1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Enalapril/Hidroclorotiazida Placasod 20/12,5 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 mg de enalapril maleato y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Para excipientes ver 6.1. Relación de excipientes

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos blancos redondeados, aplanados, con borde biselado, ranurados en una cara. Diámetro: 8 mm.

Comprimido fraccionable.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial.

La combinación de dosis fija de Enalapril/ Hidroclorotiazida Placasod 20/12,5 mg comprimidos no es adecuada para la terapia inicial. Está prevista para sustituir la combinación de enalapril maleato de 20 mg y Hidroclorotiazida de 12,5 mg en pacientes que se han estabilizado con los componentes individuales dados en las mismas proporciones como medicaciones separadas.

4.2    Posología y forma de administración

Vía de administración: oral

La dosis de Enalapril/Hidroclorotiazida se determinará principalmente según la respuesta al componente enalapril maleato de la combinación.

Se recomienda titulación individual de la dosis de ambos componentes.

Cuando sea clínicamente apropiado, se considerará el cambio de monoterapia combinada a la combinación a dosis fijas.

Hipertensión esencial

La dosis usual es de 1 comprimido al día.

Terapia diurética previa

El tratamiento con diuréticos debe discontinuarse dos o tres días antes de que se instaure el tratamiento con Enalapril/Hidroclorotiazida (ver 4.4.: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Dosificación en insuficiencia renal

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Los diuréticos tiazidicos pueden no ser diuréticos adecuados para usar en pacientes con insuficiencia renal y no son eficaces para valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferiores (es decir, en insuficiencia renal moderada a grave). (Ver sección 4.3 Contraindicaciones).

En pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina > 30 ml/min. debe titularse la dosis de    enalapril antes de comenzar a tomar Enalapril/Hidroclorotiazida.

Para estos pacientes son preferibles los diuréticos del asa que las tiazidas. La dosis de Enalapril/Hidroclorotiazida debe mantenerse lo más baja posible (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Durante la utilización de Enalapril/Hidroclorotiazida es necesario monitorizar la función renal.

Niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Uso en pacientes de edad avanzada

En estudios clínicos se ha observado que la eficacia y la tolerancia del uso concomitante de enalapril maleato e hidroclorotiazida es tan buena en pacientes de edad avanzada como en los pacientes jóvenes. En caso de insuficiencia renal fisiológica, la dosis inicial recomendada es de medio comprimido una vez al día.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a enalapril maleato, tiazidas, a alguno de los excipientes de este producto, o a las sulfonamidas.

-    El preparado no debe ser utilizado en pacientes con historia de edema angioneurótico relacionado con tratamiento previo con un IECA. Angioedema hereditario o idiopático.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

-    Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

-    Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia”).

-    Lactancia (ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia”).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión:

Enalapril puede ocasionar una marcada hipotensión, especialmente después de la primera dosis. Si bien en hipertensión que cursa sin complicaciones este hecho es raro, puede ocurrir particularmente en pacientes con deplección de volumen como resultado de una terapia diurética, dieta baja en sal, diálisis, diarrea o vómitos. Es más probable en pacientes con tratamiento con elevadas dosis de diuréticos del asa o con hiponatremia o con insuficiencia renal funcional. Como Enalapril/hidroclorotiazida Placasod contiene hidroclorotiazida, debería discontinuarse cualquier otra terapia con diuréticos a ser posible 2 ó 3 días antes de empezar la terapia, para evitar el riesgo de depleción de volumen o sal.

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen sobretodo de la actividad del sistema renina - angiotensina (RAS) (p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o con enfermedad renal subyacente, incluído estenosis arterial

renal- véase a continuación), el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, fallo renal agudo.

Al igual que con cualquier otro agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica puede resultar en un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ictus).

Si se desarrolla hipotensión, se deberá aplicar un tratamiento estándar. El paciente debe colocarse en posición supina y puede ser necesaria una reposición del volumen con una infusión intravenosa de suero fisiológico salino.

Hiperaldosteronismo primario

El uso de enalapril/hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con hiperaldosteronismo primario, ya que estos no responden a los antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina - angiotensina (RAS).

Estenosis de las arterias renales

Los inhibidores del ECA pueden aumentar la urea en la sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón solitario.

Estenosis aórtica/cardiomiopatia hipertrófica

Enalapril/hidroclorotiazida comprimidos debe utilizarse con precaución en pacientes con estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica u otras condiciones asociadas a este problema.

Insuficiencia severa cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV) el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y la dosis inicial debe ser baja.

Angioedema

En pacientes tratados con enalapril puede producirse edema angineurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe, principalmente en las primeras semanas de tratamiento. Raramente ocurre tras una administración prolongada. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente y será reemplazado con el uso de terapias que no incluyan inhibidores ECA.

El edema angineurótico puede ser mortal cuando afecta a la lengua, glotis o laringe. Debe administrarse un tratamiento de emergencia, incluyendo solución subcutánea de epinefrina (adrenalina) 1:1000 (0.3-0.5 ml) o infusión intravenosa lenta (1 mg/ml según las instrucciones de dilución) con monitorización de la tensión arterial y del electrocardiograma.

Tos

Durante el tratamiento con enalapril puede producirse una tos seca e improductiva que desaparece al suspender el tratamiento (ver sección 4.8 “Reacciones adversas”).

Diálisis

Durante el tratamiento con Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos deben evitarse la diálisis o la hemofiltración con membranas de alto flujo de poliacrilonitrilo metalil sulfonato (p.ej., “AN 69”). Si es necesario una diálisis o hemofiltración de emergencia, debe cambiarse la medicación al paciente antes utilizando otro agente antihipertensivo -que no sea IECA- o deben emplearse otro tipo de membranas.

Los pacientes sometidos a aféresis de LDL (lipoproteina de baja densidad) con sulfato de dextrano y en tratamiento con inhibidores del ECA pueden desarrollar una reacción de tipo anafiláctico que comprometa su vida.

Terapia de desensibilización

Pacientes en tratamiento con IECAs, durante la desensibilización a veneno de himenópteros (avispas, abejas) han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto su vida en peligro (caída de la presión sanguínea, disnea, émesis, reacciones alérgicas de la piel).

Si es necesaria una aféresis LDL o una terapia de desensibilización contra toxinas de insectos, debe suspenderse temporalmente el uso de los IECA y emplear otros agentes antihipertensivos.

Insuficiencia hepática

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que alteraciones en el equilibrio de los fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.

Insuficiencia renal/ Transplante de riñón

La evaluación de los pacientes hipertensos debe incluir siempre una evaluación de la función renal antes de empezar la terapia con Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos. En pacientes con insuficiencia renal es preferible la utilización de diuréticos de asa en lugar de tiazidas. Cuando se utiliza Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos en pacientes con insuficiencia renal, debe realizarse una monitorización periódica de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. No hay experiencia en pacientes con transplante de riñón reciente.

Hipertensión renovascular

El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, Enalapril puede utilizarse en pacientes con hipertensión renovascular antes de la intervención o si esta no es posible. El tratamiento debe iniciarse con cuidado y debe

monitorizarse la función renal y la kalemia, ya que algunos pacientes desarrollan insuficiencia renal funcional reversible cuando termina el tratamiento.

Desequilibrio electrolítico

Como en todos los pacientes que están en tratamiento con diuréticos, se debería efectuar una determinación periódica de los electrolitos séricos a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluída la hidroclorotiazida pueden producir desequilibrio de fluidos o de electrolitos (hipercalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en la orina y pueden causar una ligera e intermitente elevación de concentraciones de calcio sérico. Una marcada hipercalcemia puede ser signo de hiperparatiroidismo enmascarado. La administración de tiazidas debe suspenderse antes de llevar a cabo las pruebas de función paratiroidea.

La hipokaliemia es el riesgo más importante de los diuréticos tiazidicos; este riesgo debe prevenirse en determinados pacientes (ancianos con/sin desnutrición, pacientes que sufren cirrosis con edema y ascitis, pacientes coronarios, pacientes con insuficiencia cardiaca) y en pacientes que reciben terapia concomitante de corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

Se debe determinar el potasio sérico antes de iniciar el tratamiento y al final de la primera semana de tratamiento, y llevar una monitorización regular del mismo posteriormente.

El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal o de otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p.ej., heparina sódica) pueden conducir a una elevación del potasio sérico.

En pacientes con un intervalo QT prolongado, ya sea iatrogénico o idiopático, la hipokalemia y la bradicardia son factores de riesgo para el desarrollo de ondas deformadas.

En estos casos, el potasio sérico debe ser controlado frecuentemente.

Los IECA pueden causar hiperkalemia, especialmente si hay fallo cardiaco y/o insuficiencia renal.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, y esto puede producir hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. La diabetes mellitus latente puede llegar a manifestarse durante la terapia con tiazidas. Aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos se han asociado a la terapia con tiazidas. Sin embargo, con la dosis de 12,5 mg no se vieron efectos, y si los hubo, fueron mínimos.

Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden producir gota en pacientes susceptibles.

En pacientes con historia de alergia o asma bronquial pueden producirse con más probabilidad reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida.

Se ha informado de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Ancianos

La respuesta a los IECA puede verse aumentada en los ancianos. La dosis inicial debe ser menor (como se ha descrito anteriormente en la sección 4.2) y se recomienda la evaluación de la función renal al principio del tratamiento.

Niños

Enalapril/Hidroclorotiazida no se recomienda en niños.

Embarazadas

Si se interrumpe el tratamiento debido al embarazo, el médico tendrá que decidir si se continua tratando la hipertensión.

Cirugía/anestesia

Enalapril puede producir hipotensión o shock hipotensivo en pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia, debido a una potenciación de la hipotensión por parte de los agentes anestésicos. El tratamiento apropiado en este caso es una reposición del volumen.

Las tiazidas pueden disminuir la respuesta arterial de noradrenalina. En cirugía de urgencia se deberían reducir las dosis de fármacos preanestésicos y anestésicos. Las tiazidas pueden aumentar la respuesta a la tubocurarina. Enalapril/Hidroclorotiazida debe interrumpirse temporalmente, si es posible, antes de la cirugía, o se requiere un cuidado especial para mantener el ventrículo izquierdo sin obstrucción de flujo.

Neutropenia/ Agranulocitosis

Se han descrito casos de neutropenia, anemia y trombocitopenia con enalapril. El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y con la insuficiencia renal, especialmente si se asocia con enfermedades vasculares de colágeno como lupus eritematoso sistémico, con escleroderma y terapia con agentes inmunosupresores. Es reversible cuando se suspende la terapia con enalapril.

Las tiazidas se han asociado con leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia aplásica.

Enalapril puede producir proteinuria especialmente en pacientes con insuficiencia renal existente y a altas dosis de enalapril.

Cada comprimido contiene 89,6 mg de lactosa monohidrato.

Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de la lactasa Lapp o malaabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han descrito las siguientes interacciones entre Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos, otros IECA y otros productos que contienen hidroclorotiazida, cuando se administra concomitantemente:

Cloruro sódico

Reducción de la eficacia antihipertensiva de Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos.

Agentes antihipertensivos (p.ej., otros diuréticos, beta bloqueantes) nitratos, vasodilatadores, barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, alcohol:

Potenciación del efecto antihipertensivo de los comprimidos de Enalapril/Hidroclorotiazida.

Analgésicos, antiflogísticos (p.ej., derivados de ácido salicílico, indometacina):

Posible debilitamiento del efecto antihipertensivo de los comprimidos de Enalapril/Hidroclorotiazida. Se puede desencadenar fallo renal agudo, especialmente en presencia de hipovolemia.

Administración de altas dosis de salicilatos (> 3 g/día)

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico en el SNC de los salicilatos.

Potasio, agentes ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, amilorida, triamtereno) y otras medicaciones que pueden causar un gran incremento en las concentraciones séricas de potasio (p. ej., heparina sódica):

Enalapril puede causar un aumento significativo de las concentraciones séricas de potasio. Litio

Aumentos en la concentración sérica de litio (es necesario una monitorización regular) y potenciación de los efectos cardiotóxicos y neurotóxicos de litio.

Alcohol

Enalapril puede potenciar el efecto del alcohol; la ingestión simultánea de alcohol puede agravar la hipotensión (postural)

Glucósidos digitálicos y antiarrítmicos (asociado con Torsades de Pointes):

El efecto y los efectos indeseables (efectos cardiotóxicos potenciales) de glucósidos digitálicos y antiarrítmicos pueden verse aumentados si hay una deficiencia preexistente de potasio y/o magnesio.

Medicamentos antidiabéticos orales (p.ej., sulfonilureas/biguanidas como metformina), insulina

Posible reducción de sus efectos por hidroclorotiazidas o intensificación del efecto hipoglucémico por el enalapril.

Diuréticos kaliuréticos (p.ej., furosemida), glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, anfotericina B, penicilina G, salicilatos o abuso de laxantes:

Potenciación del efecto de deplección de potasio de hidroclorotiazida

Agentes citostáticos, inmunosupresores, corticoides sistémicos, procainamida:

Disminución en el recuento de leucocitos sanguíneos, leucopenia.

Medicamentos antigota (p.ej., alopurinol, benzbromarona)

La medicación para la gota tal vez deba aumentarse ya que la hidroclorotiazida tiende a aumentar los niveles de ácido úrico (ver sección 4.4).

Agentes citostáticos (p.ej., ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato)

Aumento de la toxicidad de la médula ósea ( particularmente granulocitopenia) debido a la reducción de la excreción renal de estos medicamentos citotóxicos producida por hidroclorotiazida.

Hipnóticos, narcóticos y anestésicos

Agravamiento de la hipotensión (postural) (los anestesistas deben estar informados de la terapia con Enalapril/Hidroclorotiazida comprimidos, ver también sección 4.4).

Colestiramina y colestipol

Disminuyen la absorción de hidroclorotiazida

Suplementos de calcio, Vitamina D

Riesgo de hipercalcemia en pacientes que toman tiazidas y preparados de sales de calcio / vitamina D debido a la disminución de la excreción (los niveles de calcio deben ser monitorizados si se administra concomitantemente).

Medios de contraste iodados

Aumentan el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con altas dosis de medios de contraste iodados.

Probenecid

Disminuye el aclaramiento renal de enalapril Comida

La biodisponibilidad de enalapril disminuye con la ingestión simultánea de comida.

Otros medicamentos que sólo con precaución pueden ser combinados con comprimidos Enalapril/Hidroclorotiazida pueden ser:

Baclofeno

Ciclosporina

Amifostina

Imipraminatetracosatida (vía sistémica)

Estramustina

Medicamentos no-antiarrítmicos asociados con Torsade de Pointes

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Enalapril/Hidroclorotiazida no se recomienda en el primer trimestre de embarazo.

Cuando se contempla la posibilidad de quedarse embarazada o cuando se confirma el embarazo se debe cambiar lo antes posible a una terapia alternativa.

No se han realizado en humanos estudios controlados con IECA, pero un número limitado de casos de exposiciones en el primer trimestre no han mostrado malformaciones. Enalapril/Hidroclorotiazida está contraindicado durante el 2° y 3° trimestre de embarazo. Una exposición prolongada a enalapril a lo largo del 2° y 3° trimestre de embarazo produce toxicidad humana en fetos (disminución de la función renal, oligohidramnios, hipoplasia craneal) y en neonatos (fallo renal neonatal, hipotensión, hiperkalemia).

En el caso de exposición prolongada a hidroclorotiazida a lo largo del tercer trimestre de embarazo puede reducirse el volumen plasmático, producirse una isquemia feto-placentaria y haber un riesgo de retraso del crecimiento. Además, se han descrito casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos en caso de exposición próxima a término.

Si se ha producido exposición a Enalapril/hidroclorotiazida desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un chequeo por ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Generalmente, los diuréticos tiazídicos deben evitarse durante el embarazo y nunca deben administrarse para tratar edemas fisiológicos del embarazo.

Lactancia

Enalapril/Hidroclorotiazida está contraindicado en el periodo de lactancia.

Tanto el enalapril como la hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. El uso de tiazidas por madres lactantes se ha asociado a una disminución o incluso supresión de la secreción de leche e hipokalemia, además de riesgo de hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e ictericia nuclear.

El efecto en los niños lactantes es desconocido.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves causadas que ambos fármacos en lactantes, se debe decidir entre suspender la lactancia o la terapia teniendo en cuenta la importancia de esta terapia para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que sugieran que Enalapril/hidroclorotiazida afecte a la capacidad de conducir y utilizar maquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilice maquinaria debe tenerse en cuenta que pueden aparecer mareos y fatiga como reacciones adversas.

4. 8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son mareos y fatiga, que generalmente desaparecen tras disminuir la dosis y raramente requieren suspender el tratamiento Como con todos los IECA puede producirse una tos seca. La tos desaparece rápidamente al suspender el tratamiento. Las mujeres y los no fumadores están predispuestos.

Comunes

Sistema nervioso central: mareo y fatiga, dolor de cabeza Tracto gastrointestinal: Nauseas

Otros: calambres musculares, astenia, efectos ortostáticos que incluyen hipotensión, tos e impotencia.

Raros:

Sistema cardiovascular: síncope, hipotensión no ortostática, palpitaciones, taquicardia, dolor torácico.

Tracto gastrointestinal: pancreatitis, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, flatulencias, estreñimiento.

Sistema nervioso central: insomnio, somnolencia, parestesia, vértigo, nerviosismo.

Respiratorio: disnea.

Piel: síndrome de Stevens-Johnson, rash, pruritus, diaforesis.

Otros: disfunción renal, fallo renal, disminución de la libido, sequedad de boca, gota, tinnitus, artralgia.

Se ha comunicado un complejo síntoma que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, test de anticuerpos antinucleares positivo, velocidad de sedimentación elevada, eosinofilia y leucocitosis. Puede ocurrir rash, fotosensibilidad y otras manifestaciones dermatológicas.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Se ha comunicado raras veces edema angioneurótico de la cara, labios, lengua, glotis y/o laringe.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio: raras veces se asocian cambios clínicos importantes en parámetros estándar de laboratorio a la administración de enalapril e hidroclorotiazida 20mg/ 12,5mg comprimidos. Se han informado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia e hiper- o hipokaliemia. Se han observado incrementos en la urea y creatinina séricas y elevaciones de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica. Se han dado casos de disminuciones de la hemoglobina y hematocrito en pacientes hipertensos tratados con la combinación de enalapril e hidroclorotiazida. Suelen ser reversible al suspender el tratamiento.

Se han observado disminuciones en el número de plaquetas y leucocitos y casos raros de neutropenia, trombocitopenia y depresión de la médula ósea, sin embargo no se ha establecido una relación causal directa con la combinación enalapril/hidroclorotiazida 20mg/12,5 mg comprimidos.

Se ha producido hiponatremia con enalapril y ésta puede darse potencialmente con la combinación Enalapril/Hidroclorotiazida.

Efectos secundarios debido a cada componente por separado

Las siguientes reacciones adversas se han observado en uno de los componentes individuales y pueden ser potenciales reacciones adversas con el preparado combinado de Enalapril / Hidroclorotiazida:

Enalapril maleato: ileo, fallo hepático, hepatitis hepatocelular o colestática, ictericia, depresión, confusión, infiltrados pulmonares, broncoespasmo/asma, dolor de garganta y

ronquera, alteraciones del ritmo cardiaco, angina de pecho, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una excesiva hipotensión en pacientes de alto riesgo, rinorrea, fotosensibilización, caída del cabello, sofocos, alteración del gusto, anorexia, visión borrosa, urticaria, estomatitis, glositis, oliguria, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatitis exfoliante, pénfigo.

Hidroclorotiazida: anorexia, irritación gástrica, ictericia (ictericia colestática intrahepática), sialoadenitis, xantopsia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura, fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angiítis necroticans (vasculitis), alteraciones respiratorias (pneumonitis y edema pulmonar incluidos), nefritis intersticial, reacciones anafilácticas, glicosuria, desequilibrio electrolítico incluyendo hiponatremia, inquietud, espasmos musculares, visión borrosa transitoria.

4.9 Sobredosificación

No se dispone de información específica del tratamiento de la sobredosificación con enalapril/hidroclorotiazida. El tratamiento deber ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, deberá suspenderse el tratamiento con Enalapril/Hidroclorotiazida y deberá vigilarse al paciente estrechamente. Si la sobredosificación se ha producido recientemente, las medidas sugeridas incluyen administración de carbón activo o inducción del vómito, y/o lavado gástrico. También se puede considerar la administración de un laxante. La deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión deben tratarse mediante procedimientos generales. También debería considerarse terapia con angiotensina II. El tratamiento relevante para pacientes con hipotensión sintomática es la administración de NaCl al 0.9%.

Enalapril maleato: el síntoma más frecuente de la sobredosis es la hipotensión, que se produce unas 6 horas después de la ingestión de los comprimidos, junto con un bloqueo del sistema renina-angiotensina, y estupor. Tras la ingestión de 300 y 400 mg de enalapril maleato, respectivamente, se han observado valores de enalaprilato sérico 100 y 200 veces mayores que lo normal tras dosis terapéuticas. El enalaprilato puede eliminarse de la circulación sanguínea mediante hemodiálisis (ver también sección 4.4. advertencias y precauciones especiales de empleo).

Hidroclorotiazida: los síntomas más comunes de sobredosificación observados son los causados por la deplección de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de la excesiva diuresis. Si se han administrado digitálicos concomitantemente, la hipokalemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: combinación de enalapril y un diurético Código ATC: C09B A02

El Enalapril/Hidroclorotiazida es una combinación de un IECA (enalapril maleato) y un diurético (hidroclorotiazida), que tiene un efecto antihipertensivo.

El enzima convertidor de angiotensina (ECA) es una peptidil peptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en el vasopresor angiotensina II. El resultado de la inhibición del ECA es la reducción de la concentración de angiotensina II en el plasma lo que aumenta la actividad de la renina y reduce la secreción de aldosterona al plasma. Enalapril presenta un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con un bajo contenido en renina.

La hidroclorotiazida es un fármaco diurético e hipotensor, que incrementa la actividad de la renina plasmática. No se conoce el mecanismo de acción antihipertensivo de las tiazidas. La hidroclorotiazida no tiene efecto en la presión sanguínea normal.

En ensayos clínicos, la administración de la combinación de enalapril e hidroclorotiazida produjo una reducción mayor de la presión sanguínea que cada sustancia administrada por separado.

El enalapril puede reducir la pérdida de potasio asociado a la hidroclorotiazida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Enalapril maleato

El enalapril maleato se absorbe rápidamente y las concentraciones séricas máximas de enalapril se alcanzan antes de una hora. Aproximadamente un 60% de la dosis de enalapril maleato administrada oralmente se absorbe y ésta absorción no se ve influenciada por la ingestión simultánea de comida. Enalapril maleato es un profármaco que se activa en el hígado y pasa a ser una sustancia activa, el enaprilato. El pico de concentración sérica de enalaprilato se produce unas 3 ó 4 horas después de una dosis oral de enalapril maleato. La concentración sérica de enalaprilato se caracteriza por una larga fase terminal, que probablemente se deba a la unión a la ECA. La unión a la proteína (incluida la unión a la enzima de conversión) no sobrepasa el 60%. El estado de equilibrio estacionario de enalaprilato en voluntarios con función renal normal se consigue al cuarto día de haber comenzado el tratamiento.

Ensayos en perros han revelado que tan solo una pequeña cantidad de enalapril atraviesa la barrera hematoencefálica y que el enalaprilato no la atraviesa en absoluto. El enalapril atraviesa la barrera placentaria.

Enalapril no tiene metabolitos significativos, excepto el enalaprilato obtenido por hidrólisis.

El enalaprilato se elimina principalmente a través de los riñones. El enalaprilato (aproximadamente 40% de la dosis) y el enalapril no transformado se excretan en la orina. La semivida efectiva de acumulación del enalaprilato en suero tras dosis repetidas es de 11 horas.

Enalaprilato se elimina de la circulación por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

La biodisponibilidad de hidroclorotiazida es de 60-80%. La ingestión simultánea de comida aumenta algo la absorción (alrededor de un 15%). La hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta rápidamente por los riñones.

La semivida de la hidroclorotiazida en plasma está entre 5,6 y 14, 8 horas. Más de un 61% de la dosis de hidroclorotiazida se excreta de forma inalterada a lo largo de 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica.

Enalapril maleato / Hidroclorotiazida

La administración concomitante de varias dosis de enalapril e hidroclorotiazida tiene un pequeño o nulo efecto sobre la biodisponibilidad de estos fármacos. El comprimido con la combinación de ambos es bioequivalente a la administración concomitante de los componentes por separado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los humanos basándose en los estudios farmacológicos de seguridad convencionales, en estudios de toxicidad con administración repetida, y en estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción muestran que enalapril no tiene efectos adversos serios en la fertilidad y reproducción de ratas, y que no es teratogénico. Atraviesa la placenta y se ha demostrado que es fetotóxico en conejos durante la mitad y al final del embarazo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Sodio hidrógeno carbonato, lactosa monohidrato, almidón de maíz, calcio hidrogeno fosfato anhidro, talco y estearato de magnesio.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases con 10, 28, 30, 50, 56, 98, 100 comprimidos y 100 (100x1) dosis unitarias en blister de Aluminio/Poliamida/Alumunio/PVC.

En España se comercializa el envase de 28 comprimidos.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

No requiere instrucciones especiales.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Sándoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avenida Osa Mayor 4, Aravaca Madrid (España)

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65007

9.    FECHA DE LA AUTORIZACIÓN

30 de octubre de 2002

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Abril 2004

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios