia a un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (hechos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados hasta que se produzca esta mejoría. El posible incremento del riesgo de suicidio en las fases precoces de la recuperación, es una experiencia clínica general.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe Escimylan, pueden también asociarse con un incremento de hechos relacionados con el suicidio. Además, estas patologías pueden ser comórbidas con un trastorno depresivo mayor. Las mismas precauciones observadas al tratar pacientes con trastorno depresivo mayor, deben realizarse cuando se traten pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Pacientes con historial de hechos relacionados con el suicidio o aquellos que muestran un grado significativo de ideas suicidas previo al inicio del tratamiento, se conoce que poseen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deberían ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta análisis de ensayos clínicos con antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos demostró un aumento del riesgo de conductas suicidas con antidepresivos comparados con placebo en pacientes menores de 25 años Un seguimiento cercano de los pacientes y en particular en aquellos con alto riesgo, debería acompañar al tratamiento farmacológico, especialmente, al inicio del tratamiento así como después de un cambio de dosis. Los pacientes (y cuidadores de pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorizar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamiento suicida y cambios inusuales en la conducta, y buscar asesoramiento médico inmediatamente si se presentan estos síntomas.

Acatisia/inquietud psicomotora

El uso de ISRS/IRSN se ha asociado con la aparición de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de inquietud molesta y desagradable y por la necesidad de moverse, a menudo acompañadas de dificultad para sentarse o permanecer de pie. Su aparición es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes en los que aparece esta sintomatología, el aumento de dosis puede ser perjudicial.

Hiponatremia

Con el uso de ISRS se ha notificado raramente hiponatremia probablemente debida a una secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) y generalmente se resuelve con la interrupción del tratamiento. Se debe tener precaución en pacientes de riesgo, como ancianos, pacientes cirróticos o pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que se conoce que causan hiponatremia.

Hemorragia

Con fármacos pertenecientes al grupo de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina se han descrito alteraciones hemorrágicas cutáneas, como equimosis y púrpura. Se recomienda precaución en pacientes tratados con ISRS, especialmente en aquellos tratados concomitantemente con anticoagulantes orales, con medicamentos que se conoce que afectan la función plaquetaria

(p.ej. antipsicóticos atípicos y fenotiacinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ticlopidina y dipiridamol), así como en pacientes con tendencia a hemorragias.

Terapia electroconvulsiva (TEC)

La experiencia clínica sobre la administración concomitante de ISRS y TEC es limitada, por lo que se recomienda precaución.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución si Escimylan se usa concomitantemente con medicamentos que tengan efectos serotoninérgicos tales como sumatriptán u otros triptanes, tramadol y triptófano.

En casos raros, se ha notificado el síndrome serotoninérgico en pacientes que tomaban ISRS concomitantemente con medicamentos serotoninérgicos. Una combinación de síntomas tales como agitación, temblor, mioclonía e hipertermia pueden indicar el desarrollo de este síndrome. Si esto sucede, el tratamiento con el ISRS y el medicamento serotoninérgico debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático.

Hierba de San Juan

La administración concomitante de ISRS y remedios herbales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede aumentar la incidencia de reacciones adversas (ver apartado 4.5.).

Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento

Cuando se suspende el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada, particularmente si la suspensión del tratamiento se realiza de forma brusca (ver apartado 4.8.). En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas durante la suspensión del tratamiento se presentaron en aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con Escimylan y en el 15% de los pacientes que utilizaron placebo.

El riesgo de síntomas de retirada puede depender de varios factores entre los que se encuentran la duración del tratamiento, la dosis utilizada y el ritmo de la reducción de dosis. Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia y sensaciones de shock eléctrico), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, confusión, sudoración, cefalea, diarrea, palpitaciones, inestabilidad emocional, irritabilidad y alteraciones visuales. Generalmente estos síntomas son de leves a moderados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves.

Estos síntomas suelen presentarse durante los primeros días de suspensión del tratamiento; sin embargo en raras ocasiones se han comunicado casos de pacientes en los que han aparecido estos síntomas tras olvidar una dosis de forma inadvertida.

Normalmente estos síntomas son autolimitados y se resuelven en 2 semanas, aunque en algunos pacientes su duración se puede prolongar (2-3 meses o más). Por lo tanto, es importante tener en cuenta que cuando se suspende el tratamiento con Escimylan debe reducirse gradualmente la dosis durante un periodo de varias semanas o meses según las necesidades de cada paciente (ver “Síntomas de retirada observados durante la suspensión del tratamiento” en el apartado 4.2.).

Enfermedad coronaria

Debido a la limitada experiencia clínica, se recomienda precaución en pacientes con enfermedad coronaria (ver apartado 5.3.).

Lactosa

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Prolongación QTc.

Incremento de los niveles de un metabolito menor de citalopram (didemetilcitalopram) puede teóricamente prolongar el intérvalo QTc en individuos sensibles, en pacientes que sospechen padecer síndrome congénito del QT largo o en pacientes con hypokalemia/hypomagnesia. Se recomienda la

monitorización de ECG en caso de sobredosis o condiciones de alteración del metabolismo con incremento de los niveles máximos e.j. insuficiencia hepática.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas Combinaciones contraindicadas:

IMAOs no selectivos irreversibles

Se han notificado casos de reacciones graves en pacientes que recibían un ISRS en combinación con un inhibidor no selectivo, irreversible de la monoaminooxidasa (IMAO), y también en pacientes que han dejado de tomar un ISRS y han iniciado tratamiento con estos IMAO (ver apartado 4.3.). En algunos casos, el paciente desarrolló un síndrome serotoninérgico (ver apartado 4.8.).

Escimylan está contraindicado en combinación con IMAOs no selectivos, irreversibles. El tratamiento con Escimylan se puede iniciar 14 días después de interrumpir el tratamiento con un IMAO irreversible Debe respetarse un descanso mínimo de 7 días entre la retirada del tratamiento con Escimylan y el inicio de un tratamiento con un IMAO no selectivo, irreversible.

Inhibidor selectivo reversible de la MAO-A (moclobemida)

Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, la combinación de Escimylan con un inhibidor de la MAO-A, como moclobemida está contraindicada (ver apartado 4.3.). Si la combinación fuera necesaria, debería iniciarse con la dosis mínima recomendada y la monitorización clínica debería reforzarse.

Inhibidor no selectivo reversible de la MAO (linezolida)

El antibiótico linezolida es un inhibidor no selectivo reversible de la MAO y no debería administrarse a pacientes tratados con Escimylan. Si la combinación demuestra ser necesaria, debería darse a mínimas dosis y bajo estrecha monitorización clínica (ver apartado 4.3.).

Inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B ( selegilina)

En combinación con selegilina (inhibidor irreversible de la MAO-B), se requiere precaución debido al riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico. Dosis de selegilina de hasta 10 mg al día, se han administrado conjuntamente con seguridad con citalopram racémico

Combinaciones que requieren precauciones de uso:

Medicamentos serotoninérgicos

La administración conjunta con medicamentos serotoninérgicos (p.ej. tramadol, sumatriptán y otros triptanes) puede provocar un síndrome serotoninérgico.

Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo

Los ISRS pueden disminuir el umbral convulsivo. Se recomienda precaución cuando se usan concomitantemente otros medicamentos capaces de disminuir este umbral (e.j. antidepresivos (tricíclicos, ISRS), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol).

Litio, triptófano

Se ha informado de casos de potenciación de efectos, cuando los ISRS se han administrado con litio o triptófano, por lo que la administración concomitante de ISRS con estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Hierba de San Juan

La administración concomitante de ISRS con remedios herbales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede aumentar la incidencia de reacciones adversas (ver apartado 4.4.).

Hemorragia

Puede producirse alteración de los efectos anticoagulantes cuando Escimylan se combina con anticoagulantes orales. En los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante oral la coagulación se debe monitorizar estrechamente cuando se inicia o interrumpe la administración de Escimylan (ver apartado 4.4.).

Alcohol

No se esperan interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas entre Escimylan y alcohol.

De todas formas al igual que con otros medicamentos psicotrópicos, la combinación con alcohol no es aconsejable.

Interacciones farmacocinéticas

Influencia de otros medicamentos en la farmacocinética de Escimylan

El metabolismo de Escimylan está mediado principalmente por la CYP2C19. Las CYP3A4 y CYP2D6 pueden también contribuir en menor grado a su metabolismo. El metabolismo de su metabolito principal, el S-DCT (desmetilescitalopram), parece ser parcialmente catalizado por la CYP2D6. La administración conjunta de medicamentos que inhiben la CYP2C19 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de escitalopram.

La administración conjunta de Escimylan con omeprazol 30 mg una vez al día (inhibidor de la CYP2C19) produjo un incremento moderado (aproximadamente 50%) de las concentraciones plasmáticas de Escimylan.

La administración conjunta de Escimylan con cimetidina 400 mg dos veces al día (inhibidor enzimático general moderadamente potente) produjo un incremento moderado (aproximadamente 70%) de las concentraciones plasmáticas de Escimylan. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utiliza concomitantemente con inhibidores de la CYP2C19 (e.j. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol, ticlopidina) o cimetidina. Puede ser necesario reducir la dosis de Escimylan según la monitorización de efectos adversos durante el tratamiento concomitante.

Efecto de Escimylan sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Escimylan es un inhibidor de la enzima CYP2D6. Se recomienda precaución cuando Escimylan se administre conjuntamente con otros medicamentos que son metabolizados principalmente por esta enzima, y que tienen un margen terapéutico estrecho, p.ej. flecainida, propafenona y metoprolol (cuando se utiliza en insuficiencia cardíaca), o algunos medicamentos que actúan sobre el SnC que son metabolizados principalmente por la CYP2D6, ej. antidepresivos, tales como desipramina, clomipramina y nortriptilina o antipsicóticos como risperidona, tioridacina y haloperidol. Puede ser necesario un ajuste de la dosificación.

La administración conjunta con desipramina o metoprolol duplicó en ambos casos las concentraciones plasmáticas de estos dos substratos de la CYP2D6.

Estudios in vitro han demostrado que Escimylan puede inhibir discretamente la CYP2C19. Se recomienda precaución en la utilización concomitante de medicamentos que son metabolizados por la CYP2C19.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Con Escimylan se dispone sólo de datos clínicos limitados respecto a la exposición en embarazos.

En estudios de toxicología de la reproducción en ratas realizados con Escimylan, se observaron efectos embriofetotóxicos, pero no se observó un incremento en la incidencia de malformaciones (Ver apartado 5.3.). Escimylan no debería usarse durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario y sólo bajo una cuidadosa evaluación del riesgo/ beneficio.

Se han descrito casos con síntomas de retirada en recién nacidos después del uso de SSRI durante las últimas etapas del embarazo.

Se debe vigilar a los recién nacidos si la madre continua tomando Escimylan durante las últimas etapas del embarazo, en particular en el tercer trimestre. Se debe evitar la suspensión brusca durante el embarazo.

Los siguientes síntomas pueden aparecer en el recién nacido de madres que han utilizado ISRS/IRSN, durante las etapas finales del embarazo: dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, temperatura inestable, dificultad en la succión, vómitos, hipoglucemia, hipertonía, hipotonía, hiperreflexia, temblores, tembleques, irritabilidad, letargo, lloro constante, somnolencia y dificultad para dormir. Estos síntomas pueden ser debidos a efectos serotoninérgicos o síntomas de retirada. En la mayoría de los casos, las complicaciones aparecen inmediatamente o poco tiempo (<24h) después del alumbramiento.

Los datos epidemiológicos sugieren que el uso de los ISRS en el embarazo, especialmente al final del embarazo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Se observó un riesgo de aproximadamente 5 casos por cada 1.000 embarazos. En la población general ocurren de 1 a 2 casos de hipertensión pulmonar persistente por cada 1000 embarazos.

Lactancia

Escimylan puede ser excretado por la leche humana. En consecuencia, no está recomendada la lactancia durante el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha demostrado que Escimylan no altera la función intelectual o el rendimiento psicomotor, cualquier medicamento psicoactivo puede alterar el juicio o las habilidades. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo potencial de que su capacidad de conducir o utilizar maquinaria se vea afectada.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes durante la primera o segunda semana del tratamiento y habitualmente disminuyen en intensidad y frecuencia con el tratamiento continuado.

Las reacciones adversas conocidas de los ISRSs y también comunicadas para Escimylan en estudios clínicos controlados con placebo o como reacciones espontáneas postcomercialización se enumeran más abajo por sistemas orgánicos y frecuencia.

Las frecuencias se han obtenido de estudios clínicos; no son controladas con placebo.

	Muy Frecuent e (>1/10)	Frecuente (>1/100, <1/10)	Poco Frecuente (>1/1.000, <1/100)	Rara (>1/10.000, <1/1.000)	Desconocida (no puede estimarse a partir de datos disponibles)
Exploraciones complementari as		Aumento de peso	Disminución de peso		Pruebas de función hepática alteradas
Trastornos cardíacos			Taquicardia	Bradicardia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático					Trombocitopenia
Trastornos del sistema nervioso		Insomnio, somnolencia, mareos, parestesia, temblor	Alteraciones del gusto, trastornos del sueño, síncope	Síndrome serotoninérgico	Discinesia, trastornos del movimiento, convulsiones

am

Trastornos		Ansiedad,	Bruxismo,	Agresión,	Manía, ideas
psiquiátricos		inquietud,	agitación,	despersonaliza	suicidas,
		sueños	nerviosismo,	ción,	conducta suicida
		anormales	crisis de	alucinaciones,	1
		Hombres y	angustia,
		mujeres:	estado de
		disminución de la libido Mujeres: anorgasmia	confusión

1-Se han comunicado casos de ideas suicidas y conductas suicidas durante el tratamiento con Escimylan o poco después de la discontinuación del tratamiento (ver apartado 4.4.)

Las siguientes reacciones adversas se han comunicado para la clase terapéutica de los ISRSs: inquietud psicomotora/acatisia (ver apartado 4.4.) y anorexia.

Se han registrado casos de prolongación del QT durante el período de postcomercialización, predominantemente en pacientes con enfermedad cardiaca previa. No se ha establecido relación causal.

Efectos de Clase:

Los estudios epidemiológicos, realizados principalmente en pacientes de 50 años o más de edad, muestran un mayor riesgo de fracturas óseas en los pacientes que recibieron los ISRS y los ACTs. El mecanismo principal de éste riesgo es desconocido.

Síntomas de retirada durante la suspensión del tratamiento

La suspensión del tratamiento con ISRS/IRSN (particularmente si se realiza de forma brusca), frecuentemente, conlleva síntomas de retirada. Las reacciones más comúnmente notificadas son mareo, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias y sensaciones de shock eléctrico), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, confusión, sudoración, cefalea, diarrea, palpitaciones, inestabilidad emocional, irritabilidad y alteraciones visuales.

En general, estos efectos son de leves a moderados y autolimitados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.

Por tanto, se recomienda que se debería reducir la dosis gradualmente al suspender el tratamiento con Escimylan (ver apartados 4.2. y 4.4.).

4.9 Sobredosis

Toxicidad

Los datos clínicos en sobredosis de Escimylan son limitados y en muchos casos están implicadas sobredosis concomitantes de otros fármacos. En la mayoría de los casos no se han observado síntomas o han sido leves. Raramente se han observado casos fatales de sobredosis con Escimylan solo; la mayoría de los casos han implicado sobredosis con medicaciones concomitantes. Se han ingerido dosis entre 400 y 800 mg de Escimylan solo sin ningún síntoma grave.

Síntomas

En los casos de sobredosis registrados con Escimylan, los síntomas observados incluyen principalmente los relacionados con el sistema nervioso central (desde mareos, temblor y agitación a casos raros de síndrome serotoninérgico, convulsiones y coma), el sistema gastrointestinal (náuseas/vómitos) y el sistema cardiovascular (hipotensión, taquicardia, prolongación del QT y arritmia) y estados del equilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia).

Tratamiento

No existe un antídoto específico. Establecer y mantener la permeabilidad de las vías aéreas, asegurar la oxigenación adecuada y la función respiratoria. Se debe considerar el lavado gástrico y el uso de carbón activo. El lavado gástrico se debe realizar lo antes posible tras la ingestión oral del medicamento. Se recomienda la monitorización de los signos vitales y cardíacos además de establecer las medidas de apoyo sintomático.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina.

Código ATC: N 06 AB 10

Mecanismo de acción

Escimylan es un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (5-HT), con una alta afinidad por el sitio primario de unión. También se une a un sitio alostérico del transportador de la serotonina, con una afinidad 1000 veces menor. La inhibición de la recaptación de 5-HT es el único mecanismo de acción probable que explique los efectos farmacológicos y clínicos de Escimylan.

Escimylan posee una baja o nula afinidad por una serie de receptores como el 5-HT_1A, el 5-HT₂, los receptores DA D₁ y D₂, el a_1- , el a₂ _ , los B- adrenérgicos, los histaminérgicos H₁, los colinérgicos muscarínicos, los benzodiazepínicos y los opioides.

La inhibición de la recaptación de la 5-HT es el único mecanismo de acción probable que explique los efectos farmacológicos y clínicos de Escimylan.

Eficacia clínica

Episodios depresivos mayores

Escimylan demostró ser eficaz en el tratamiento agudo de episodios depresivos mayores en 3 de los 4 estudios doble ciego, a corto plazo (8 semanas) comparando con placebo. En un estudio a largo plazo de prevención de recaídas, 274 pacientes que habían respondido durante una fase inicial abierta de tratamiento de 8 semanas con Escimylan 10 mg ó 20 mg al día, se distribuyeron aleatoriamente para continuar con Escimylan a la misma dosis, o placebo, hasta 36 semanas. En este estudio, en los pacientes que recibieron Escimylan continuadamente, el tiempo hasta las recaídas en las 36 semanas siguientes fue significativamente más largo en comparación con los que recibieron placebo.

Trastorno de ansiedad social

Escimylan fue eficaz tanto en 3 estudios a corto plazo (12 semanas) como en un estudio de 6 meses de duración de prevención de recaídas en pacientes respondedores en el trastorno de ansiedad social. La eficacia de Escimylan a 5, 10 y 20 mg se ha demostrado en un estudio de búsqueda de dosis de 24 semanas.

Trastorno obsesivo-compulsivo

En un estudio aleatorizado, doble ciego, 20 mg/día de Escimylan se diferenció respecto a placebo en la puntuación total de la Y-BOCS después de 12 semanas. Después de 24 semanas, tanto 10 como 20 mg/día de Escimylan fueron superiores comparados con placebo.

La prevención de recaídas se demostró para 10 y 20 mg/día de Escimylan en pacientes que respondieron a Escimylan en un período abierto de 16 semanas y que iniciaron el período aleatorizado doble ciego controlado con placebo, de 24 semanas de duración.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción es casi completa e independiente de la ingestión de alimentos. (El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax media) es de 4 horas tras dosis múltiples). Al igual que con citalopram racémico, la biodisponibilidad absoluta de Escimylan se espera que sea del 80% aproximadamente.

Distribución

El volumen aparente de distribución (V_d,p/F) tras la administración oral es de 12 a 26 l/kg aproximadamente. La unión del Escimylan y de sus metabolitos principales a las proteínas plasmáticas es inferior al 80%.

Biotransformación

Escimylan se metaboliza en el hígado a los metabolitos desmetilado y didesmetilado. Ambos metabolitos son farmacológicamente activos. Por otro lado, el nitrógeno se puede oxidar para formar el metabolito N-óxido. Tanto la molécula original como los metabolitos se excretan parcialmente como glucurónidos. Tras la administración de dosis múltiples las concentraciones medias de los metabolitos desmetilado y didesmetilado suelen ser 28-31% y < 5% de la concentración de Escimylan, respectivamente. La biotransformación de Escimylan al metabolito desmetilado, está mediada principalmente por la CYP2C19, aunque es posible que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 contribuyan a la misma.

Eliminación

La vida media de eliminación (ty₂p) tras dosis múltiples es de 30 horas y el aclaración plasmático oral (Clorai) de 0,6 l/min, aproximadamente. Los principales metabolitos tienen una vida media significativamente más larga. Se supone que Escimylan y sus metabolitos principales se eliminan por vía hepática (metabólica) y vía renal. La mayor parte de la dosis se excreta en forma de metabolitos por la orina.

La farmacocinética es lineal. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan en 1 semana aproximadamente. Las concentraciones medias en estado de equilibrio de 50 nmol/l (intervalo 20 a 125 nmol/l) se alcanzan a una dosis diaria de 10 mg.

Pacientes ancianos (> 65 años)

Escimylan se elimina más lentamente en las personas ancianas que en personas jóvenes. La exposición sistémica (AUC) es aproximadamente un 50% mayor en personas ancianas comparado con voluntarios sanos jóvenes (ver apartado 4.2.).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (criterios Child-Pugh A y B), la vida media de Escimylan fue aproximadamente dos veces más larga y la exposición fue aproximadamente un 60% mayor que en sujetos con función hepática normal (ver apartado 4.2.).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (CL_cr 10-53 ml/min), se ha observado que el citalopram racémico presenta una vida media más larga y un menor incremento de la exposición.

Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos no han sido estudiadas pero podrían ser elevadas

(ver apartado 4.2.).

Polimorfismo

Se ha observado que los metabolizadores lentos con respecto a la CYP2C19 presentan el doble de la concentración plasmática de Escimylan que los metabolizadores rápidos. No se observaron cambios significativos de la exposición en los metabolizadores lentos con respecto a la CYP2D6 (ver apartado 4.2.).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se realizó la batería convencional de estudios preclínicos con Escimylan porque los estudios de unión toxicológicos y toxicocinéticos realizados en ratas con Escimylan y citalopram mostraron un

perfil similar. Como consecuencia, toda la información de citalopram puede ser extrapolada a Escimylan.

En estudios toxicológicos comparativos en ratas, tanto Escimylan como citalopram causaron toxicidad cardíaca, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, después del tratamiento durante varias semanas y utilizando dosis que causaron toxicidad general. La cardiotoxicidad pareció tener más relación con las concentraciones plasmáticas máximas que a las exposiciones sistémicas (AUC). Las concentraciones plasmáticas máximas en el nivel sin efecto fueron muy superiores (8 veces) a las alcanzadas en el uso clínico, mientras que el AUC para Escimylan sólo fue 3 a 4 veces superior que la exposición alcanzada en el uso clínico. En citalopram los valores de AUC para el enantiómero S fueron 6 a 7 veces superiores a la exposición alcanzada en el uso clínico.

Los hallazgos están probablemente relacionados con una influencia exagerada de aminas biogénicas, p.ej. secundarias a efectos farmacológicos primarios, dando como resultado efectos hemodinámicos (reducción del flujo coronario) e isquemia. No obstante, el mecanismo exacto de cardiotoxicidad en ratas no está claro. La experiencia clínica con citalopram y la experiencia de ensayos clínicos con Escimylan, no indica que estos hallazgos tengan una correlación clínica.

Se ha observado un contenido de fosfolípidos aumentado en algunos tejidos, p.ej. pulmones, epidídimos e hígado, después del tratamiento durante períodos más prolongados con Escimylan y con citalopram en ratas. Los hallazgos en epidídimos e hígado se observaron en exposiciones similares a las utilizadas en el tratamiento en el hombre. El efecto es reversible tras la interrupción del tratamiento. Se ha observado acumulación de fosfolípidos (fosfolipidosis) en animales relacionada con muchas medicinas catiónicas anfifílicas. Se desconoce si este fenómeno tiene alguna relevancia significativa en el hombre.

En el estudio de toxicidad en el desarrollo en rata se observaron efectos embriotóxicos (peso fetal reducido y retraso reversible en la osificación) con exposiciones en términos de AUC superiores a la exposición alcanzada durante la utilización clínica. No se observó una frecuencia mayor de malformaciones. Un estudio pre- y postnatal demostró una supervivencia reducida durante el período de lactancia con exposiciones en términos de AUC superiores a la exposición alcanzada durante la utilización clínica. El riesgo potencial para los humanos es desconocido.

Ha sido evaluada la genotoxicidad de citalopram, no de escitalopram. En un amplio rango de ensayos de genotoxicidad, citalopram mostró in vitro actividad mutagénica positiva de forma ocasional, pero fue inactivo en el resto de ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo. Se desconoce la razón de los aparentes efectos positivos observados en dos de los ensayos in vitro, pero no se consideran de relevancia para los humanos.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con el único enantiómero S de citalopram.

En estudios de dos años de carcinogenicidad con citalopram en ratas y ratones, el fármaco no aumento ni la clase, ni el inicio ni la incidencia de ningún descubrimiento neoplásico excepto la débil posibilidad de un incremento de incidencia de en el intestino delgado, solamente en los dos grupos de dosis más baja, en el estudio con ratas. La relación causal entre el tratamiento de esta aparente afección con citalopram no ha sido establecida pero no se considera relevante para los humanos en las dosis clínicas recomendadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Talco

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Recubrimiento:

Lactosa monohidrato Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E-171)

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3.    Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C.

Blister: Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC//PVdC/Aluminio (transparente), incluido en un estuche; 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56,

60, 90, 100, 180, 200, comprimidos

Puede que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ESCIMYLAN 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 71767 ESCIMYLAN 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 71752 ESCIMYLAN 15 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 71761 ESCIMYLAN 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 71749

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

ESCIMYLAN 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 15.12.2009 ESCIMYLAN 10-15-20 mg comprimidos recubiertos con película EFG - 14.12.2009

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Julio 2010

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2008006514/2010013195/PH_FT_000.00 mátamenos*

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