FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene eprosartán mesilato equivalente a 600 mg de eprosartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película también contiene 77,69 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg son comprimidos de color amarillo, con forma de cápsula, biconvexos, con borde biselado, recubiertos con película, marcados con "M EH1" en tinta negra en una cara y nada en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial. Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con eprosartán en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de un comprimido de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg una vez al día, que deberá tomarse por la mañana. Puede considerarse el cambio de la monoterapia con eprosartán a la combinación fija después de 8 semanas de estabilización de la presión arterial.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en personas de edad avanzada, aunque la información disponible para esta población es limitada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg en niños. No se recomienda el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg.

Insuficiencia hepática

No se recomienda el uso de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, debido a que actualmente la experiencia con mesilato de eprosartán en este grupo de pacientes es limitada. Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones 4.3, y 4.4).

Forma de administración

Vía oral. Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg se puede tomar con o sin alimento.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo, sustancias derivadas de la sulfonamida (como Hidroclo-rotiazida) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4y 4.6).

-    Insuficiencia hepática grave.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

-    Hipopotasemia resistente al tratamiento o hipercalcemia.

-    Colestasis y trastornos de obstrucción biliar.

-    Hiponatremia refractaria.

Hiperuricemia/gota sintomáticos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eprosartán

Hipertensión renovascular

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como por ejemplo en pacientes con estenosis bi o unilateral de la arteria renal en un único riñón funcional, se debe monitorizar estrechamente la función renal, debido a la existencia de un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal en dichos pacientes.

Hiperpotasemia

Se puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con otros medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca. Se recomienda la administración con precaución y la monitorización adecuada del potasio sérico y equilibrio ácido-base en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia: pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus, administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan conllevar un incremento de potasio sérico (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como ocurre con otros vasodilatadores, debe ser utilizado con precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden suficientemente a los antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg.

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo. A menos que la terapia continuada de AIIRA se considere esencial, las pacientes que planean quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, debe cesar el tratamiento con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II inmediatamente, y, si se considera necesario, debe iniciarse una terapia alternativa (ver secciones 4.3 y 4.6).

Información general

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen fundamentalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej. en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal existente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II influirá sobre dicho sistema, produciendo hipotensión aguda, uremia, oliguria y, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda.

Al igual que sucede con todos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, eprosartán es aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás.

Como ocurre con todos los antihipertensivos, un excesivo descenso de la presión arterial en pacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y trasplante renal

En pacientes con función renal limitada se recomienda monitorizar periódicamente los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. Puede ocurrir uremia debida a hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Hidroclorotiazida se debería utilizar solo con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, ya que puede producir colestasis intrahepática. Las alteraciones del equilibrio electrolítico y de fluidos pueden precipitar un coma hepático.

Trastornos metabólicos y endocrinos

Hidroclorotiazida puede empeorar la tolerancia a la glucosa, y puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación antidiabética. Durante el tratamiento con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg se puede manifestar una diabetes latente.

A dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida en Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg, únicamente se observaron efectos adversos metabólicos y endocrinos leves (incremento del colesterol sérico y triglicéridos).

En determinados pacientes el tratamiento con hidroclorotiazida puede precipitar hiperuricemia o gota. Puede ocurrir uremia debida a hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal.

Desequilibrio electrolítico

Hidroclorotiazida puede provocar desequilibrio electrolítico o de fluidos (hipopotasemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Al igual que en los pacientes que reciben tratamiento diurético, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos. Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción renal de calcio y provocar un incremento transitorio del calcio sérico, incluso en pacientes sin trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La aparición de una marcada hipercalcemia puede ser la primera manifestación de un hiperparatiroidismo latente. La administración de diuréticos tiazídicos debe haber concluido antes de evaluar la función paratiroidea. Los diuréticos tiazídicos incrementan la excreción de magnesio en orina, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en los que tienen antecedentes.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Hidroclorotiazida puede producir un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Combinación Eprosartán/Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y trasplante renal

Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg no se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver también sección 4.3).

No existe experiencia con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg en pacientes con trasplante renal.

Litio

Al igual que con otros medicamentos que contienen una combinación de antagonistas de la angiotensina II y tiazida, no se recomienda la administración simultánea de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan y litio (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática

Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan está contraindicado en la insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Hipotensión

Se puede producir hipotensión sintomática en pacientes con disminución de sodio o de volumen, por ejemplo como resultado del tratamiento con altas dosis de diuréticos, restricción de la sal de la dieta, diarrea o vómitos. Esta disminución de sodio y/o de volumen debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones potenciales relacionadas tanto con eprosartán como con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado Litio:

Se han observado incrementos reversibles en las concentraciones de litio sérico y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores del enzima convertidora de la angiotensina y, en raras ocasiones, con antagonistas de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio y, consecuentemente, el riesgo de toxicidad del litio se puede incrementar. Por tanto, no se recomienda

la utilización conjunta de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan y litio (ver sección 4.4). Si es necesario administrarlos conjuntamente, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles séricos de litio.

Uso concomitante que requiere precaución

Baclofeno:

Se puede producir una potenciación del efecto antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos:

Los AINEs (es decir, ácido acetilsalicílico [> 3 g/día], inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) pueden reducir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los antagonistas de la angiotensina II.

En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej. pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal comprometida), la administración conjunta de antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ciclooxigenasa puede producir un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda que, usualmente, es reversible. Por tanto, dicha combinación se debe administrar con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes se deben hidratar convenientemente y se considerará la monitorización de la función renal, tanto al inicio del tratamiento concomitante como periódicamente a partir de entonces.

A tenerse en cuenta con el uso concomitante

Amifostina:

Puede producirse una potenciación del efecto antihipertensivo.

Otros antihipertensivos:

El efecto de disminución de la presión arterial de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan puede verse incrementado por el uso concomitante con otros medicamentos antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:

Se puede producir una potenciación de la hipotensión ortostática.

Interacciones potenciales relacionadas con eprosartán:

Uso concomitante no recomendado Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:

Basándonos en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden incrementar los niveles de potasio sérico (p. ej. heparina, inhibidores de la ECA) puede producir un incremento del potasio sérico. En caso de que se tenga que prescribir un medicamento que afecte los niveles de potasio en asociación con Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan, se aconseja la monitorización de los niveles plasmáticos de potasio (ver sección 4.4).

Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:

El efecto de disminución de potasio que produce hidroclorotiazida puede potenciarse por la administración simultánea de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por tanto, no se recomienda este uso concomitante (ver sección 4.4).

Uso concomitante que requiere precaución

Sales de calcio:

Como resultado de una excreción disminuida, los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles de calcio sérico. En caso de que sea necesaria la prescripción de suplementos de calcio, se deben monitorizar los niveles séricos de calcio y se debe ajustar debidamente la dosis de calcio.

Resinas colestiramina y colestipol:

La absorción de hidroclorotiazida se afecta en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Glicósidos digitálicos:

La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico:

Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y del ECG cuando se administra Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan con fármacos que se afectan por las alteraciones del potasio sérico (p. ej. glicósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos inductores de “torsades de pointes” (taquicardia ventricular) (los cuales incluyen algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor que predispone a “torsades de pointes” (taquicardia ventricular):

•    Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

•    Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

. Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

•    Otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p. ej. tubocurarina):

Hidroclorotiazida puede incrementar los efectos de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético.

Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno):

Incrementan la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazídicos por disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad del vaciado gástrico.

Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina):

El tratamiento con una tiazida puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver sección 4.4).

Metformina:

Metformina se debe utilizar con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducido por un posible fallo funcional del riñón ligado al uso de hidroclorotiazida.

Beta-bloqueantes y diazóxido:

El efecto hiperglicémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido puede verse incrementado por las tiazidas.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina):

El efecto de las aminas presoras puede estar disminuido.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol):

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, debido a que hidroclorotiazida puede provocar un aumento del ácido úrico sérico. Puede ser necesario incrementar la dosis de probenecid o de sulfinpirazona. La administración conjunta de una tiazida puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina:

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Sustancias citotóxicas (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato):

Las tiazidas pueden disminuir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Tetraciclinas:

La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas incrementa el riesgo de un aumento en la urea inducido por las tetraciclinas. Dicha interacción no es probablemente aplicable a la doxiciclina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Debido a los efectos sobre el embarazo de cada uno de los principios activos de este medicamento, el uso de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg no se recomienda durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4.).

La evidencia epidemiológica del riesgo de teratogenicidad, tras la exposición de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo, no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos controlados del riesgo con los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, puede haber riesgos similares para esta clase de fármacos. A menos que la terapia continuada con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planeen quedar embarazadas deberían cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, debe cesar el tratamiento con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II inmediatamente, y, si se considera necesario, debería iniciarse una terapia alternativa.

La exposición a la terapia con los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre de embarazo se sabe que induce fetotoxicidad en humanos (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). En el caso de que se hubiera producido exposición a los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda comprobar por ultrasonidos la función renal y el cráneo. Los lactantes cuyas madres han tomado bloqueantes de los receptores de la angiotensina II deben estar en atenta observación para detectar hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

La experiencia del uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, en especial durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida cruza la barrera placentaria. Si se tiene en cuenta el mecanismo de acción de hidroclorotiazida, el uso de este producto durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y causar efectos neonatales y fetales, tales como ictericia, alteraciones de los electrolitos y trombocitopenia. Hidroclorotiazida no debe usarse en caso de edema gestacional, hipertensión en el embarazo o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen de plasma e hipoperfusión placentaria sin beneficio alguno en el curso de la enfermedad. Hidroclorotiazida no debe usarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, a menos que sea una rara situación en la que no haya alternativa terapéutica.

Lactancia

Debido a que no hay información disponible del uso de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg durante la lactancia, Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg no se recomienda y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos para su uso durante la lactancia, en particular mientras se está lactando a un recién nacido o prematuro.

Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis elevadas que causan diuresis intensa pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg durante la lactancia. Si se utiliza Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg durante la lactancia, las dosis se deben mantener lo más bajas posibles.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios acerca del efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas pero, atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg afecte a dicha capacidad. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente durante el tratamiento de la hipertensión, se pueden producir mareos o cansancio.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados con placebo en 628 pacientes, de los cuales 268 fueron tratados con eprosartán en combinación con hidroclorotiazida, se notificaron las siguientes reacciones adversas con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: intranquilidad, insomnio, depresión.

Poco frecuentes: ansiedad, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: mareo, cefalea, neuralgia, parestesia, fatiga.

Trastornos cardíacos:

Poco frecuentes: arritmia.

Trastornos vasculares:

Muy raras: hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: bronquitis.

Poco frecuentes: tos, epistaxis, faringitis, rinitis, infección de las vías respiratorias altas.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: dolor abdominal.

Poco frecuentes: gastroenteritis, náuseas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: rash.

Muy raros: prurito.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: osteoartritis, dolor de espalda.

Poco frecuentes: artralgia, artritis.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: albuminuria, infecciones del tracto urinario.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes: edema periférico, pirexia, sequedad de boca, hiperhidrosis.

Datos de laboratorio:

Frecuentes: elevación de las transaminasas séricas, hiperpotasemia, hiperglucemia, leucocitosis.

Eprosartán

Durante la monoterapia con eprosartán, se han obtenido los siguientes hallazgos:

En ensayos clínicos controlados con placebo, la frecuencia de reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con eprosartán fue comparable a la del placebo. Las reacciones adversas fueron, normalmente, de carácter leve y transitorio y solamente se requirió la supresión del tratamiento debido a ellas en el 4,1 % de los casos durante el tratamiento con eprosartán, en comparación con el 6,5 % durante el tratamiento con placebo. El 1,2 % de los pacientes notificó disnea durante el tratamiento con eprosartán, en ensayos clínicos controlados (placebo 0,6 %). En ensayos clínicos controlados con placebo se observó un aumento significativo de las concentraciones séricas de potasio en el 0,9 % de los pacientes tratados con eprosartán y el 0,3 % de los que recibieron placebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 1,2 % de los pacientes tratados con eprosartán (placebo 0 %). Se notificó frecuentemente dolor torácico y palpitaciones.

En raras ocasiones, se han registrado cifras elevadas de urea sérica durante el tratamiento con eprosartán. Raramente se ha observado un aumento de los valores de la función hepática, aunque no se han considerado relacionados con el tratamiento con eprosartán. Raramente se ha notificado cefalea, mareo, intranquilidad y reacciones cutáneas (rash, prurito, urticaria). En muy raras ocasiones se han notificado casos de hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática, edema facial y/o angioedema.

Hidroclorotiazida

En pacientes que fueron únicamente tratados con diuréticos tiazídicos (incluyendo hidroclorotiazida), en su mayoría con dosis superiores a las de Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg, se notificaron las siguientes reacciones adversas: pérdida de apetito, irritación gástrica, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, estreñimiento, ictericia (colestasis intrahepática), pancreatitis, somnolencia, mareo, trastornos de la visión, parestesias, cefalea, intranquilidad, trastornos del sueño, hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática, arritmia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia, hipercalcemia, hipomagnesemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disfunción renal, nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda, neumonitis, edema pulmonar, fotosensibilidad, rash, vasculitis, necrosis epidérmica tóxica, lupus eritematoso sistémico, espasmos musculares, debilidad, disfunción sexual y/o cambios en la libido, fiebre, reacciones anafilácticas.

Notificación de presuntas reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados para Eprosartán/Hidroclorotiazida Mylan 600 mg/12,5 mg en relación con la sobredosis y su tratamiento en seres humanos. La manifestación más probable de la sobredosis sería la hipotensión.

Otros síntomas pueden ser debidos a la deshidratación y depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y pueden manifestarse muy probablemente en forma de náuseas y somnolencia. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Dependiendo del tiempo transcurrido desde la ingestión, se debe provocar la emesis, o proceder a lavado gástrico y/o aplicación de carbón activado. En caso de hipotensión, el paciente se debe colocar en posición de decúbito supino y se le han de reponer sales y volumen. Eprosartán no se excreta por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: eprosartán y diuréticos, código ATC: C09DA02.

Eprosartán

Eprosartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, no tetrazol no bifenilo no peptídico y activo por vía oral, que se une selectivamente al receptor AT₁.

La angiotensina II desempeña una función muy importante en la fisiopatología de la hipertensión. Es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a la vez que un potente vasoconstrictor.

Eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, el flujo sanguíneo renal y la secreción de aldosterona en el hombre. El control de la presión arterial se mantiene a lo largo de un período de 24 horas sin aparición de hipotensión postural o taquicardia refleja de la primera dosis. La suspensión del tratamiento con eprosartán no provoca un incremento brusco de la presión arterial (efecto rebote).

Eprosartán no compromete los mecanismos de autorregulación renal. En varones adultos sanos, eprosartán ha demostrado aumentar el flujo plasmático renal efectivo medio.

Eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradiquinina (mediados por la ECA), como p. ej. la tos.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico bien conocido. Las tiazidas ejercen su efecto sobre los mecanismos de reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, incrementando la excreción de fluidos, sodio y cloruro. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, incrementa la secreción de aldosterona, con los consiguientes incrementos de la excreción en la orina de potasio y bicarbonato, y reduce el potasio sérico. La acción antihipertensiva de hidroclorotiazida parece ser debida a un mecanismo de acción diurética combinada con la actividad vascular directa (reducción de la resistencia vascular).

Eprosartán/Hidroclorotiazida 600 mg/12,5 mg

En un ensayo clínico controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en 473 pacientes con hipertensión esencial, se demostró que la combinación de 600 mg de eprosartán con 12,5 mg de hidroclorotiazida es bien tolerada y eficaz. Eprosartán/Hidroclorotiazida 600 mg/12,5 mg redujo la presión arterial sistólica y diastólica en un grado clínicamente relevante y fue significativamente superior a ambos componentes por separado y al placebo, a pesar de la alta respuesta al placebo (p = 0,08 por comparación de eprosartán solo y placebo). La tolerabilidad de Eprosartán/Hidroclorotiazida 600 mg/12,5 mg fue igual a la del placebo.

En otro ensayo clínico se administró Eprosartán/Hidroclorotiazida 600/12,5 mg o 600 mg de eprosartán solo durante 8 semanas a pacientes con presión arterial diastólica entre 98 y 114 mm Hg, que no habían sido tratados suficientemente con un tratamiento de 3 semanas con 600 mg de eprosartán solo. La combinación causó un descenso adicional estadísticamente significativo y clínicamente relevante de la

presión arterial sistólica y diastólica en pacientes que no habían respondido suficientemente a la monoterapia con eprosartán. La tolerabilidad de la monoterapia y la combinación fue igualmente satisfactoria.

Únicamente se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 80 años de edad.

El efecto de la combinación de eprosartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad no fue investigado. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Eprosartán

La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de eprosartán es de aproximadamente un 13 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de eprosartán se alcanzan de 1 a 2 horas después de la administración en ayunas. La semivida terminal de eliminación de eprosartán es normalmente de 5 a 9 horas. Se observa una ligera acumulación (14 %) con la administración crónica de eprosartán. La administración de eprosartán con los alimentos retrasa la absorción, pero no disminuye la biodisponibilidad.

En el intervalo de dosis entre 100 y 800 mg, existe un incremento ligeramente inferior al proporcional a la dosis en el tratamiento con eprosartán, muy probablemente debido a las propiedades fisicoquímicas del fármaco.

La unión de eprosartán a las proteínas plasmáticas es del 98 % y no está influida por el sexo, la edad ni la existencia de disfunción hepática o de una insuficiencia renal de leve a moderada. La unión a las proteínas plasmáticas se reduce en un pequeño número de pacientes con insuficiencia renal grave.

El volumen de distribución de eprosartán es de aproximadamente 13 litros. El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 130 ml/min. Tras la administración oral de eprosartán marcado con ¹⁴C, alrededor de un 90 % de la radiactividad se recuperó en las heces. Aproximadamente un 7 % se excretó en la orina, el 80 % del cual en forma de eprosartán. Los valores de AUC y de C_máx de eprosartán son mayores en pacientes de edad avanzada (como promedio, el doble), pero no se requiere ajustar la dosis. Los valores de AUC (pero no los de C_máx) de eprosartán se incrementaron en una media del 40 % en pacientes con insuficiencia hepática, si bien no se necesita un ajuste de la dosis.

En comparación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de AUC y C_máx fueron aproximadamente un 30 % más elevados en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min), y aproximadamente un 50 % superiores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min). No hay diferencias en la farmacocinética de eprosartán entre varones y mujeres.

Se ha demostrado in vitro que eprosartán no inhibe las siguientes isoenzimas humanas del citocromo P450: CYP1 A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E y 3A

Hidroclorotiazida

La absorción de hidroclorotiazida es relativamente rápida después de la administración oral. Cuando se administra en ayunas, la semivida media de eliminación es de 5-15 horas. Hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta rápidamente por los riñones. Como mínimo el 61 % de una dosis oral se excreta inalterada en 24 horas. Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica, y se excreta en la leche materna.

Eprosartán/Hidroclorotiazida 600 mg/12,5 mg

La administración conjunta de eprosartán e hidroclorotiazida no ejerce ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de ninguno de los dos principios activos. La biodisponibilidad de eprosartán e hidroclorotiazida no se encuentra influenciada por los alimentos, si bien la absorción se retrasa. Las concentraciones máximas plasmáticas se alcanzan al cabo de 4 horas para eprosartán y de 3 horas para hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de hasta 3 meses de duración se investigó la toxicidad potencial de la combinación eprosartán/hidroclorotiazida después de la administración oral en ratas y perros. No surgieron hallazgos que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas en humanos.

Desde el punto de vista toxicológico, el órgano diana fue el riñón. La asociación eprosartán/ hidroclorotiazida indujo modificaciones en la función renal (incrementos en la urea sérica y creatinina sérica). Además, a dosis superiores se indujeron degeneración y regeneración tubular en riñones en ratones y perros, probablemente debido a una alteración de la hemodinamia renal (perfusión renal reducida como consecuencia de una hipotensión, produciendo una hipoxia tubular con degeneración de las células tubulares).

Además, la combinación indujo hiperplasia de las células yuxtaglomerulares, descenso en los parámetros de los glóbulos rojos y descenso en el peso del corazón. Dichos efectos parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de dosis altas de eprosartán, y también se observan con los inhibidores de la ECA. Se desconoce la relevancia de dichos hallazgos para el uso de dosis terapéuticas de la combinación eprosartán/hidroclorotiazida en humanos.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo con eprosartán e hidroclorotiazida, tanto por separado como en combinación, no revelaron un potencial genotóxico relevante.

No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con la combinación eprosartán/hidroclorotiazida. En ratas y ratones, no se observó carcinogenicidad con la administración de hasta 600 mg o 2.000 mg/kg de eprosartán al día respectivamente, durante 2 años. La amplia experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha demostrado relación entre su uso y un aumento en las neoplasias.

En conejas gestantes, se ha demostrado que eprosartán produce mortalidad materna y fetal a dosis de 10 mg/kg/día únicamente durante las últimas fases de la gestación. Hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad materna ni embriofetal de eprosartán. La combinación de eprosartán/hidroclorotiazida administrada oralmente a dosis de hasta 3/1 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) tampoco dio lugar a efectos tóxicos maternos ni sobre el desarrollo del feto.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato. Crospovidona (E1202).

Povidona (E1201).

Celulosa microcristalina (E460i). Estearato de magnesio (E572). Almidón pregelatinizado (maíz). Sílice coloidal anhidra (E551).

Óxido de hierro amarillo (E172). Polisorbato 80 (E433).

Cubierta pelicular:

Hipromelosa (E464).

Dióxido de titanio (E171).

Macrogol (E1521).

Talco (E553b).

Óxido de hierro amarillo (E172).

Polisorbato 80 (E433).

Óxido de hierro negro (E172).

Óxido de hierro rojo (E172).

Tinta de impresión:

Goma laca (E904).

Óxido de hierro negro (E172).

Propilenglicol (E1520).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/Aclar constituidos por PVC blanco opaco laminado con Aclar en una cara y lámina de aluminio templado duro recubierto con laca de termosellado en la otra (Aclar/PVC/Al).

Blísters de 28 y 56 comprimidos.

Blísters calendario de 28 y 56 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación .

Ninguna precaución especial para su eliminación.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2014

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