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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epimedac 2 mg/ml solución inyectable EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 2 mg de hidrocloruro de epirubicina.

Un vial de 5 ml / 10 ml / 25 ml / 50 ml / 100 ml contiene 10 mg / 20 mg / 50 mg /100 mg / 200 mg de hidrocloruro de epirubicina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Solución transparente de color rojo.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La epirubicina se utiliza en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, entre las que se encuentran:

-    Carcinoma de mama

-    Cáncer de ovario avanzado

-    Cáncer de estómago

-    Cáncer de pulmón de células pequeñas

Cuando se administra por vía intravesical, la epirubicina ha mostrado ser beneficiosa en el tratamiento de:

-    Carcinoma vesical de células transicionales de tipo papilar

-    Carcinoma vesical in sita

-    La profilaxis intravesical de las recidivas del carcinoma superficial de vejiga tras su resección transuretral

4.2    Posología y forma de administración

La epirubicina debe administrarse únicamente por vía intravenosa o intravesical.

No se ha demostrado ni la seguridad, ni la eficacia de la epirubicina en niños.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de solución salina de libre circulación tras comprobar que la aguja se encuentra correctamente colocada en la vena. Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar la extravasación (ver sección 4.4). En caso de extravasación, la administración deberá interrumpirse de forma inmediata.

Correo electrónicoI

Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Dosificación

Con el fin de evitar la toxicidad cardíaca, no debe sobrepasarse una dosis acumulada total de 900 -1000 mg/m² de epirubicina (ver sección 4.4).

Dosis convencional

Cuando la epirubicina se utiliza como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60 - 90 mg/m2 de área de superficie corporal. La epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3 - 5 minutos.

La dosis debe repetirse en intervalos de 21 días, dependiendo del estado hematológico y de la función de la médula ósea del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluidas neutropenia/fiebre neutropénica y trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), es posible que sea necesario modificar o posponer la siguiente dosis.

Dosis elevada

La epirubicina como agente único para el tratamiento a dosis elevada del cáncer de pulmón debe administrarse de acuerdo con las siguientes pautas posológicas:

- Cáncer de pulmón de células pequeñas (sin tratamiento previo): 120 mg/m2 el día 1, cada 3 semanas. Para el tratamiento a dosis altas, la epirubicina puede administrarse en bolo intravenoso durante 3 -5 minutos o en perfusión de hasta 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

En el tratamiento adyuvante de las pacientes con cáncer de mama en estadio precoz y ganglios linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina comprendidas entre 100 mg/m2 (como dosis única el día 1) y 120 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3 - 4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.

En las pacientes en las que la función de la médula ósea haya sufrido un deterioro como consecuencia de la administración previa de quimioterapia o radioterapia, de la edad o de la infiltración neoplásica de la médula ósea, se recomiendan dosis más bajas (60 - 75 mg/m2 para el tratamiento convencional y 105 -120 mg/m2 para el tratamiento a dosis altas). La dosis total por ciclo puede dividirse a lo largo de 2 -3 días sucesivos.

Las dosis siguientes de epirubicina se administran frecuentemente en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar varios tipos de tumores:

	Dosis de epirubicina (mg/m2)a
Tipo de cáncer	Monoterapia	Terapia de combinación
Cáncer de ovario avanzado	60 - 90	50 - 100
Cáncer de estómago	60 - 90	50
Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas	120	120
Cáncer de vejiga	Por vía intravesical 50 mg/50 ml u 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 50 mg/50 ml semanalmente durante 4 semanas y, a continuación, mensualmente durante 11 meses
a Generalmente las dosis se administran el día 1 o días 1, 2 y 3 cae		a 21 días

Terapia en combinación

Si la epirubicina se utiliza en combinación con otros productos citotóxicos, la dosis debe reducirse adecuadamente. Las dosis habitualmente utilizadas se indican en la tabla anterior.

Insuficiencia hepática

La principal vía de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. En los pacientes con insuficiencia hepática, la dosis debe reducirse de acuerdo con la concentración sérica de bilirrubina, tal como se indica a continuación:

Bilirrubina sérica	ALT	Reducción de la dosis
1,4 - 3 mg/100 ml		50 %
> 3 mg/100 ml	> 4 veces el límite superior normal	75 %

Insuficiencia renal

El deterioro moderado de la función renal no parece precisar una reducción de la dosis debido a la limitada cantidad de epirubicina que se excreta por esta vía. No obstante, puede ser necesario ajustar la dosis en los pacientes con una creatinina sérica > 5 mg/dl.

Administración intravesical

La epirubicina puede administrarse por vía intravesical para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial y del carcinoma in situ. No debe administrarse por vía intravesical para el tratamiento de los tumores invasivos que hayan penetrado en la pared de la vejiga; la terapia sistémica o la cirugía son más apropiadas en estas situaciones (ver sección 4.3). La epirubicina también se ha utilizado con éxito por vía intravesical como agente profiláctico tras la resección transuretral de tumores superficiales, con el fin de prevenir recidivas.

Para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, se recomienda la siguiente pauta posológica, utilizando la tabla de dilución que figura a continuación:

8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluidos en solución salina o en agua para inyectables).

Si se observa toxicidad local: se aconseja una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: hasta un máximo de 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerabilidad individual del paciente)

Con fines profilácticos: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones mensuales de la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN DE LAS SOLUCIONES PARA INSTILACIÓN VESICAL

Dosis de epirubicina necesaria	Volumen de la inyección de 2 mg/ml de epirubicina	Volumen del diluyente agua para inyectables o suero salino estéril al 0,9 %	Volumen total para instilación vesical
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

La solución debe permanecer en el interior de la vejiga durante 1 - 2 horas. Para evitar una indebida dilución con orina, debe indicarse al paciente que no beba ningún líquido durante las 12 horas anteriores a la instilación. Durante la instilación, debe girar ocasionalmente al paciente y se le debe indicar que orine cuando finalice el tiempo de instilación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la epirubicina o a alguno de los componentes del producto, otras antraciclinas o antracenedionas.

Lactancia (ver sección 4.6).

Vía intravenosa:

-    mielosupresión persistente

-    insuficiencia hepática grave

-    insuficiencia cardíaca grave

-    infarto de miocardio reciente

-    arritmias graves

-    tratamientos previos con dosis acumuladas máximas de epirubicina y/o antraciclinas y

antracenedionas (ver sección 4.4)

-    pacientes con infecciones sistémicas agudas

-    angina de pecho inestable

-    miocardiopatía

-    enfermedades inflamatorias agudas del corazón

Uso intravesical:

-    infecciones del tracto urinario

-    tumores invasivos con penetración de la vejiga

-    problemas para el cateterismo

-    inflamación de la vejiga

-    hematuria

-    vejiga contraída

-    gran volumen de orina residual

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General - La epirubicina debe administrarse únicamente bajo la supervisión de médicos cualificados con experiencia en la utilización de agentes citotóxicos.

Los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas (como estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) de un tratamiento citotóxico previo antes de iniciar un tratamiento con epirubicina.

Aunque el tratamiento con dosis elevadas de epirubicina (por ejemplo, > 90 mg/m² cada 3 a 4 semanas) provoca acontecimientos adversos generalmente similares a los observados a dosis estándar (< 90 mg/m2 cada 3 a 4 semanas), la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis puede aumentar. El tratamiento con altas dosis de epirubicina requiere una atención especial debido a las posibles complicaciones clínicas derivadas de la mielosupresión profunda.

Función cardíaca - La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse como acontecimientos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

Acontecimientos precoces (es decir, agudos). La cardiotoxicidad precoz de la epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anomalías del electrocardiograma (ECG) como cambios en el

segmento ST y onda T inespecíficos. También se han notificado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama. Estos efectos no predicen, normalmente, el desarrollo posterior de cardiotoxicidad retardada, rara vez tienen importancia clínica y, generalmente, son transitorios, reversibles y no requieren suspender el tratamiento con epirubicina.

Acontecimientos tardíos (es decir, retardados). Aunque la cardiotoxicidad retardada se desarrolla, generalmente, de forma tardía en el transcurso del tratamiento con epirubicina o entre los 2 a 3 meses después de finalizar el tratamiento, también se han notificado acontecimientos posteriormente (varios meses a años después de completar el tratamiento). La aparición de una miocardiopatía retardada se manifiesta por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) como disnea, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente mortal es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulada del fármaco.

El riesgo de desarrollar ICC aumenta rápidamente con el incremento total de dosis acumuladas de epirubicina por encima de 900 mg/m²; esta dosis acumulada sólo se excederá con extrema precaución (ver sección 5.1).

Control de la función cardíaca. La función cardíaca debe evaluarse antes de que los pacientes se sometan al tratamiento con epirubicina y se debe controlar a lo largo del tratamiento para minimizar el riesgo de que se produzca una insuficiencia cardíaca grave.

El riesgo puede reducirse mediante un control regular de la FEVI durante el tratamiento, interrumpiendo en seguida la administración de epirubicina al primer signo de deterioro funcional. El método cuantitativo más apropiado para la evaluación repetida de la función cardiaca (evaluación de la FEVI) incluye una angiografía con radionúclidos (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda realizar una evaluación cardíaca basal con un ECG y una exploración mediante MUGA o ECO, especialmente en los pacientes con factores de riesgo para una mayor cardiotoxicidad. Deben efectuarse determinaciones repetidas de la FEVI mediante MUGA o ECO, sobre todo cuando se administren dosis acumuladas elevadas de antraciclinas. La técnica utilizada para la evaluación debe ser consistente a lo largo del período de seguimiento.

Dado el riesgo de sufrir miocardiopatía, una dosis acumulada de 900 mg/m2 de epirubicina sólo se excederá con extrema precaución.

La miocardiopatía inducida por antraciclinas se asocia con reducción persistente del voltaje del QRS, prolongación del intervalo sistólico (PPE) por encima de los límites de la normalidad y disminución de la fracción de eyección (FEVI). Los cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden ser indicativos de miocardiopatía inducida por antraciclinas, pero el ECG no es un método sensible ni específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas.

Los factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área mediastínica/pericárdica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenedionas, y uso concomitante de otros fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardíaca o medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo, trastuzumab) (ver sección 4.5).

El control de la función cardíaca debe ser especialmente estricto en los pacientes que reciban altas dosis acumuladas y en los que tienen factores de riesgo. Sin embargo, puede producirse cardiotoxicidad causada por la epirubicina con dosis acumuladas más bajas, haya o no factores de riesgo cardíaco.

Es probable que la toxicidad de la epirubicina y de otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica - Tal como ocurre con otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede producir mielosupresión. Los perfiles hematológicos deben evaluarse antes y durante cada ciclo de tratamiento con epirubicina, incluyendo un recuento diferencial de glóbulos blancos (WBC). Una leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible es la manifestación más importante de la toxicidad hematológica de la epirubicina y es la toxicidad aguda limitante de la dosis más común de este medicamento. La leucopenia y la neutropenia generalmente son más graves cuando se utilizan pautas de dosis altas, con las que se alcanza el nadir, en la mayoría de los casos, entre los días 10 y 14 después de la administración del fármaco; esto suele ser transitorio con recuentos de GB/neutrófilos que retornan a valores normales hacia el día 21 en la mayoría de los casos. También pueden aparecer trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria - Se ha notificado la aparición de leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando tales medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes anteriormente han sido tratados intensamente con agentes citotóxicos o cuando las dosis de las antraciclinas se han escalado.

Estas leucemias pueden presentar un período de latencia que puede variar entre 1 a 3 años (ver sección 5.1).

Gastrointestinal - La epirubicina es emetogénica. Aparece mucositis/estomatitis generalmente poco después de la administración del fármaco y, si es grave, puede progresar en algunos días a ulceraciones en la mucosa. La mayoría de los pacientes se recuperan de este acontecimiento adverso hacia la tercera semana de tratamiento.

Función hepática - La principal vía de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total y los niveles de AST deben evaluarse antes y durante el tratamiento con epirubicina. Los pacientes con un aumento de los valores de la bilirrubina o AST pueden tener una eliminación más lenta del medicamento, con un incremento de la toxicidad general. Se recomienda reducir las dosis en este tipo de pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con epirubicina (ver sección 4.3).

Función renal - La creatinina sérica debe evaluarse antes y durante el tratamiento. El ajuste de las dosis es necesario en pacientes con creatinina sérica > 5 mg/dl (ver sección 4.2).

Efectos en el lugar de la inyección - Una inyección en un vaso pequeño o inyecciones repetidas en la misma vena pueden causar flebosclerosis. El cumplimiento de los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de aparición de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2).

Extravasación - La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares graves (vesiculación, celulitis grave) y necrosis. Si se producen signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, debe interrumpirse la perfusión del medicamento inmediatamente. El dolor del paciente se puede aliviar enfriando la zona y manteniéndola fría durante 24 horas. Hay que controlar al paciente de cerca durante el período de tiempo posterior ya que, tras varias semanas, puede producirse necrosis. Si se produce extravasación, hay que consultar a un cirujano plástico con vistas a una posible excisión.

Otros - Al igual que sucede con otros agentes citotóxicos, con el uso de epirubicina se ha notificado la aparición casual de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (mortal en algunos casos).

Síndrome de lisis tumoral - La epirubicina puede inducir hiperuricemia, como consecuencia del extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la rápida lisis de las células neoplásicas producida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Deben evaluarse los niveles de ácido úrico en sangre así como los de potasio, fosfato de calcio y creatinina, después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores/incremento de la susceptibilidad a las infecciones - La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a los pacientes inmunodeprimidos por agentes antineoplásicos, incluyendo la epirubicina, puede derivar en infecciones graves o mortales (ver sección 4.5).

Sistema reproductor - La epirubicina puede provocar genotoxicidad. Los hombres y las mujeres tratados con epirubicina deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas. A los pacientes que deseen tener hijos tras la finalización del tratamiento se les debe recomendar que pidan asesoramiento genético cuando corresponda y si está disponible.

Precauciones y advertencias adicionales para otras vías de administración

Vía intravesical - La administración de epirubicina por esta vía puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, molestia vesical, necrosis de la pared vesical) y constricción de vejiga. Es preciso prestar especial atención a los problemas de cateterismo (por ejemplo, obstrucción ureteral debida a tumores intravesicales masivos).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La epirubicina se usa principalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. Puede producirse toxicidad aditiva, especialmente en lo que respecta a los efectos sobre la médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4).

El riesgo potencial de cardiotoxicidad puede aumentar en aquellos pacientes que han sido tratados con medicamentos cardiotóxicos concomitantes (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos) o radioterapia concomitante (o previa) del área mediastínica. El uso de epirubicina en quimioterapia de combinación con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos, así como también, el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, antagonistas del calcio) requiere un control cercano de la función cardíaca durante el tratamiento.

La epirubicina es ampliamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática provocados por los tratamientos concomitantes pueden afectar al metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la epirubicina (ver sección 4.4).

Las antraciclinas, incluyendo la epirubicina, no se deben administrar en combinación con otros medicamentos cardiotóxicos, a menos que la función cardíaca del paciente sea cuidadosamente controlada. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros medicamentos cardiotóxicos, especialmente aquellos con semividas prolongadas como el trastuzumab, también pueden presentar un aumento del riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La semivida del trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación hasta un máximo de 24 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar el uso de un tratamiento basado en antraciclinas durante un período de hasta 24 semanas después de suspender el tratamiento con trastuzumab, siempre que sea posible. Si las antraciclinas son utilizadas antes de este período de tiempo, se recomienda realizar un control cuidadoso de la función cardíaca.

Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en los pacientes que reciben epirubicina. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida.

La cimetidina dio lugar a un aumento del 50 % en el AUC de la epirubicina y se debe suspender durante el tratamiento con epirubicina.

Cuando el paclitaxel se administra antes de la epirubicina, puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de epirubicina no modificada y sus metabolitos, no siendo estos últimos, sin embargo, ni tóxicos ni activos. La administración conjunta de paclitaxel o docetaxel no afectó a la farmacocinética de la epirubicina cuando ésta se administró antes del taxano.

Esta combinación se puede utilizar si se emplea una administración escalonada entre los dos medicamentos. La perfusión de epirubicina y paclitaxel se debe realizar con un intervalo de al menos 24 horas entre los 2 medicamentos.

El dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y, posiblemente, aumentar sus efectos supresores sobre la médula ósea.

En un estudio se observó que el docetaxel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de la epirubicina cuando se administra inmediatamente después de ésta.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina desde la sangre a los tejidos e influir sobre la partición eritrocitaria de la epirubicina.

La administración conjunta de interferón a₂b puede provocar una reducción de la semivida de eliminación terminal y de la depuración total de la epirubicina.

Debe tenerse presente la posibilidad de que se produzca una marcada alteración de la hematopoyesis cuando los pacientes han sido tratados previamente con medicamentos que afecten a la médula ósea (es decir, agentes citostáticos, sulfonamidas, cloramfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales).

La administración previa de dosis elevadas (900 mg/m² y 1200 mg/m²) de dexrazoxano puede incrementar la depuración sistémica de epirubicina y dar lugar a una reducción de su AUC.

4.6 Embarazo y lactancia

Ver también sección 5.3.

Como la mayoría de los demás agentes anticancerosos, la epirubicina ha mostrado poseer propiedades mutágenas y carcinógenas en los animales. Tanto los hombres como las mujeres que vayan a ser sometidos a un tratamiento con epirubicina deben recibir información acerca del riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Alteración de la fertilidad

La epirubicina puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Se aconseja que los hombres tratados con epirubicina no tengan hijos durante el tratamiento y busquen asesoramiento en torno a la conservación de su esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad como consecuencia de la terapia con epirubicina.

La epirubicina puede causar amenorrea o menopausia prematura en las mujeres premenopáusicas.

Embarazo

Los datos experimentales en animales demuestran que la epirubicina puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil deben recibir información detallada sobre el riesgo potencial para el feto y debe considerarse la posibilidad de proporcionarles consejo genético si se quedan embarazadas durante el tratamiento con epirubicina. En la quimioterapia contra el cáncer, la epirubicina no debe utilizarse en embarazadas ni en mujeres en edad fértil que pudieran quedarse embarazadas a menos que los beneficios potenciales para la madre excedan los posibles riesgos para el feto. No hay estudios realizados en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se ha constatado que la epirubicina se excreta en la leche de rata. No se sabe si se excreta en la leche materna humana. Dado que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves a causa de la epirubicina en lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia antes de tomar este medicamento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha evaluado sistemáticamente el efecto de la epirubicina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

La epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos que pueden llevar a una disminución temporal de la capacidad para conducir o manejar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con epirubicina, se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias que se indican a continuación:

Muy frecuentes (> 1/10);

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10);

Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100);

Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000);

Muy raras (< 1/10.000);

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Más del 10 % de los pacientes tratados desarrollarán reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión, efectos adversos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

Grupo sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección
	Frecuencia no conocida	Choque séptico, sepsis, neumonía
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)	Raras	Leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia y neutropenia, anemia y neutropenia febril)
	Poco frecuentes	Trombocitopenia
	Frecuencia no conocida	Hemorragias e hipoxia tisular como consecuencia de la mielosupresión.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) :

Leucemia mieloide aguda secundaria, con o sin fase preleucémica, en los pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos causantes de daños en el ADN.

Estas leucemias tienen una latencia corta (1 - 3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Se han administrado dosis altas de epirubicina de forma segura en un gran número de pacientes sin tratamiento previo con diversos tumores sólidos sin que causaran acontecimientos adversos de índole distinta a los observados en relación con dosis convencionales, con la excepción de una neutropenia grave reversible (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días) que apareció en la mayoría de los pacientes. Sólo algunos pacientes precisaron hospitalización y terapia de apoyo por complicaciones infecciosas graves en relación con el uso de dosis altas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

En el 60 - 90 % de los casos tratados aparece alopecia, generalmente reversible; en los hombres, se acompaña de ausencia de crecimiento de la barba.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Mucositis, que puede aparecer 5 - 10 días después del inicio del tratamiento y suele conllevar estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceración y sangrado, principalmente a lo largo del margen de la lengua y la mucosa sublingual.

Pueden aparecer dolor local y necrosis tisular (tras inyección paravenosa accidental).

Administración intravesical:

Como, tras la instilación intravesical, sólo se reabsorbe una pequeña cantidad de principio activo, las reacciones adversas sistémicas graves así como las reacciones alérgicas al medicamento son raras. Se notifican con frecuencia reacciones locales como sensación de calor y micción frecuente (polaquiuria). Se han notificado episodios aislados de cistitis química y bacteriana (ver sección 4.4). Estas reacciones adversas al medicamento son reversibles en su mayoría.

4.9 Sobredosis

La sobredosis aguda con epirubicina tendrá como resultado una mielosupresión grave (en un plazo de 10 - 14 días; principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardíacas agudas (en un plazo de 24 horas). Se ha observado insuficiencia cardíaca latente con antraciclinas varios meses a años después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.4). Se debe controlar a los pacientes de forma rigurosa. Si se producen signos de insuficiencia cardíaca, se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las pautas convencionales.

Tratamiento:

Sintomático. La epirubicina no se puede eliminar por diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agente antineoplásico. Código ATC: L01D B03 La epirubicina es un antibiótico citotóxico activo del grupo de las antraciclinas.

Su mecanismo de acción está relacionado con su capacidad para unirse al ADN. Los estudios con cultivos celulares han mostrado una rápida penetración celular, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis

de ácidos nucleicos y de la mitosis. La epirubicina ha demostrado ser activa en un amplio espectro de tumores experimentales, incluidas las leucemias L1210 y P388, los sarcomas SA180 (formas sólidas y ascíticas), el melanoma B16, el carcinoma mamario, el carcinoma de pulmón de Lewis y el carcinoma de colon 38. También ha mostrado actividad frente a tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma y carcinomas mamario, pulmonar, prostático y ovárico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En los pacientes con función hepática y renal normal, las concentraciones plasmáticas tras la inyección intravenosa de 60 - 150 mg/m² del medicamento siguen un patrón decreciente triexponencial con una primera fase muy rápida y una fase terminal lenta con una semivida media de aproximadamente 40 horas. Estas dosis se encuentran dentro de los límites de linealidad farmacocinética tanto en términos de ruta metabólica como en cuanto a valores de depuración plasmática. Entre 60 y 120 mg/m2, existe una extensa farmacocinética lineal, mientras que 150 mg/m2 se encuentra en el margen de la linealidad de las dosis. Los principales metabolitos que se han identificado son el epirubicinol (13-OH epirubicina) y los glucurónidos de la epirubicina y el epirubicinol.

En los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con carcinoma in situ de vejiga, las concentraciones plasmáticas de epirubicina tras su instilación intravesical son habitualmente bajas (< 10 ng/ml). Por consiguiente, no puede asumirse una reabsorción sistémica significativa. En los pacientes con lesiones de la mucosa vesical (p. ej., tumores, cistitis, operaciones), puede esperarse una tasa de reabsorción más elevada.

La 4’-O-glucuronidación distingue a la epirubicina de la doxorubicina y puede explicar la eliminación más rápida de la epirubicina y su menor toxicidad. Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito, el derivado 13-OH (epirubicinol) son uniformemente más bajas y virtualmente paralelas a las del principio activo no metabolizado.

La epirubicina se elimina fundamentalmente a través del hígado; los valores elevados de depuración plasmática (0,9 l/min) indican que esta lenta eliminación se debe a una extensa distribución tisular. La excreción urinaria corresponde a aproximadamente un 9 - 10 % de la dosis administrada en 48 horas.

La excreción biliar representa la principal vía de eliminación, con una recuperación en la bilis del 40 % de la dosis administrada en un plazo de 72 horas. El principio activo no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Tras la administración de dosis repetidas de epirubicina, los órganos diana en la rata, el conejo y el perro fueron el sistema hematopoyético, el tracto GI, el riñón, el hígado y los órganos reproductores. La epirubicina también fue cardiotóxica en la rata, el conejo y el perro.

La epirubicina, como otras antraciclinas, fue mutágena, genotóxica y carcinógena en las ratas. Se observó embriotoxicidad en las ratas en dosis clínicamente relevantes.

No se observaron malformaciones en ratas y conejos, pero, como otras antraciclinas y sustancias citotóxicas activas, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratógena.

Un estudio de tolerancia local en ratas y ratones mostró que la extravasación de epirubicina causa necrosis tisular.

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Debe evitarse el contacto prolongado del medicamento con cualquier solución de pH alcalino (incluidas las soluciones de bicarbonato sódico), dado que dará lugar a la hidrólisis (degradación) del principio activo. Sólo deben emplearse los diluyentes indicados en la sección 6.3.

Se ha comunicado una incompatibilidad física del medicamento con la heparina.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Durante el uso:

Epimedac puede diluirse en mayor grado, bajo condiciones asépticas, en suero glucosado al 5 % o en una solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse en forma de perfusión intravenosa. Se ha demostrado que, durante el uso, existe estabilidad química y física durante 48 horas a 25 °C en ausencia de luz.

No obstante, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse de forma inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas a 2 - 8 °C, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones controladas y asépticas validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para la conservación tras la dilución, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio claro tipo I con tapones de goma de clorobutilo recubiertos de un fluoropolímero que contienen 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml de una solución de 2 mg/ml de hidrocloruro de epirubicina. Tamaño de envase: 1 vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Epimedac puede diluirse en mayor grado en suero glucosado al 5 % o en una solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse en forma de perfusión intravenosa. Para obtener información acerca de la estabilidad de las soluciones para perfusión, consultar la sección 6.3.

La solución inyectable no contiene conservantes y la eliminación de todo resto no utilizado del vial se

realizará de modo inmediato de acuerdo con la normativa local.

Directrices para la manipulación y la eliminación seguras de los agentes antineoplásicos:

1.    Cuando sea necesaria la preparación de una solución para perfusión, dicho procedimiento debe ser efectuado por personal entrenado en condiciones asépticas.

2.    La preparación de una solución para perfusión debe realizarse en una zona aséptica designada.

3.    Deben emplearse guantes, gafas, bata y máscara de protección adecuados y desechables.

4.    Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar que el medicamento entre en contacto accidentalmente con los ojos. En caso de contacto con los ojos, enjuagar con abundante cantidad de agua y/o solución de cloruro sódico al 0,9 %. A continuación, solicitar evaluación médica por parte de un facultativo.

5.    En caso de contacto con la piel, lavar minuciosamente la zona afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lavarse siempre las manos tras quitarse los guantes.

6.    Los derrames o fugas deben tratarse con una solución diluida de hipoclorito sódico (1 % de cloro disponible), preferiblemente mediante remojo, y, a continuación, con agua. Todos los materiales de limpieza deben eliminarse del modo que se indica a continuación.

7.    Las mujeres integrantes del personal que se encuentren embarazadas no deben manipular la preparación citotóxica.

8.    Deben tomarse las medidas y precauciones necesarias para la eliminación de los elementos (jeringas, agujas, etc.) utilizados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. La eliminación del medicamento no utilizado o material de desecho, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3

D-20354 Hamburgo, Alemania Tel.: +49 / 4103 / 8006-0 Fax: +49 / 4103 / 8006-100

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.347

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios