1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epirubicina SPI 2 mg/ml solución inyectable EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 2 mg de epirubicina hidrocloruro.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solucion inyectable.

Solucion límpida, de color rojo

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La epirubicina ha producido respuestas en un gran espectro de enfermedades neoplasicas tales como:

La epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:

-    Carcinoma de mama

-    Cáncer de ovario avanzado

-    Cáncer gástrico

-    Cáncer pulmonar de células pequeñas

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:

-    Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.

-    Carcinoma in situ

-    Profilaxis intravesical de las recurrencias de carcinoma vesicular superficial después de la resección transuretral.

4.2    Posología y forma de administración

Sólo para uso por vía intravenosa o intravesical.

La seguridad y eficacia de la epirubicina en niños no se ha establecido.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de solución salina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena. Deberá tenerse cuidado en evitar la extravasación (ver Sección 4.4). En caso de extravasación, la administración deberá interrumpirse inmediatamente.

Dosis convencional

Cuando se emplea la epirubicina como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60-90 mg/m² de superficie corporal. La epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3-5 minutos. Deberá repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico y la función de la médula ósea del paciente.

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Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave/fiebre neutropénica y trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis o posponer las dosis subsiguientes.

Dosis elevada

La epirubicina como agente único en el tratamiento de dosis elevada en el cáncer pulmonar deberá administrarse bajo los regímenes siguientes:

■ Cáncer pulmonar de células pequeñas (que no se ha tratado previamente): 120 mg/m² el día 1, cada 3 semanas.

En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse la epirubicina como un bolo intravenoso durante 3-5 minutos o como una perfusión durante 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nódulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina entre 100 mg/m² (como dosis única el día 1) y 120 mg/m² (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.

Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m² en el tratamiento convencional y 105-120 mg/m² en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes donde la función de la médula ósea se haya reducido debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.

Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar varios tumores:

Tipo de cáncer	Dosis de epirubicina (mg/m2)a
	Monoterapia	Terapia de combinación
Cáncer ovárico avanzado	60-90	50-100
Cáncer gástrico	60-90	50
Cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC)	120	120
Cáncer vesical	50mg/50ml ó 80mg/50ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 50mg/50ml semanalmente durante 4 semanas y después mensualmente durante 11 meses

Generalmente se administran las dosis el día 1 ó día 1, 2 y 3 cada 21 días.

Terapia de combinación

La dosis deberá reducirse consiguientemente si se usa epirubicina en combinación con otros productos citotóxicos. En la tabla anterior se detallan las dosis más frecuentemente empleadas.

Función hepática reducida

La vía principal de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis deberá reducirse en pacientes con trastornos de la función hepática en base a los niveles de bilirrubina sérica, como se indica a continuación:

Bilirrubina sérica Reducción en la dosis 24 - 51 micromol/l    50%

> 51 micromol/l    75%

Función renal reducida

Parece que en los trastornos renales moderados no es necesario reducir la dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste de la dosis en pacientes cuya creatinina sérica es > de 5 mg/dl.

Administración intravesical

La epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento de cáncer vesical superficial y carcinoma in situ. No deberá administrarse intravesicalmente en el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado la pared vesical, en estos casos será más apropiada la terapia sistémica o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha tenido éxito al emplear epirubicina intravesical como agente profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir la recurrencia.

En el tratamiento de cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, usando la tabla de dilución dada abajo:

8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina o agua destilada estéril).

Si se observa toxicidad local: Se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente)

En la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN PARA LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL

Dosis requerida de epirubicina	Volumen de epirubicina 2 mg/ml	Volumen de diluyente agua estéril para inyección o una solución salina estéril al 0.9%	Volumen total para la instilación vesical
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución excesiva con orina, indíquele al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas antes de la instilación. Durante la instilación, haga girar ocasionalmente al paciente y pídale que orine una vez se termine la instilación.

4.3 Contraindicaciones

La epirubicina esta contraindicada en:

•    Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

•    Pacientes con mielosupresion marcada inducida por el tratamiento previo con otros agentes antineoplasicos o radioterapia.

•    Pacientes tratados con la dosis maxima acumulativa de otras antraciclinas como doxorubicina o daunorubicina.

•    Pacientes con historia actual o previa de deterioro cardiaco (incluyendo 4° grado de fallo cardiaco muscular, ataque de corazon agudo y ataque de corazon previo que resulta en 3° y 4° grado de fallo cardiaco muscular, enfermedad inflamatoria de corazon aguda, arritmia con graves consecuencias hemodinamicas).

•    Pacientes con infecciones sistemicas agudas.

•    Lactancia.

Para administracion intravesical, la epirubicina esta contraindicada en:

•    Infecciones del tracto urinario.

•    Tumores invasivos que penetran la vejiga.

•    Problemas de cateterizacion.

•    Inflamacion vesical.

•    Volumen elevado de orina residual.

•    Vejiga contraida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sólo deberá administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado que tenga experiencia en el empleo de agentes quimioterapéuticos. Deberá contarse con instalaciones diagnósticas y de tratamiento para la gestión de la terapia y complicaciones posibles debido a la mielosupresión, especialmente después del tratamiento con dosis elevadas de epirubicina.

La epirubicina puede poseer efectos genotóxicos. Por tanto, pacientes masculinos tratados con epirubicina deben ser advertidos de no ser padres durante y hasta 6 meses después del tratamiento y se recomienda la conservación del esperma antes del tratamiento dada la posibilidad de infertilidad debida al tratamiento con epirubicina.

Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante el tratamiento con epirubicina.

Hombres y mujeres deberían emplear un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y seis meses después de éste.

La extravasación de epirubicina de la vena durante la inyección podría ocasionar graves lesiones de los tejidos y necrosis. La inyección en los vasos pequeños o las inyecciones repetidas en la misma vena podrían causar la esclerosis venosa.

Antes del tratamiento inicial con epirubicina deberán monitorizarse cuidadosamente diversos parámetros de laboratorio a nivel basal y la función cardiaca.

Durante el tratamiento con epirubicina, deberán monitorizarse cuidadosamente los recuentos de eritrocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas tanto antes como durante cada ciclo de terapia. Generalmente, la leucopenia y neutropenia son transitorias tanto en el régimen convencional como de dosis elevada, alcanzando un nadir entre el día 10 y 14, los valores deberán normalizarse el día 21; la leucopenia y neutropenia son más graves con los regímenes de dosis elevada. Muy pocos pacientes padecen trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm³), aún después de dosis elevadas de epirubicina.

Los pacientes deberían haberse recuperado adecuadamente de la estomatitis grave o de la mucositis antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina, deberá considerarse cualquier terapia concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Sólo deberá excederse una dosis acumulativa de 900-1000 mg/m² con precaución extrema tanto con dosis convencionales como elevadas de epirubicina. Por encima de este nivel, el riesgo de que ocurra insuficiencia cardiaca congestiva irreversible aumenta enormemente. Se recomienda obtener un ECG antes y después de cada ciclo de tratamiento. Las alteraciones en la traza del ECG, como el aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento S-T, o el inicio de arritmias, generalmente transitorias y reversibles, no deben tomarse necesariamente como indicaciones para interrumpir el tratamiento. Con dosis acumulativas <900 mg/m², se tiene evidencia de que la toxicidad cardiaca ocurre muy ocasionalmente. Sin embargo, durante el tratamiento, deberá monitorizarse cuidadosamente la función cardiaca para reducir al mínimo el riesgo de insuficiencia cardiaca del tipo descrito con otras antraciclinas. En caso de insuficiencia cardiaca, el tratamiento con epirubicina debe interrumpirse.

La cardiomiopatía inducida por las antraciclinas está asociada con una reducción persistente del voltaje del QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección. La monitorización cardiaca de los pacientes tratados con epirubicina es extremadamente importante, y se aconseja evaluar la función cardiaca mediante técnicas no invasivas. Cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden ser indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclina, pero el ECG no es un método sensible ni específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad relacionada con la antraciclina. El riesgo de insuficiencia cardiaca severa puede disminuirse a través de la monitorización regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) durante el ciclo del tratamiento con interrupción rápida de la epirubicina ante la primera señal de función alterada. El método preferido para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida de LVEF por Ventriculografía con radionúclidos (Gammagrafía cardiaca nuclear o MUGA) o ecocardiografía (ECHO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un ECG y un MUGA o una ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para comprobar el incremento de la toxicidad cardíaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECHO de la LVEF, particularmente con dosis de antraciclina elevadas o acumulativas. La técnica empleada para la evaluación debe ser consistente a través del seguimiento. En pacientes con factores de riesgo, particularmente antes del empleo de antraciclinas o antracenediona, la monitorización de la función cardiaca debe ser particularmente estricta.

Como con otros agentes citotóxicos, epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas. Por tanto, deben comprobarse los niveles sanguíneos de ácido úrico para que esta situación pueda ser reconocida y propiamente tratada. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis del tumor.

Varias semanas después de descontinuar la terapia con epirubicina podría ocurrir una insuficiencia cardiaca y es posible que el paciente no responda al tratamiento médico específico. El riesgo potencial de cardiotoxicidad podría aumentar en aquellos pacientes que han sido tratados con radioterapia concomitante, o previa, en el área pericárdica del mediastino y/o pacientes que están bajo tratamiento médico con medicamentos potencialmente cardiotóxicos (ver sección 4.5).

Antes de iniciar la terapia con epirubicina, y si es posible durante el tratamiento, deberá evaluarse la función hepática (SGOT, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) (ver sección 4.2).

Durante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede colorear de rojo la orina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda mezclar epirubicina hidrocloruro con otros medicamentos. Sin embargo, la epirubicina puede usarse en combinación con otros agentes anticancerígenos.

Se han observado interacciones farmacológicas con epirubicina y cimetidina, dexverapamilo, dexrazoxano, docetaxel, interferón a₂b, paclitaxel y quinina.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y posiblemente incrementar sus efectos depresores de la médula ósea.

La administración previa de dosis elevadas (900 mg/m² y 1200 mg/m²) de dexrazoxano puede incrementar el aclaramiento sistémico de la epirubicina y resultar en un descenso en el AUC.

Un estudio encontró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.

La co-administración de interferón a₂b puede causar una reducción de la vida media de eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Paclitaxel puede afectar a la farmacocinética de epirubicina y su metabolito, epirubicinol. En un estudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando el paclitaxel se administró antes que la epirubicina comparado con la toxicidad cuando se administró después.

Un estudio ha mostrado que el aclaramiento de paclitaxel es reducido por la epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de los tejidos y puede tener influencia en la separación de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

La cimetidina 400 mg b.i.d (“bis die” dos veces al día) administrada antes de epirubicina 100 mg/m² cada tres semanas causó un aumento del 50% en el área bajo la curva de epirubicina y un aumento del 41% en el área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó una reducción en el área bajo la curva de 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujo sanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en la actividad del citocromo P450.

Epirubicina empleada en combinación con otros agentes citóxicos puede provocar mielotoxicidad aditiva.

La posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis necesita ser tenida en cuenta si se ha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que influyan en la médula ósea (por ejemplo, agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivado de la amidopirina, agentes antiretrovirales).

El riesgo potencial de cardiotoxicidad puede incrementarse en pacientes que han recibido concomitantemente agentes cardiotóxicos (tales como 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos), o concomitantes (o previos) radioterapia del área mediastinal.

Si la epirubicina se emplea concomitantemente con otros medicamentos puede provocar fallo cardiaco, por ejemplo, bloqueantes de los canales de calcio, por lo que la función cardiaca debe monitorizarse durante el curso del tratamiento.

Epirubicina es principalmente metabolizada en el hígado; cada medicación concomitante que afecte a la función hepática puede también afectar a la metabolización o la farmacocinética de epirubicina y, consecuentemente, a su eficacia y/o toxicidad.

De manera general no se recomienda el uso de este medicamento en combinación con vacunas vivas atenuadas.

4.6    Embarazo y lactancia

No se tiene información concluyente que indique si la epirubicina podría afectar adversamente la fertilidad humana o causar teratogénesis. Sin embargo, los datos experimentales sugieren que la epirubicina podría dañar al feto. Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se ha demostrado que la epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales. Tanto los hombres como las mujeres tratados con epirubicina deberán recibir información sobre el riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción. Las mujeres en edad fértil deberán recibir información completa sobre los riesgos potenciales para el feto y debería considerarse la posibilidad de asesoramiento genético si se quedasen embarazadas durante la terapia con epirubicina. Durante la quimioterapia contra el cáncer, no deberá usarse epirubicina en las mujeres embarazadas o en edad fértil que pudiesen quedarse embarazadas, a menos que los beneficios potenciales para la mujer sean mayores a los posibles riesgos para el feto.

La lactancia debe interrumpirse antes y durante el tratamiento con Epirubicina SPI.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se tienen informes de reacciones adversas especiales relacionadas con los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, que pueden provocar una alteración temporal de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

La frecuencia estimada de las reacciones adversas se ha clasificado de la manera siguiente:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100, < 1/10)

Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100)

Raras (> 1/10.000, < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000, incluyendo casos aislados)

Infecciones e infestaciones:

Puede aparecer fiebre, infecciones, neumonía, sepsis y shock séptico como resultado de mielosupresión.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) :

-Raras: leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase pre-leucémica, en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañen el ADN.

Estas leucemias son cortas (1-3 años de latencia).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, anemia). Hemorragia e hipoxia tisular pueden ocurrir como resultado de la mielosupresión.

Se han administrado con seguridad altas dosis de epirubicina en un gran número de pacientes no tratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que no difieren de las

observadas usando dosis convencionales con la excepción de neutropenia reversible grave (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días) la que ocurrió en la mayoría de los pacientes. Sólo en pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de apoyo debido a las complicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.

Trastornos del sistema inmunológico:

-Frecuentes: reacciones alérgicas tras la administración intravesical.

-Poco frecuentes: sensibilidad a la luz o hipersensibilidad en caso de radioterapia (fenómeno de recuerdo). -Raras: anafilaxis (reacciones anafilácticas/anfilactoides con o sin shock incluyendo rash cutáneo, prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos cardiacos:

-Raras: cardiotoxicidad (cambios en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, fallo cardíaco congestivo (disnea, edema, aumento del hígado, ascitis, edema pulmonar, efusiones pleurales, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, obstrucción de la ramificación del fascículo (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares:

-Poco frecuentes: tromboflebitis.

Han ocurrido también casos coincidentes de sucesos tromboembólicos (incluyendo embolismo pulmonar, en casos aislados con desenlace fatal).

Trastornos gastrointestinales:

-Frecuentes: náuseas, vómitos, diarreas que pueden desencadenar deshidratación, pérdida de apetito y dolor abdominal. También puede ocurrir esofagitis e hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

-Muy frecuentes: en 60-90% de los casos tratados se observa alopecia, normalmente reversible; acompañada de la falta de crecimiento de la barba en varones.

-Frecuentes: sofocos.

-Poco frecuentes: hiperpigmentación de la piel y de las uñas. Enrojecimiento de la piel.

-Raras: urticaria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

-Frecuentes: mucositis- puede aparecer 5-10 días después del comienzo del tratamiento, y usualmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceración y hemorragia, principalmente en los lados de la lengua y en la mucosa sublingual.

-Frecuentes: enrojecimiento a lo largo de la vena de infusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puede aparecer dolor local y necrosis tisular (tras inyección paravenosa accidental).

-Poco frecuentes: cefaleas.

-Raras: fiebre, escalofríos, mareos, amenorrea, azoospermia, hiperuricemia (como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas). Se ha registrado hiperpirexia, malestar, debilidad e incremento de los niveles de transaminasas.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

-Frecuentes: tras la administración intravesical. Se ha observado cistitis química, algunas veces hemorrágica,

4.9 Sobredosis

Podría esperarse que las dosis únicas muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdica aguda a las 24 horas y mielosupresión grave a los 10-14 días. El objetivo del tratamiento deberá ser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos y transfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Se ha observado insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas hasta 6 meses después de la sobredosis. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, deberán tratarse siguiendo las líneas convencionales.

La epirubicina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplasico Código ATC:L01D B03

La epirubicina es un antibiótico activo citotóxico del grupo de las antraciclinas.

El mecanismo de acción de la epirubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica, melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra los tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama, pulmonar, prostático y ovárico).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m² del fármaco con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio de unas 40 horas.

Estas dosis caen dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120 mg/m² existe una farmacocinética lineal extensa, 150 mg/ m² es el margen de la linealidad de la dosis. Los metabolitos principales que han sido identificados son: epirubicinol (13-OH epirubicina) y glucuronidos de epirubicina y epirubicinol.

En estudios farmacocinéticos de pacientes con carcinoma in situ de la vesícula, los niveles plasmáticos de epirubicina tras la instilación intravesical son típicamente bajos (< 10 ng/ml), no se puede, por tanto, asumir una absorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones de la mucosa de la vejiga (por ejemplo, tumores, cistitis, operaciones quirúrgicas), puede esperarse un incremento en la relación de absorción.

La 4-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consistentemente inferiores y virtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.

La epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de eliminación en plasma (0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una extensa distribución en los tejidos. Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, y se recupera un 40% de la dosis administrada en la bilis en 72 horas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Después de la dosificación repetida con epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas, conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto gastrointestinal, riñones, hígado y órganos de reproducción. La epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Como es el caso con otras antraciclinas, la epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.

No se observaron deformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacos citotóxicos, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina causa necrosis tisular.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico.

Agua para inyección.

Acido clorhídrico (para ajuste de pH).

6.2    Incompatibilidades

Debe evitarse el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino, ya que se produciría la hidrólisis del fármaco; éstas incluyen soluciones que contengan bicarbonato sódico.

No debe mezclarse la inyección o cualquier otra solución diluida con cualquier otro fármaco. (Se han recibido informes de una incompatibilidad física con heparina).

No deberá mezclarse la epirubicina con otros fármacos.

6.3    Periodo de validez

Antes de la apertura del vial: 12 meses

Durante el uso: Epirubicina hidrocloruro 2 mg/ml solución inyectable puede diluirse más (bajo condiciones asépticas) con glucosa 5% o cloruro de sodio 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. Si la solución de perfusión se prepara bajo condiciones asépticas controladas y se almacena en bolsas de perfusión de PVC, es físico-químicamente estable durante:

-    8 horas a 2-8°C y a 23-27°C (protegida de la luz), si se diluye con cloruro de sodio 0,9%

-    28 días a 2-8°C (protegida de la luz) y 14 días a 23-27°C (protegida de la luz), si se diluye con

glucosa 5%

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas de uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2^oC y 8^oC).

Conservar el vial en el embalaje exterior, para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio transparente, con un elastomero de goma y tapon de aluminio.

Viales de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml y 100 ml de solucion inyectable esteril de epirubicina hidrocloruro 2 mg/ml.

Cada envase contiene 1 vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Epirubicina SPI 2 mg/ml solución inyectable puede diluirse de nuevo con glucosa 5% o cloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. La solución de perfusión deberá prepararse inmediatamente antes de usarse.

La solución inyectable no contiene conservantes y cualquier porción no usada del vial deberá desecharse inmediatamente.

Directrices para la manipulación segura y la eliminación de agentes anti-neoplásicos:

1.    La preparación de una solución de perfusión deberá ser llevada a cabo por personal cualificado bajo condiciones asépticas.

2.    La preparación de una solución de perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.

3.    Deberán usarse guantes protectores desechables adecuados, gafas de protección, bata y mascarilla.

4.    Deberá tenerse cuidado para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto con los ojos. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o cloruro sódico al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.

5.    En caso de contacto con la piel, lávese bien el área afectada con agua y jabón o solución de bicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.

6.    Los derrames o escapes deberán tratase con solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavando con agua. Deberán desecharse todos los materiales de limpieza como se indica a continuación.

7.    El personal embarazado no deberá manejar la preparación citotóxica.

8. Deberán tenerse cuidado y precauciones adecuadas al desechar los artículos (jeringas, agujas, etc.) usados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. Cualquier producto no usado o material de desecho deberá desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swan Pond Investments Limited.

50 Lothian Road, Festival Square.

Edinburgh (Midlothian)

Escocia (Reino Unido)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios