RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Eloxatin 5 mg/ml polvo para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

Oxaliplatino 20 mg en viales de vidrio de 24 ml Oxaliplatino    50 mg en viales de vidrio de 36 ml

Oxaliplatino 100 mg en viales de vidrio de 50 ml

1 ml de solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino.

Para excipientes, ver apartado 6.1 “Lista de excipientes”.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo liofilizado de aspecto aglomerado o no, blanco a blanquecino, para solución para perfusión.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2.    Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa y repetida cada dos semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (véase 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usa 5-fluorouracilo en bolus y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

•    Insuficiencia renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver 4.3 “Contraindicaciones”).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

•    Insuficiencia hepática:

Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos de función hepática alterada realizados al comienzo.

No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso :

Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Únicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado. (Ver sección 6.6 “Instrucciones de uso/manipulación”).

4.3. Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

-    tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino,

-    son mujeres en período de lactancia,

tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2x10⁹ /l y/o plaquetas < 100x10⁹ /l,

tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco,

tienen insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas ver apartado 4.6.

No se ha demostrado que el oxaliplatino sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver 4.8 “Reacciones adversas”) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

-    Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de sufrir síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (véase 4.8 "Reacciones adversas").

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar ileo paralítico, obstrucción gastrointestinal, deshidratación, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x10⁹/l o plaquetas <50x10⁹/l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un adecuado tratamiento.

Si aparece mucositis/ estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis /estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea > 1,5 x 10⁹/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4 (OMS), neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x10⁹/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁹/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), adicionalmente a la adaptación de la dosis de 5-fluorouracilo requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver apartado 4.8 “Reacciones adversas”).

En caso de resultados anormales de pruebas de función hepática o de hipertensión portal que no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la posible aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6.    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas.

Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no recomendado durante el embarazo y debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna.

El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existen datos.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutrocitopenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves con la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que han incluido a 416 y 1.108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/AF) y de los datos postcomercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000); muy raro (<1/10.000) incluyendo casos aislados.

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Reacciones adversas clasificadas según la Clasificación por órganos y sistemas de la OMS

Muy frecuentes    |    Frecuentes    | Poco frecuentes |    Raros

__Trastornos en el punto de aplicación

Reacción en el punto de inyección+

+ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, sobre todo cuando el oxaliplatino es infundido a través de una vena periférica (véase 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

_ Trastornos del sistema nervioso autónomo

Rubor

Organismo en su totalidad - trastornos generales*

Reacciones adversas clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas de la OMS (continuación)
Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros
Trastornos metabólicos y nutricionales
	Deshidratación	Acidosis metabólica
Trastornos del aparato locomotor
Raquialgia	Artralgia Dolor óseo
Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación
Epistaxis	Hemorragia sin especificar, hematuria, tromboflebitis profunda, embolia pulmonar, hemorragia rectal
Trastornos psiquiátricos
Depresión, insomnio		Nerviosismo
Trastornos de los mecanismos de resistencia
Infección | | |
Trastornos del aparato respiratorio
Disnea, tos	Rinitis, infección de las vías respiratorias altas		Neumopatía intersticial, fibrosis pulmonar**
	Trastornos de	piel y anejos
Trastorno cutáneo, alopecia	Exfoliación cutánea (p. ej. Síndrome manos-pie), exantema eritematoso, exantema, aumento de la sudoración, trastornos de las uñas
Sentidos especiales, otros trastornos
Disgeusia		Ototoxicidad	Sordera
Trastornos del ai		jarato urinario
	Disuria, frecuencia de micción anómala

Trastornos visuales

Véase la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”

* Véase la sección detallada que figura más adelante

Alteraciones hepato-biliares Muy raras (<0.01%)

Síndrome de obstrucción sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática. o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática. incluyendo peliosis hepatis. hiperplasia regenerativa nodular. fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Toxicidad hematolósica

Incidencia por paciente (%) y por grado

Toxicidad disestiva :

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, ileo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insufiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Sistema nervioso:

Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia, de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente son reversibles entre los ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (véase 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon,

6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (véase 5.3.”Datos preclínicos de seguridad”). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia es del 1 - 2%, se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o sibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en la lengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han admnistrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la síntomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (véase 4.4.”Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermittes. Se han comunicado casos aíslados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para los otros tipos de toxicidad.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

AGENTE CITOSTÁTICO

(L: Fármacos anticancerosos - agentes inmunosupresores - platino).

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platino].

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m² administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) queda reflejada en 3 estudios clínicos:

-    EFC2962, estudio de fase III randomizado con 2 brazos comparativos, de 5-fluorouracilo /

ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a la combinación de oxaliplatino con (5-FU/AF) (FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

-    El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en 821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF.

-    Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Mediana de la supervivencia glo	bal (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Mediana de SG, meses (IC 95%) Análisis ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor p log-rank = 0,12
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8 (7,3 - 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor p log-rank = 0,09
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF)	NP*	10,8 (9,3-12,8)	NP*

*NP : No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% frente a 14,6%, p = 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke y 1.347 en estadio III/C de Duke) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la

población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Razón de riesgos (IC 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba log-rank estratificada	p = 0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el

estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Duke)		Estadio III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Razón de riesgos (IC 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba del log-rank estratificada	p = 0,151		p = 0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke) fueron del 92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.

Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m² cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas o a ___130 mg/ m² cada^ tres semanas __

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m² cada dos semanas o 130 mg/m² cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.

La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.

La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/ m²) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato.

6.2.    Incompatibilidades

•    NO UTILIZAR en asociación con fármacos alcalinos o soluciones (en particular 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente).

•    NO RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con suero fisiológico.

•    NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico).

•    NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 3 años.

Solución reconstituida en el vial original:

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:

Se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2-8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Producto farmacéutico acondicionado para la venta : no se rotula.

Solución reconstituida: debe ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión: conservar a 2-8 °C durante no más de 24 horas.

Inspección visual antes de su uso: únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de 24 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 20 mg de oxaliplatino.

Viales de vidrio de 36 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 50 mg de oxaliplatino.

Viales de vidrio de 50 ml, con tapón de elastómero de clorobutilo, conteniendo 100 mg de oxaliplatino.

Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

Precauciones especiales para la administración

•    NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.

•    NUNCA administrar sin diluir.

•    NUNCA RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con el suero fisiológico.

•    NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión otros medicamentos (en particular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente).

Oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una perfusión de ácido folínico utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico debe ser diluido utilizando soluciones de perfusión isotónicas tales como solución de glucosa al 5% pero NO utilizar soluciones de cloruro de sodio o soluciones alcalinas.

Limpiar la vía después de la administración de oxaliplatino.

•    UTILIZAR SÓLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

•    Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación no debe utilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución:

Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyecciones o solución de glucosa al 5%.

•    Para un vial de 20 mg : añadir 4 ml de disolvente para obtener una concentración de 5,0 mg/ml.

•    Para un vial de 50 mg : añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5,0 mg/ml.

•    Para un vial de 100 mg : añadir 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5,0 mg/ml.

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente con solución de glucosa al 5%.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Dilución antes de la perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino no inferior a 0,2 mg/ml.

Administrar por vía intravenosa.

La estabilidad física y química ha demostrado ser de 24 horas a 2-8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Unicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para la dilución.

Perfusión:

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos:

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI AVENTIS, S.A.

Josep Plá, 2 08019-Barcelona.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios