FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Doxorubicina “Sandoz” 2 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 2 mg de doxorubicina hidrocloruro 1 vial de 5 ml contiene 10 mg de doxorubicina hidrocloruro.

1 vial de 25ml contiene 50mg de doxorubicina hidrocloruro.

1 vial de 50ml contiene 100mg de doxorubicina hidrocloruro.

1 vial de 100ml contiene 200mg de doxorubicina hidrocloruro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución de color rojo, transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La doxorubicina se utiliza en las indicaciones siguientes: sarcomas de los tejidos blandos y osteogénicos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, carcinoma del tiroides, mama, ovario, vejiga urinaria, carcinoma broncógeno microcítico y neuroblastoma.

Doxorubicina se utiliza intravesicalmente en el tratamiento del carcinoma de células transicionales, tumores papilares de la vejiga y carcinoma in situ. No debe utilizarse en los pacientes con tumores agresivos que penetren en la pared vesical, infecciones urinarias o estados inflamatorios de la vejiga.

4.2    Posología y forma de administración

La doxorubicina se puede administrar

• en inyección intravenosa (embolada) durante 2 a 5 minutos o como perfusión continua en una vía por donde fluya suero fisiológico al 0,9% (p/v), suero glucosado al 5% (p/v) o suero glucosalino.

La inyección en embolada se asocia con concentraciones plasmáticas máximas más elevadas y, por tanto, quizá resulta más cardiotóxica.

Posología para adultos

Monoterapia

La posología depende del tipo de tumor, de la función hepática y de la quimioterapia asociada.

La dosis recomendada como tratamiento único corresponde a 6075 mg/m² en inyección intravenosa, una vez cada tres semanas. Otra pauta consiste en administrar 20 mg/m2 por vía intravenosa durante tres días consecutivos cada tres semanas.

No se debe sobrepasar la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Se ha demostrado que la administración de doxorubicina en régimen semanal es tan eficaz como la pauta trisemanal y, al mismo tiempo, reduce la toxicidad cardíaca. La posología recomendada es de 20 mg/m² por semana, si bien se han obtenido respuestas objetivas con dosis de 6 a 12 mg/m2.

Tratamiento de combinación

La dosis debe reducirse si se combina la doxorubicina con otros citostáticos de toxicidad parecida.

La dosis acumulativa máxima debe reducirse de 450 mg/m2 a 400 mg/m2 si un paciente recibe irradiación mediastínica, sufre una cardiopatía o es sometido a tratamiento con otro producto oncolítico cardiotóxico, distinto de las antraciclinas.

Ajuste de la posología en grupos concretos de pacientes:

Alteraciones de la función hepática: la posología debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis de doxorubicina se reducirá de la forma siguiente en función del aumento de la bilirrubina: si la bilirrubina sérica es de 12 a 30 mg, se aplicará la mitad de la posología normal y si excede de 30 mg, la cuarta parte de la dosis normal.

Alteraciones de la función renal:

En general, la insuficiencia renal no obliga a reducir la dosis.

Pacientes con riesgo cardíaco:

Si el riesgo de cardiotoxicidad es elevado, cabe considerar el tratamiento con una perfusión continua de 24 horas en lugar de una inyección en embolada. De esta manera, podría reducirse la toxicidad cardíaca sin merma de la eficacia terapéutica. Antes de cada ciclo se medirá la fracción de eyección de estos pacientes.

El riesgo de miocardiopatía aumenta de forma gradual con la dosis. No debe excederse una dosis acumulativa de 450-550 mg/m2.

En caso de haber sufrido anteriormente cardiopatía o radioterapia en el corazón o el mediastino, no deben administrarse dosis acumulativas que excedan de 400 mg/m2 (Monitorización de la función cardiaca: ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Cuando se combine con otros preparados oncolíticos, se administrarán dosis de 50-75 mg/m2. La mielosupresión puede resultar más intensa por los efectos aditivos de los medicamentos.

Posología en niños

La posología debe reducirse en los niños, puesto que el riesgo de cardiotoxicidad, incluso tardía, es mayor y por tanto se recomienda seguimiento cardíaco.

La mielotoxicidad debe preverse, ya que se alcanzan nadires a los 10-14 días del inicio del tratamiento, que se siguen, casi siempre, de una

rápida recuperación dada la gran reserva medular de los niños en comparación con los adultos.

Carcinoma superficial e in situ de la vejiga urinaria La posología recomendada es de 50 mg en 50 ml de suero salino fisiológico, administrados con una sonda estéril. En principio, esta dosis se administra todas las semanas y luego, todos los meses. La duración óptima del tratamiento no se conoce pero varía entre 6 y 12 meses.

Las restricciones relativas a la dosis acumulativa máxima que se aplican al tratamiento intravenoso no rigen para la administración intravesical, puesto que la absorción general de la doxorubicina es mínima.

Durante la administración conviene evitar la posible extravasación que causa una necrosis local y tromboflebitis.

La doxorubicina no puede administrarse por vía intratecal intramuscular, subcutánea ni en perfusión duradera. (La doxorubicina precipita en combinación con la heparina y el 5-fluorouracilo, por lo que no ha de mezclarse con ningún otro medicamento.)

4.3 Contraindicaciones

La doxorubicina está contraindicada en los pacientes que sufren una mielosupresión intensa (p. ej., inducida por un tratamiento antitumoral previo), una insuficiencia cardíaca previa o aguda o en aquellos que han recibido ya la dosis acumulativa máxima de doxorubicina o daunorubicina.

Ulceración bucal: a veces, va precedida de una sensación premonitoria de ardor bucal; en estos casos, no se aconseja repetir el tratamiento.

Embarazo y lactancia.

Hipersensibilidad a la doxorubicina, a productos químicos relacionados o a cualquier otro excipiente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Precauciones generales:

La doxorubicina sólo debe administrarse bajo la vigilancia de un médico experimentado en la quimioterapia. Se recomienda ingresar al paciente en el hospital durante, al menos, la primera fase del tratamiento, ya que se necesita una observación y una vigilancia de los valores de laboratorio minuciosas. Antes del tratamiento con doxorubicina hay que controlar la función hepática y las pruebas hematológicas basales.

Las náuseas, los vómitos y la mucositis suelen ser muy intensos y

requieren el tratamiento pertinente. La doxorubicina no se debe administrar por vía intramuscular ni subcutánea.

Extravasación:

La extravasación determina una necrosis hística grave y progresiva, que se caracteriza por dolor o por una sensación urente en el lugar de administración intravenosa de la doxorubicina. Si ocurre una extravasación, se interrumpirá de inmediato la inyección y se reiniciará en otra vena. Deben aplicarse compresas de hielo sobre la zona de extravasación. Se han tomado medidas como la aplicación de suero fisiológico en cantidades excesivas, la infiltración local de corticoides o de una solución de bicarbonato sódico (8,4%) y la aplicación de dimetilsulfóxido, con resultados variables. A veces, la aplicación tópica de una crema de hidrocortisona al 1% alivia los síntomas. Hay que solicitar consulta al cirujano plástico y considerar la extirpación amplia de la zona afectada.

Cardiotoxicidad:

La dosis acumulativa de doxorubicina no debe exceder los 450550 mg/m² debido al riego de desarrollar cardiomiopatía inducida por antraciclinas dosis acumulativa-dependiente. El riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva irreversible se acrecienta por encima de este valor.

La doxorubicina es una sustancia cardiotóxica que puede ocasionar taquicardia, alteraciones del ECG o insuficiencia cardiaca de forma repentina o hasta varias semanas después del tratamiento sin ningún cambio premonitorio del ECG. En los pacientes tratados con doxorubicina, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca persiste a lo largo de la vida. La insuficiencia cardiaca causada por la doxorubicina no siempre responde al tratamiento.

El riesgo de cardiotoxicidad aumenta en pacientes tratados previamente con radioterapia mediastínica o pericardial, pacientes tratados con anterioridad con otras antraciclinas o antracenedionas, pacientes con cardiopatía previa, pacientes con edad mayor de 70 o menor de 15 años.

Puede producirse cardiotoxicidad con dosis menores al límite acumulativo recomendado. La dosis acumulativa total para una paciente individual se basará en el tratamiento previo o simultáneo con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos citostáticos como: ciclofosfamida en dosis altas, mitomicina C o dacarbazina, otras antraciclinas como daunorubicina o irradiación mediastínica o pericardial.

Se han descrito arritmias agudas y graves durante o a las pocas horas de administrar la doxorubicina.

Pueden producirse variaciones del ECG como la reducción del voltaje de la onda QRS y la prolongación del intervalo sistólico así como la reducción de la fracción de eyección.

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

Se recomienda mucha prudencia ante los pacientes con cardiopatía previa como infarto reciente de miocardio, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, pericarditis o arritmias y ante aquellos que hayan recibido otros preparados cardiotóxicos como la ciclofosfamida (ver sección 4.5).

Monitorización de la función cardiaca:

La función cardíaca se evaluará antes, durante y después del tratamiento con doxorubicina. Se recomienda realizar un ECG antes y después de cada tratamiento. Alteraciones del ECG, incluyendo depresión o inversión de la onda T, depresión del segmento S-T o arritmias son signos de toxicidad aguda pero reversible y no se consideran indicaciones para interrumpir el tratamiento con doxorubicina. No obstante, una reducción persistente de la amplitud de la onda QRS y la prolongación del intervalo sistólico se consideran indicativos de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

Si el voltaje del complejo QRS se reduce en un 30 % o se observa un acortamiento fraccionado del 5 %, se recomienda suspender el tratamiento.

El método óptimo para predecir una cardiomiopatía es la detección de la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), determinada por ultrasonido o cintigrafía de corazón. Debe realizarse una determinación de LVEF antes del tratamiento y repetirse después de cada dosis acumulativa de 100 mg/m² y en caso de signos de insuficiencia cardiaca. En general, una dismunición absoluta del 10% o una disminución por debajo de 50% en pacientes con un valor inicial de LVEF normal es signo de deterioro de la función cardiaca. En estos pacientes, la continuación del tratamiento con doxorubicina debe evaluarse cuidadosamente.

Mielosupresión:

La incidencia tan elevada de supresión de la médula ósea obliga a una vigilancia hematológica detenida. El riesgo de neutropenia es grande, pero el de trombopenia y anemia, no tanto. El nadir se alcanza a los 1014 días del tratamiento. Los valores hematológicos suelen normalizarse a los 21 días del tratamiento. El tratamiento con doxorubicina no se debe iniciar ni continuar si el recuento de granulocitos polimorfonucleares es menor de 2.000/mm³. Este límite se puede bajar en las leucemias agudas, dependiendo de las circunstancias.

La mielosupresión intensa ocasiona hemorragia y sobreinfecciones y constituye una indicación para reducir o suspender el tratamiento con doxorubicina.

Dado el riesgo de inmunosupresión, se adoptarán medidas para evitar las infecciones secundarias.

Hiperuricemia:

Como sucede con otros preparados quimioterápicos anticancerosos, existe cierto riesgo de hiperuricemia, con la consiguiente gota aguda o nefropatía por uratos tras la lisis tumoral secundaria a pautas de tratamiento que incluyen doxorubicina.

Alteraciones de la función hepática:

La doxorubicina se excreta sobre todo por el hígado, de modo que la reducción de la función hepática o la insuficiencia de este órgano podrían retrasar la eliminación y aumentar la toxicidad general. Por eso, se recomienda efectuar pruebas de la función hepática (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina y bilirrubina) antes y durante el tratamiento.

Hay que vigilar los valores de ácido úrico en sangre y asegurar una ingestión suficiente de líquidos (con un mínimo diario de 3 l/m²). En caso de necesidad, se puede administrar un inhibidor de la xantina-oxidasa (alopurinol).

Conviene que los varones y las mujeres adopten medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta por lo menos tres meses después del tratamiento con doxorubicina.

Cambio del color de la orina:

Hay que advertir a los pacientes de que la doxorubicina puede conferirle un color rojo a la orina, sobre todo a la primera muestra después del tratamiento, aunque ello no supone ningún motivo de alarma.

Vía intravesical:

No debe intentarse el tratamiento intravesical de los pacientes con tumores agresivos que invadan la pared vesical, infecciones urinarias o estados inflamatorios de la vejiga.

Se recomienda cautela cuando se administre la doxorubicina después o junto con otros preparados cardiotóxicos o anticancerosos (en particular, mielotóxicos).

Los valores máximos de la doxorubicina, la semivida terminal y el volumen de distribución se incrementan, en ocasiones, después de la administración simultánea del verapamilo.

La doxorubicina puede exacerbar las cistitis hemorrágicas inducidas por el tratamiento previo con ciclofosfamida.

La doxorubicina se metaboliza con rapidez y se elimina sobre todo por el sistema biliar, de modo que la administración simultánea de productos quimioterápicos con hepatotoxicidad conocida (p. ej., metotrexato) podría incrementar la toxicidad de la doxorubicina como consecuencia de la menor eliminación hepática de este medicamento.

La ciclosporina en dosis altas y la doxorubicina incrementan los valores séricos de ambas, con lo que se acentúa la mi el otoxicidad y puede ocurrir una inmunosupresión excesiva.

Los inhibidores del citocromo P-450 (p. ej., cimetidina y ranitidina) también reducen, a veces, el metabolismo de la doxorubicina y pueden aumentar sus efectos tóxicos. Los inductores de las enzimas del citocromo P450 (p. ej., rifampicina y barbitúricos) estimulan, por su parte, el metabolismo de la doxorubicina y pueden mermar su eficacia.

La doxorubicina potencia los efectos de la radioterapia y puede ocasionar síntomas graves en la zona radiada, incluso si se administra algún tiempo después de suspendida la radioterapia.

4.6    Embarazo y lactancia

Los estudios sobre la función reproductora de los animales demuestran el poder teratógeno y embriotóxico de la doxorubicina (véase la sección 5.3). La doxorubicina pasa a la leche materna y no debe administrarse durante el embarazo ni la lactancia (véase sección 4.3.).

La doxorubicina se excreta en la leche materna y no se recomienda, por tanto, su uso en la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Todo paciente que sufra algún efecto que modifique la capacidad de conducción (somnolencia, náuseas o vómitos) no debe conducir vehículos ni utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (>

1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, g 1/1.000), Muy raras (g

1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas son muy frecuentes. Los efectos tóxicos que limitan la dosis del tratamiento son la mielosupresión y la cardiotoxicidad que se presentan en hasta > 10 % y 1-10% de los pacientes respectivamente.

La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de la radioterapia y de otros tratamientos antineoplásicos (estreptozocina, metotrexato, ciclofosfamida).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos):

Poco frecuentes: los pacientes pediátricos pueden tener mayor riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica tardía, particularmente leucemia mieloide aguda (LMA).

Raros: en raras ocasiones los enfermos tratados con doxorubicina junto con otros antineoplásicos que lesionan el ADN presentan una leucemia mieloide aguda secundaria, con o sin fase preleucémica. El período de latencia en estos casos es breve (1-3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: La mielosupresión se caracteriza por leucopenia, anemia y trombopenia pasajeras que alcanzan el nadir a los 10-14 días del tratamiento.

Trastornos oculares:

Raros: conjuntivitis, lagrimeo.

Trastornos endocrinos:

Frecuencia desconocida:

Pacientes pediátricos: en general, los regimenes de quimioterapia intensiva pueden causar deterioro del crecimiento prepuberal y disfunción endocrina. Doxorubicina puede contribuir al deterioro del crecimiento prepuberal. No se han descrito efectos endocrinos aparentes tardíos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes - muy frecuentes: hiperuricemia.

Trastornos cardiacos:

Frecuentes - muy frecuentes: La toxicidad puede manifestarse como arritmias, inmediatamente después de administrar el medicamento; las alteraciones del ECG, incluido el aplanamiento de las ondas T y la depresión del segmento S-T puede durar hasta dos semanas después de su administración. Puede producirse pericarditis y miocarditis.

El riesgo de miocardiopatía se eleva de manera gradual con la dosis. No

debe sobrepasarse una dosis acumulativa de 450-550 mg/m² pero incluso dosis de 240 mg/m2 pueden ocasionar una insuficiencia cardíaca congestiva irreversible.

Las personas mayores de 70 años y las menores de 15 corren también riesgo. Además, el tratamiento simultáneo previo con mitomicina C, ciclofosfamida o dacarbazina puede potenciar la miocardiopatía inducida por la doxorubicina (ver sección 4.4).

La cardiotoxicidad aparece, a veces, unas semanas o meses después de suspender el tratamiento con doxorubicina. En los pacientes tratados con doxorubicina, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca persiste a lo largo de la vida.

Trastornos vasculares :

Muy raros : se ha notificado tromboflebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raros: se han notificado algunos casos de toxicidad pulmonar (taquipnea, disnea/efusión pleural, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, granulomatosis broncocéntrica/drepresión respitratoria potencialmente mortal, síndrome postneumonectomía, neumonitis intersticial, neumonitis por radiación, embolismo pulmonar).

En caso de tratamiento citostático de combinación (combinaciones de gemcitabina, bleomicina, taxanos o rituximab) con o sin radioterapia mediastinal, así como en pacientes predispuestos, debe considerarse la posibilidad de toxicidad pulmonar.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, mucositis (del tipo de la estomatitis y la proctitis) y diarrea pueden suceder entre 5 y 10 días después del tratamiento. La lesión del tubo digestivo puede causar, en ocasiones, ulceración, hemorragia y perforación.

La mucositis comienza, de ordinario, con una sensación de ardor en la boca y en faringe de 5 a 10 días después del tratamiento y, a veces, progresa hasta la ulceración con el riesgo de infección secundaria. La mucositis afecta, en ocasiones, a la vagina, el recto y el esófago.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: se han descrito casos de aumentos ligeros y transitorios de las enzimas hepáticas. La irradiación concomitante del hígado puede comportar una hepatotoxicidad grave que incluso progresa a la cirrosis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: la mayoría de los pacientes experimenta una alopecia reversible, así como hiperpigmentación del lecho ungueal, surcos en la

piel y onicólisis. La doxorubicina es muy irritante y su extravasación en el lugar de perfusión puede provocar dolor local, irritación, inflamación, tromboflebitis o incluso ulceración y necrosis graves de la piel.

De manera ocasional se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en la piel (exantema, prurito, urticaria, angioedema, fiebre y anafilaxia). La doxorubicina influye y potencia las reacciones hísticas normales a la radiación. Además, pueden ocurrir reacciones tardías (“recuerdo”) si se administra la doxorubicina algún tiempo después de la radiación.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes: la administración intravesical se acompaña, en algunas circunstancias, de estas reacciones adversas: hematuria, irritación vesical y uretral, estranguria y poliuria. Estas reacciones suelen tener una intensidad moderada y una duración corta. La doxorubicina por vía intravesical determina, a veces, una cistitis hemorrágica que reduce la capacidad vesical. Doxorubicina puede conferirle coloración roja a la orina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raros: conjuntivitis, lagrimeo.

Si se inyecta de forma muy rápida, la doxorubicina induce a veces rubefacción facial.

Se han descrito tromboflebitis y conjuntivitis.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de la sobredosis consisten, por lo común, en una exageración o ampliación de los efectos farmacológicos. Se han descrito casos de muerte tras aplicar dosis únicas de 250 mg y 500 mg de doxorubicina. A veces, se produce una degeneración aguda del miocardio en 24 horas. También la supresión intensa alcanza un máximo a los 10-15 días de la administración de la doxorubicina. Se conocen casos de insuficiencia cardíaca hasta seis meses después de aplicar una sobredosis.

Si ocurre una sobredosis, se adoptarán las medidas sintomáticas de sostén.

En cuanto sea posible se emprenderán las medidas pertinentes, como la administración de glucósidos cardíacos y diuréticos.

A veces, se precisa tratamiento de la posible hemorragia y de las infecciones causadas por la mielo- o la inmunosupresión graves. Otras veces se precisan transfusiones de sangre y cuidados de enfermería especiales (“barrera invertida”).

La hemodiálisis carece de utilidad puesto que la doxorubicina suele excretarse por el árbol biliar y por el intestino.

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: L01D B01

Se sabe que la doxorubicina posee actividad antineoplásica en algunos modelos animales y resulta eficaz en el ser humano pero todavía no existe ningún consenso sobre el modo en que la doxorubicina y otras antraciclinas ejercen su actividad antitumoral. Se han propuesto tres mecanismos bioquímicos fundamentales: intercalación en el ADN, unión a la membrana y activación metabólica por vía de la reducción química.

La aparición de resistencia constituye una causa muy importante de fracaso de la doxorubicina y de otras antraciclinas. Para eludir la resistencia celular a la doxorubicina se ha propuesto el uso de antagonistas del calcio como el verapamilo, puesto que el objetivo principal es la membrana celular; el verapamilo inhibe el canal lento de transporte del calcio y puede mejorar la captación celular de la doxorubicina. Chang y cois. demostraron en 1989 que la citotoxicidad de la doxorubicina se potencia con la administración in vitro de verapamilo en tres líneas celulares de cáncer pancreático.

Asimismo, examinaron la posible utilidad del principal metabolito reducido, doxorrubicinol, que se observa en el plasma humano y concluyeron que no interviene en la acumulación/retención intracelulares de la doxorubicina. Hay que señalar que la asociación de doxorubicina y verapamilo se asocia con efectos tóxicos graves para los animales de experimentación. (Sridhar y cois., 1992).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La administración intravenosa de doxorubicina se sigue de una eliminación plasmática rápida (t% = 10 min.) y de una importante unión a los tejidos. La semivida terminal se aproxima a las 30 horas.

La doxorubicina se metaboliza sobre todo hacia doxorrubicinol y, en menor medida, hacia su aglucona y se conjuga con los ácidos glucurónico y sulfúrico.

La excreción biliar y fecal constituye la vía principal de eliminación. Cerca del 10 % de la dosis se elimina por el riñón. La unión de la doxorubicina a las proteínas del plasma oscila entre 50 y 85 % y el volumen de distribución es de 800 a 3.500 L/m².

La doxorubicina no se absorbe después de su administración oral ni atraviesa la barrera hematoencefálica.

Las alteraciones de la función hepática pueden reducir la eliminación de la doxorubicina y de sus metabolitos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

La DL50 después de la inyección intravenosa única en embolada de doxorubicina a las ratas, ratones y conejos representa 12,6, 9,4 y 6 mg/kg respectivamente.

Las ratas viejas y jóvenes tratadas con dosis intravenosas únicas de 2,5 y

5 mg/kg, respectivamente, experimentaron una reducción del peso corporal y de la supervivencia.

Según los datos obtenidos en animales, la toxicidad es mayor en las ratas viejas.

Como cabe esperar por su interacción con el ADN y las propiedades citotóxicas, la doxorubicina es una sustancia mutágena que provoca daño cromosómico in vitro de los linfocitos humanos; además, resulta cancerígena para los animales. Este compuesto también posee poder teratógeno y embriocida. Pese a que el tratamiento i.v. e i.p. de ratones y ratas, con dosis de hasta 1 mg/kg entre el 7° y 13° día de gestación, no se asoció con ningún signo de teratogenia, la dosis mayor de 2 mg/kg por vía i.p. administrada durante más tiempo causó una atresia del esófago y del intestino y malformaciones cardiovasculares. Las ratonas tratadas con dosis de hasta 0,6 mg/kg por vía i.v. durante los días 16 a 18 sufrieron abortos pero no presentaron anomalías fetales. Las ratas que recibieron 1 o 1,5 mg/kg de doxorubicina durante los días 6 a 9 o 10 a 12 experimentaron lesiones renales después del nacimiento.

El examen microscópico del corazón de los pacientes muestra signos de miocardiopatía grave y diversas alteraciones; la mayoría de ellas se ha reproducido en los modelos animales del ratón, rata, conejo, perro y mono; la génesis y la naturaleza de las lesiones de la rata y del conejo se asemejan mucho a las del ser humano, si bien las ratas manifiestan la miocardiopatía con una dosis total más baja que los conejos. La patogenia resulta difícil de conocer puesto que se han observado muchos efectos bioquímicos complejos dentro del corazón.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido clorhídrico (para ajustar pH)

cloruro sódico

agua para inyectables.

6.2    Incompatibilidades

Debe evitarse el contacto con cualquier solución de pH alcalino, porque puede provocar una hidrólisis del medicamento. La doxorubicina no debe mezclarse con la heparina ni con el 5-fluorouracilo, porque precipita; tampoco se recomienda mezclarla con ningún otro medicamento.

6.3    Período de validez

Medicamento envasado para la venta: 2 años.

Extraiga la solución del vial inmediatamente antes del uso.

Después de la dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida durante 24 horas a 2°C - 8°C.

Durante el uso: desde el punto de vista microbiológico, el producto debería usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2 - 8°C, a menos que se haya efectuado la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio de tipo I de la F. Eur. con tapones de goma clorobutílica gris cubiertos de teflón y cápsula de aluminio. Los viales están envasados en una caja de cartón.

Tamaños del envase:

Vial de 5 ml: 10 mg de doxorubicina hidrocloruro.

Vial de 25 ml: 50 mg de doxorubicina hidrocloruro.

Vial de 50ml: 100 mg de doxorubicina hidrocloruro.

Vial de 100 ml: 200 mg de doxorubicina hidrocloruro.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un solo uso.

Observe las directrices de manipulación de los fármacos citotóxicos.

Las recomendaciones de protección que siguen se deben a la naturaleza tóxica de esta sustancia:

-    El personal que manipule este medicamento debe conocer las técnicas adecuadas para ello.

-    Las mujeres embarazadas no deben trabajar con este medicamento.

-    Las personas que manipulen doxorubicina llevarán una indumentaria protectora: gafas, bata y guantes y mascarilla desechables.

-    Todos los artículos que se utilicen para la administración o la limpieza, incluidos los guantes, se introducirán en bolsas para la eliminación de los residuos de alto riesgo, que se incinerarán con temperaturas elevadas (700°C).

En caso de contacto accidental del medicamento con la piel o con la mucosa ocular, se aplicará tratamiento inmediato consistente en un lavado abundante con agua, o con agua y jabón, o con una solución de bicarbonato sódico y se solicitará la atención médica.

Las salpicaduras o derrames se tratarán con una disolución de hipoclorito sódico diluida (se dispone de una solución comercial de clorito al 1%), preferiblemente mediante inmersión nocturna y aclarado posterior con agua.

Todos los materiales de limpieza se desecharán como se ha indicado más arriba.

Las soluciones recomendadas para la perfusión son la solución de cloruro sódico al 0,9% para perfusión intravenosa (p/v), la solución de glucosa al 5% para infusión intravenosa (p/v) o la solución glucosalina para perfusión intravenosa (véase sección 4.2.).

Debido a las distintas pautas de administración conocidas, se recomienda que este medicamento se utilice siempre bajo la guía de una persona experimentada en el tratamiento citotóxico.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor,

Avda. Osa Mayor n° 4

28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.416

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2003

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Texto revisado: enero 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios