1.    Denominación del medicamento

Epilexter® 150 mg comprimidos recubiertos con película Epilexter® 300 mg comprimidos recubiertos con película Epilexter® 600 mg comprimidos recubiertos con película

2.    Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido recubierto con película contiene 150, 300 ó 600 mg de oxcarbazepina.

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    Forma farmacéutica

150 mg: comprimidos ovales, de color verde grisáceo pálido, ranurados en ambos lados y con la inscripción T/D en una cara y C/G en la otra.

300 mg: comprimidos ovales, de color amarillo, ranurados en ambos lados y con la inscripción TE/TE en una cara y CG/CG en la otra.

600 mg: comprimidos ovales, de color rosa claro, ranurados en ambos lados y con la inscripción TF/TF en una cara y CG/CG en la otra.

La ranura de partición es sólo para facilitar la rotura en dos mitades y la toma del comprimido por parte del paciente, no para dividirla en dosis iguales.

4.    Datos clínicos

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Epilexter está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas.

Epilexter está indicado para ser utilizado en monoterapia o en terapia combinada en adultos y niños de 6 años o mayores.

4.2.    Posología y forma de administración

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Epilexter se inicia con una dosis clínicamente eficaz administrada en dos tomas. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica del paciente. Cuando Epilexter sustituye a otros medicamentos antiepilépticos, la(s) dosis de lo(s) medicamento(s) antiepiléptico(s) concomitante(s) debe ser reducida gradualmente al inicio del tratamiento con Epilexter. Durante la terapia combinada, como la carga total de medicamento antiepiléptico del paciente aumenta, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento antiepiléptico concomitante y/o aumentar más lentamente la dosis de Epilexter (ver sección 4.5.).

Epilexter puede tomarse con o sin alimentos.

En ausencia de alteraciones renales, las recomendaciones posológicas siguientes rigen para todos los pacientes (ver sección 5.2). No es necesario controlar el nivel plasmático del fármaco para optimizar el tratamiento con Epilexter.

Los comprimidos son ranurados y pueden dividirse en dos mitades, lo que permite al paciente tragar más fácilmente el comprimido. Sin embargo, el comprimido no puede dividirse en dosis iguales. Para los niños que no pueden tragar los comprimidos o que requieren dosis que no pueden ser administradas utilizando los mismos, se dispone de Epilexter suspensión oral.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Adultos

Monoterapia

El tratamiento con Epilexter deberá iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis podrá aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/día y 2.400 mg/día.

Los ensayos controlados con monoterapia en pacientes no tratados con medicamentos antiepilépticos mostraron que la dosis de 1.200 mg/día era una dosis efectiva; sin embargo, una dosis de 2.400 mg/día ha demostrado ser efectiva en pacientes refractarios a los que se les cambió el tratamiento con otros medicamentos antiepilépticos a la monoterapia con Epilexter.

En condiciones hospitalarias controladas, se han alcanzado aumentos posológicos de hasta 2.400 mg/día en 48 horas.

Terapia combinada

El tratamiento con Epilexter debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis puede aumentarse a razón de 600 mg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Se han observado respuestas terapéuticas con dosis de 600 a 2.400 mg/día.

Dosis diarias de 600 a 2.400 mg/día han mostrado ser efectivas en un ensayo controlado de terapia combinada aunque la mayoría de pacientes no toleraban la dosis de 2.400 mg/día sin reducir los medicamentos antiepilépticos concomitantes, principalmente debido a efectos adversos relacionados con el SNC. En los ensayos clínicos no se han estudiado de forma sistemática dosis diarias superiores a 2.400 mg/día.

Ancianos

En ancianos con función renal comprometida se recomienda un ajuste de la dosis (ver “Pacientes con insuficiencia renal”). Para pacientes con riesgo de hiponatremia ver sección 4.4.

Niños

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con Epilexter debe iniciarse con una dosis de 8-10 mg/kg/día administrada en dos tomas separadas. En terapia combinada, se han observado efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento cuya mediana es de aproximadamente 30 mg/kg/día. Si fuera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis puede aumentarse a razón de 10 mg/kg/día como máximo, a intervalos aproximadamente semanales a partir de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (ver sección 5.2).

Epilexter está indicado para su uso en niños desde los 6 años de edad. Se ha evaluado la seguridad y la eficacia en ensayos clínicos controlados con aproximadamente 230 niños menores de 6 años (hasta 1 mes de edad). Epilexter no se recomienda en niños de menos de 6 años ya que la seguridad y la eficacia no han sido adecuadamente demostradas.

Todas las recomendaciones posológicas anteriores (adultos, ancianos y niños) están basadas en las dosis estudiadas en los ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sin embargo, pueden considerarse dosis iniciales más bajas si se considera apropiado.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con alteración hepática ligera a moderada no se requiere un ajuste posológico. Epilexter no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por tanto, se debe tener precaución durante la administración a pacientes con alteración grave (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), el tratamiento con Epilexter debe iniciarse con la mitad de la dosis inicial habitual (300 mg/día), e incrementarse a intervalos mínimos semanales hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (ver sección 5.2).

El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Durante el periodo postcomercialización se han recibido casos de reacciones de hipersensibilidad de Clase I (inmediata) incluyendo exantema, prurito, urticaria, angioedema y notificaciones de anafilaxis. En pacientes después de tomar la primera o siguientes dosis de Epiletxer se han notificado casos de anafilaxis y angioedema que afectan el glotis, laringe, labios y párpados. Si un paciente desarrolla este tipo de reacciones después del tratamiento con Epilexter, el medicamento debe retirarse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Debe informarse a los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que un 25-30 % de ellos puede experimentar reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con Epilexter (ver sección 4.8).

Las reacciones de hipersensibilidad, incluidas las reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, pueden también producirse en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a carbamazepina.

Tales reacciones pueden afectar a la piel, al hígado, al sistema circulatorio y linfático o a otros órganos, tanto de manera individual como conjuntamente en el contexto de una reacción sistémica (ver sección 4.8.). En general, si se producen signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, debe retirarse Epilexter inmediatamente

Reacciones dermatológicas

Se han descrito muy raramente casos de reacciones dermatológicas graves asociados con el uso de Epilexter, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden necesitar hospitalización ya que dichas reacciones pueden ser amenazantes para la vida y en casos muy raros pueden tener un pronóstico fatal. Los casos asociados a Epilexter pueden producirse tanto en niños como en adultos. El tiempo medio de aparición fue de 19 días. Se describieron algunos casos aislados de recurrencia de reacciones cutáneas graves cuando se volvían a tratar con Epilexter. Los pacientes que desarrollen una reacción cutánea con Epilexter

deberán ser evaluados en seguida y el tratamiento con Epilexter deberá interrumpirse inmediatamente a menos que la erupción cutánea esté claramente no relacionada con el medicamento. En caso de interrupción del tratamiento, debe considerarse la posibilidad de sustituir Epilexter por otro medicamento antiepiléptico con el fin de evitar crisis de retirada. El tratamiento con Epilexter no debe reiniciarse en aquellos pacientes que han interrumpido el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3)

Hiponatremia

Hasta en un 2,7 % de los pacientes tratados con Epilexter se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y que no requieren ajuste terapéutico. La experiencia de los ensayos clínicos indica que los niveles séricos de sodio se normalizan cuando se reduce la dosis, se interrumpe el tratamiento con Epilexter o se trata al paciente de manera conservadora (p.ej., restricción de líquidos). En pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que reducen los niveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deben medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deben medir los niveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en ancianos. En pacientes que ya estén en tratamiento con Epilexter e inicien tratamiento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio, deben seguirse los mismos controles de sodio. En general, si se producen síntomas clínicos que sugieran una hiponatremia durante el tratamiento con Epilexter (ver sección 4.8) debe considerarse la realización de controles de sodio sérico. A los demás pacientes se les puede controlar los niveles séricos de sodio como parte de los análisis de rutina.

Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y fallo cardíaco secundario deben controlarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfermedad cardíaca, deben controlarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida importante a tomar. Los pacientes con trastornos preexistentes de la conducción cardiaca (p.ej. bloqueo auroventricular, arritmia) deben controlarse cuidadosamente, ya que oxcarbazepina puede, en casos muy raros, conllevar un deterioro de la conducción cardiaca.

Función hepática

Se han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvieron favorablemente. Cuando se sospeche de una enfermedad hepática, debe evaluarse la función hepática y considerarse la interrupción del tratamiento con Epilexter.

Efectos hematológicos

Durante la experiencia post-comercialización se ha observado casos muy raros de agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con Epilexter (ver sección 4.8.).

Deberá considerarse una interrupción del tratamiento si hay alguna evidencia de aparición de desarrollo significativo de depresión de médula ósea.

Comportamiento suicida

En pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones se ha constatado ideas y comportamientos suicida. Un metanálisis de un ensayo clínico controlado randomizado con placebo ha mostrado un ligero aumento de riesgo de idea y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo para la oxcarbacepina. Por tanto, han de controlarse los signos de ideas y comportamientos suicidas en los pacientes, además de considerarse un tratamiento adecuado. Pacientes (y cuidadores de pacientes) han de ser advertidos de buscar ayuda médica en el momento que surjan signos de ideas y comportamientos suicida.

Anticonceptivos hormonales

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que el uso concomitante de Epilexter y anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de este tipo de anticonceptivos (ver sección 4.5). Si se usa Epilexter, se recomienda utilizar adicionalmente otros métodos no hormonales de anticoncepción.

Alcohol

Se debe tener precaución si se consume alcohol durante el tratamiento con Epilexter debido al posible efecto sedante sinérgico.

Retirada

Al igual que todos los medicamentos antiepilépticos, Epilexter debe retirarse gradualmente para minimizar la posibilidad de que se produzca un aumento de la frecuencia de crisis epilépticas.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inducción enzimática

Oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxiderivado MHD) son inductores débiles in vitro e in vivo de los enzimas CYP 3A4 y CYP 3A5 del citocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, por ejemplo, inmunosupresores (p.ej. ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (ver más adelante ) y algunos otros medicamentos antiepilépticos (p.ej. carbamazepina), lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver más adelante la tabla donde se resumen los resultados con otros antiepilépticos).

In vitro, oxcarbazepina y MHD son inductores débiles de UDP-glucuroniltransferasa (no se conocen los efectos en enzimas específicos de esta familia). Por lo tanto oxcarbazepina y MHD in vivo, pueden tener un efecto inductor leve sobre el metabolismo de medicamentos eliminados principalmente por conjugación a través de UDP-glucuroniltransferasa. Al iniciar el tratamiento con Epilexter o al cambiar la dosis, es posible que el nuevo nivel de inducción se alcance tras 2 ó 3 semanas.

Si se interrumpe el tratamiento con Epilexter, puede ser necesario reducir la dosis de las medicaciones concomitantes, y ésta debe decidirse en base a la monitorización clínica y/o a la monitorización de los niveles plasmáticos. Es posible que la inducción disminuya de manera gradual durante 2 ó 3 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales Epilexter demostró tener influencia sobre los dos componentes de un anticonceptivo oral - etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores medios de AUC de EE y LNG disminuyeron entre un 48-52% y 32-52%, respectivamente. Por tanto, el uso concomitante de Epilexter y anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de estos últimos (ver sección 4.4). Deberá utilizarse otro método anticonceptivo fiable.

Inhibición enzimática

La oxcarbazepina y MHD inhiben el CYP 2C19. Por tanto, pueden aparecer interacciones cuando se administran conjuntamente altas dosis de Epilexter con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP 2C19 (p.ej. fenitoína). Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron hasta en un 40 % cuando se administró Epilexter a dosis superiores a 1.200 mg/día (ver más adelante la tabla donde se resumen los resultados con otros anticonvulsivantes). En este caso, es posible que se necesite una reducción de la dosis de la fenitoína administrada concomitantemente (ver sección 4.2.).

Medicamentos antiepilépticos

Las interacciones posibles de Epilexter con otros medicamentos antiepilépticos fueron valoradas en ensayos clínicos. El efecto de estas interacciones sobre los valores medios de AUC y Cmín se resumen en la tabla siguiente:

Resumen de las interacciones de los medicamentos antiepilépticos con Epilexter

Medicamentos antiepilépticos	Influencia de Epilexter sobre el medicamento antiepiléptico	Influencia del medicamento antiepiléptico sobre MHD
Coadministrado	Concentración	Concentración
Carbamazepina	Disminución del 0 - 22 % (30 % de aumento del epóxido de carbamazepina)	Disminución del 40 %
Clobazam	No estudiado	Ninguna influencia
Felbamato	No estudiado	Ninguna influencia
Lamotrigina	Ligera disminución1	Ninguna influencia
Fenobarbital	Aumento del 14-15 %	Disminución del 30 -31 %
Fenitoína	Aumento del 0-40 %	Disminución del 29 -35 %
Ácido valproico	Ninguna influencia	Disminución del 0 -18 %

La interacción entre oxcarbazepina e IMAOs es teóricamente posible debido a una relación estructural de oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.

En los ensayos clínicos se incluyeron pacientes en tratamiento con antidepresivos tricíclicos y no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de la neurotoxicidad.

4.6.    Embarazo y la lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y con los medicamentos antiepilépticos en general:

Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en niños de madres con epilepsia, es de dos a tres veces mayor que en la población general, que tiene una incidencia del 3%. En la población que ha estado en tratamiento con politerapia, se ha detectado un aumento de las malformaciones, sin embargo, no se ha aclarado en qué proporción son responsables el tratamiento y/o la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el empeoramiento de la enfermedad es perjudicial para la madre y el feto.

Riesgo relacionado con la oxcarbazepina

Los datos clínicos de exposición durante en embarazo son aún insuficientes para evaluar el potencial teratogénico de oxcarbazepina. En estudios en animales se observaron a niveles de dosis tóxicos para la madre, un aumento en la embriomortalidad, retraso en el crecimiento y malformaciones (ver sección 5.3).

Teniendo en cuenta estos datos:

-    Si una mujer en tratamiento con Epilexter quedase embarazada o planease quedarse embarazada, el uso de este producto debe reevaluarse cuidadosamente. Deben administrarse entonces dosis mínimas eficaces y debe administrarse preferiblemente como monoterapia siempre que sea posible al menos durante los tres primeros meses de embarazo.

-    Las pacientes deben ser informadas del posible aumento del riesgo de malformaciones y deben tener la posibilidad de realizar un diagnóstico prenatal.

-    Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con oxcarbazepina, ya que el empeoramiento de la enfermedad es perjudicial para la madre y el feto.

Monitorización y prevención

Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a un déficit de ácido fólico, posible causa de anormalidad fetal. Se recomienda un suplemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está probada, puede ofrecerse un diagnóstico prenatal específico, incluso para mujeres con un tratamiento suplementario de ácido fólico.

Los datos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de la oxcarbazepina, el derivado 10-monohidroxilado (MHD), puede disminuir gradualmente durante el embarazo. Se recomienda una detenida monitorización clínica en

mujeres tratadas con Epilexter durante el embarazo para asegurar que se mantiene un control adecuado de las crisis epilépticas. Se debe considerar la determinación de los cambios en las concentraciones plasmáticas del MHD. Si se ha incrementado la dosis durante el embarazo, también se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos del MHD después del parto.

En el recién nacido

Se han descrito trastornos hematológicos en el neonato causados por fármacos antiepilépticos. Como precaución debe administrarse Vitamina K₁ como medida preventiva en las últimas semanas de embarazo y al neonato.

Lactancia

En humanos, la oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en leche materna. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos. Los efectos en el niño expuesto a Epilexter por esta vía son desconocidos. Así pues, Epilexter no debe ser utilizado durante la lactancia.

4.7.    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

El uso de Epilexter se ha asociado con reacciones adversas como mareos o somnolencia (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes deben ser avisados de que su capacidad física o mental requerida para conducir un vehículo o manejar maquinaria puede estar alterada.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son somnolencia, cefalea, diplopía, nauseas, vómitos, fatiga y ocurren en más de un 10% de los pacientes.

El perfil de efectos indeseados por sistema orgánico se basa en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos valorados como relacionados con Epilexter. También se tuvieron en cuenta los informes clínicamente relevantes sobre eventos adversos procedentes de los programas de uso compasivo y de la experiencia postcomercialización.

Estimación de la frecuencia*: muy frecuente: >1/10; frecuente: >1/100 - < 1/10; poco frecuente: >1/1.000 - < 1/100; raro: >1/10.000 - < 1/1.000; muy raro: < 1/10.000; frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuente Muy raro Desconocido	leucopenia. trombocitopenia. Depresión de la medula ósea, anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico Muy raro	hipersensibilidad (incluida hipersensibilidad multiorgánica) caracterizada por acontecimientos tales como exantema, fiebre. Pueden verse afectados otros órganos o sistemas tales como el sistema circulatorio y linfático (p.ej. eosinofilia,

según la clasificación de la frecuencia del CIOMS (III).

trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), hígado (p.ej. pruebas de la función hepática anormales, hepatitis) músculos y articulaciones (p.ej. (inflamación de las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (p.ej. encefalopatía hepática), riñón (p.ej. proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), pulmones (p.ej. disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmos, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.

Reacciones anafilácticas

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: Muy raro:	hiponatremia. hiponatremia asociada con signos y síntomas tales como crisis epilépticas, confusión, nivel de conciencia bajo, encefalopatía (ver también “Trastornos del sistema nervioso” para otros efectos indeseados), trastornos de la visión (p.ej., visión borrosa), vómitos, náuseas1.
Trastornos psiquiátricos Frecuente	estado confusional, depresión, apatía, agitación (p.ej. nerviosismo), labilidad afectiva.
Trastornos del sistema nervioso Muy Frecuente: Frecuente:	somnolencia, cefalea, mareo. ataxia, temblor, nistagmo, alteración de la atención, amnesia.
Trastornos oculares Muy Frecuente Frecuente	diplopía. visión borrosa, alteraciones visuales.
Trastornos del oído y del laberinto Frecuente	Vértigo
Trastornos cardíacos Muy raro	arritmia, bloqueo auriculoventricular.
Transtornos vasculares Desconocid	hipertensión
Trastornos gastrointestinales Muy Frecuente Frecuente Muy raro	náuseas, vómitos. Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal. pancreatitis y/o aumento de la lipasa y/o aumento de la amilasa
Trastornos hepatobiliares Muy raro	hepatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente Poco frecuente Muy raro	exantema, alopecia, acné. urticaria. angioedema, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis

» Durante el uso de Epilexter, se puede desarrollar muy raramente, hiponatremia clínicamente significativa (sodio <125 mmol/l). Generalmente, ocurre durante los 3 primeros meses del tratamiento con Epilexter, aunque ha habido pacientes que han tenido por primera vez un valor de sodio en sangre <125 mmol/l tras más de un año del inicio del tratamiento (ver sección 4.4.)

4.9. Sobredosis

Se han descrito casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 24.000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo. No existe antídoto específico. Se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda. Se debe considerar la eliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbón activado.

5.    Propiedades farmacológicas

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos

Código ATC: N03A F 02

Efectos farmacodinámicos

Oxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolito MHD (ver sección 5.2). El mecanismo de acción de oxcarbazepina y de MHD se debe principalmente al bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje pueden también contribuir a los efectos anticonvulsivantes. No se hallaron interacciones significativas con receptores moduladores ni con neurotransmisores cerebrales.

En animales, oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, son anticonvulsivantes potentes y eficaces. En roedores, protegen frente a las crisis tonicoclónicas generalizadas y, en menor grado, de las crisis clónicas; también eliminan o reducen la frecuencia de crisis epilépticas parciales que se repiten de forma crónica en los monos Rhesus con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, atenuación de la actividad anticonvulsivante) en las crisis

tonicoclónicas cuando los ratones y las ratas fueron tratados diariamente con oxcarbazepina o MHD durante 5 días ó 4 semanas, respectivamente.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de Epilexter, la oxcarbazepina se absorbe completamente y es ampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD).

Después de la administración de una dosis única de 600 mg de Epilexter a hombres voluntarios sanos en ayunas, el valor medio de C_máx de MHD fue de 34 |imol/l, con un t_máx mediano correspondiente de 4,5 horas.

En un estudio de balance de masas en humanos, sólo el 2 % de la radioactividad total en plasma se atribuyó a oxcarbazepina inalterada, aproximadamente un 70 % a MHD y el resto a metabolitos secundarios menores que fueron eliminados rápidamente.

Los alimentos no afectan a la velocidad y grado de absorción de oxcarbazepina; por tanto, Epilexter puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros.

Aproximadamente el 40 % de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente a albúmina. La unión no depende de la concentración sérica en el rango terapéuticamente relevante. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la a₁-glicoproteína ácida.

Oxcarbazepina y MHD, atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas de MHD en la madre y el neonato fueron similares en un caso.

Metabolismo

Los enzimas citosólicos del hígado transforman rápidamente la oxcarbazepina en MHD, responsable principal del efecto farmacológico de Epilexter. MHD es metabolizado adicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4 % de la dosis) son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado, DHD).

Eliminación

Oxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitos excretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95 % de la dosis aparece en orina con menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4 % de la dosis administrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en orina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente el 3 % de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina el 13 % de la dosis.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente de 1,3 a 2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de 9,3 ± 1,8 h.

Proporcionalidad de dosis

En pacientes en los que se administra Epilexter dos veces al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 ó 3 días. En estado estacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rango posológico de 300 a 2.400 mg/día.

Poblaciones especiales Pacientes con alteración hepática

La farmacocinética y el metabolismo de oxcarbazepina y MHD se evaluaron en voluntarios sanos y en individuos con alteración hepática tras la administración de una dosis oral única de 900 mg. La alteración hepática leve a moderada no afectó a la farmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Epilexter no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración renal

Existe una correlación lineal entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal de MHD. Cuando Epilexter se administra en una dosis única de 300 mg, en pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.) la semivida de eliminación de MHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento de AUC al doble comparado con adultos con función renal normal (10 horas).

Niños

La farmacocinética de Epilexter se evaluó en ensayos clínicos con pacientes pediátricos a los que se les administró Epilexter a dosis entre 10-60 mg/kg/día. El aclaramiento de MHD ajustado por peso corporal desciende al incrementar la edad y el peso aproximándose al de los adultos. El aclaramiento medio ajustado por peso en niños de 4 a 12 años de edad es aproximadamente un 40% más elevado que el de adultos. Por lo tanto, la exposición de MHD en estos niños se espera que sea alrededor de dos tercios aproximadamente la de adultos tratados con una dosis ajustada por peso similar. En pacientes de 13 años de edad y mayores, al incrementar el peso, se espera que el aclaramiento de MHD ajustado por peso alcance el de adultos.

Embarazo

Los datos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos de MHD puede disminuir gradualmente durante el embarazo (ver sección 4.6).

Ancianos

Tras la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) de Epilexter a voluntarios de edad avanzada (de 60 a 82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron de un 30 a un 60 % mayores que en voluntarios más jóvenes (de 18 a 32 años). La comparación del aclaramiento de creatinina en voluntarios jóvenes y en voluntarios ancianos, indicó que la diferencia era debida a un menor aclaramiento de creatinina relacionado con la edad. No son necesarias recomendaciones posológicas especiales ya que las dosis terapéuticas se ajustan de forma individual.

Sexo

No se han observado diferencias farmacocinéticas en niños, adultos o ancianos relacionadas con el sexo.

5.3.    Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos revelaron que no existen riesgos especiales en humanos en base a los estudios de toxicidad a dosis repetidas y los estudios de seguridad farmacológica, y de genotoxicidad efectuados con oxcarbazepina y con el metabolito farmacológicamente activo, el monohidroxiderivado (MHD).

Se observó evidencia de nefrotoxicidad en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas pero no en estudios en ratones o perros. La relevancia clínica de estos hallazgos en ratas todavía es desconocida ya que no existen informes de tales cambios en pacientes.

Los tests inmunoestimulatorios en ratones mostraron que MHD (y en menor grado, oxcarbazepina) puede inducir hipersensibilidad retardada.

Los ensayos en animales revelaron efectos tales como aumentos en la incidencia de embriomortalidad y un cierto retraso en el crecimiento pre y postnatal a niveles de dosis tóxicos para la madre. Se produjo un aumento en malformaciones fetales en rata en uno de los ocho estudios de embriotoxicidad, realizados con oxcarbazepina o con su metabolito farmacológicamente activo (MHD), a una dosis que también mostró toxicidad materna (ver sección 4.6).

En los estudios de carcinogénesis, se observó inducción de tumores hepáticos (ratas y ratones), testiculares y de células granulosas del tracto genital femenino (ratas) en los animales tratados.

La aparición de tumores hepáticos fue muy probablemente una consecuencia de la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto inductor que aunque no puede excluirse es débil o está ausente en los pacientes tratados con Epilexter. Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por un aumento en la concentración de hormona luteinizante. Debido a la ausencia de tal aumento en humanos, estos tumores son considerados como carentes de relevancia clínica. En el estudio de carcinogenicidad con MHD en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores en las células granulosas del tracto genital femenino (cérvix y vagina). Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a los niveles de exposición esperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollan estos tumores no ha sido aclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estos tumores.

6.    Datos farmacéuticos

6.1.    Excipientes

Núcleo del comprimido:

sílice coloidal anhidra; celulosa microcristalina; hipromelosa; crospovidona; estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido:

hipromelosa;

talco;

dióxido de titanio (E171).

Recubrimiento de los comprimidos de 150 mg únicamente: macrogol 4000;

amarillo óxido de hierro (E 172); rojo óxido de hierro (E 172); negro óxido de hierro (E 172).

Recubrimiento de los comprimidos de 300 mg únicamente: macrogol 8000;

amarillo óxido de hierro (E 172).

Recubrimiento de los comprimidos de 600 mg únicamente:

macrogol 4000;

rojo óxido de hierro (E 172);

negro óxido de hierro (E 172).

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de 10 comprimidos. Material del blíster: PVC/PE/PVDC con lámina protectora de aluminio.

Comprimidos de 150 mg:    envase    con    30,    50,    100,    200    y/o    500    comprimidos.

Comprimidos de 300 mg:    envase    con    30,    50,    100,    200    y/o    500    comprimidos.

Comprimidos de 600 mg:    envase    con    30,    50,    100,    200    y/o    500    comprimidos.

Posible comercialización    solamente de algunos tamaños de envases.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

7.    Titular de la autorización de comercialización

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Vía de les Corts Catalanes 764

08013 Barcelona

8.    Número de autorización de comercialización

Epilexter 150 mg comprimidos recubiertos con película: 63.201 Epilexter 300 mg comprimidos recubiertos con película: 63.199 Epilexter 600 mg comprimidos recubiertos con película: 63.200

9.    Fecha de la primera autorización de comercialización /renovación de la autorización de comercialización

Fecha de la primera autorización de comercialización: 08 de octubre de 2000 Renovación de la autorización de comercialización: 17 Septiembre 2004

10.    Fecha de revisión del texto Noviembre 2009

Comercializado por:

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221 08041 Barcelona, España.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios

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Los estudios preliminares indican que oxcarbazepina puede conllevar una disminución de las concentraciones de lamotrigina, posiblemente de relevancia en niños, pero la interacción potencial de oxcarbazepina parece inferior a las observadas con medicamentos inductores enzimáticos administrados concomitantemente (carbamazepina, fenobarbitona y fenitoína).

En adultos los inductores fuertes de los enzimas del citocromo P450 (p.ej., carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40 %); en niños de 4 a 12 años, el aclaramiento de MHD aumentó aproximadamente en un 35 %, comparado con la monoterapia, al administrar uno de los tres medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos.

El tratamiento concomitante de Epilexter y lamotrigina se ha asociado con un aumento del riesgo de efectos adversos (nauseas, somnolencia, mareo y cefalea). Cuando se administran concomitantemente uno o varios medicamentos antiepilépticos con Epilexter, se tendrá en cuenta caso por caso, un ajuste meticuloso de la dosis y/o monitorización de los niveles plasmáticos, sobre todo en pacientes pediátricos tratados concomitantemente con lamotrigina.

No se ha observado autoinducción con Epilexter.

Interacciones con otros fármacos

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no ejercieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MHD.