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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dorzolamida/Timolol Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución en envase unidosis

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 20 mg de dorzolamida como dorzolamida hidrocloruro y 5 mg de timolol como timolol maleato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución Envase unidosis

Solución transparente, incolora, viscosa, libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Este medicamento está indicado en el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, o glaucoma pseudoexfoliativo cuando la monoterapia con un betabloqueante tópico no sea suficiente.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis es una gota de Dorzolamida/Timolol Teva dos veces al día en el saco conjuntival del ojo u ojos afectados.

Forma de administración

Si se está utilizando otro medicamento oftálmico tópico, Dorzolamida/Timolol Teva y este otro medicamento se deben administrar al menos con un intervalo de diez minutos de diferencia.

Dorzolamida/timolol es una solución estéril que no contiene conservantes. La solución de los envases individuales unidosis debe usarse inmediatamente después de la apertura para ser administrado en el ojo u ojos afectados. Debido a que la esterilidad no puede mantenerse una vez que el envase individual unidosis se ha abierto, cualquier contenido remanente debe desecharse inmediatamente después de la administración.

Para consultar las instrucciones de uso, ver sección 6.6.

Cuando se utiliza la oclusión nasolagrimal o cerrando los párpados durante 2 minutos, la absorción sistémica se reduce. Esto puede resultar en una disminución de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local.

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia de dorzolamida/timolol en niños de 0 a 18 años. No hay datos

disponibles.

No se ha establecido la seguridad de dorzolamida/timolol en niños de 0 a 18 años. Los datos disponibles actualmente en niños de 2 y 6 años se describen en la sección 5.1, pero no se puede hacer una recomendación posológica.

4.3    Contraindicaciones

Este medicamento está contraindicado en pacientes con:

-    hipersensibilidad a uno o a los dos principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    . enfermedad reactiva aérea incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave

-    bradicardia sinusal, síndrome de seno enfermo, bloqueo senoatrial, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico

-    insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o acidosis hiperclorémica

Estas contraindicaciones están basadas en los componentes y no son exclusivas de la combinación.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones cardiovasculares/respiratorias

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, los principios activos se absorben sistémicamente. Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, con la administración tópica pueden ocurrir el mismo tipo de reacciones cardiovasculares, pulmonares y otras reacciones adversas observadas con la administración sistémica de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, incluyendo empeoramiento de la angina de Prinzmetal, empeoramiento de los trastornos circulatorios periféricos y centrales graves e hipotensión. La incidencia sistémica de reacciones adversas después de la administración tópica oftálmica es menor que para la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Trastornos cardiacos

En pacientes con trastornos cardiovasculares (p.ej., enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) y el tratamiento de hipotensión con beta-bloqueantes debe ser críticamente controlado y el tratamiento con otras sustancias activas debe ser considerado.

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser vigilados por signos de deterioro de estas enfermedades y por reacciones adversas.

Debido al componente timolol maleato, la insuficiencia cardiaca debe ser controlada adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con dorzolamida + timolol. En pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca grave, deben observarse los signos de insuficiencia cardiaca y debe controlarse el pulso.

Debido al efecto negativo sobre el tiempo de conducción, se debe administrar únicamente el beta-bloqueante con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Trastornos vasculares

Pacientes con alteraciones circulares periféricas graves (es decir, formas graves de enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios

Tras la administración de timolol maleato se han notificado reacciones respiratorias, incluyendo la muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma.

Debido al timolol maleato, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Insuficiencia hepática

Dorzolamida/Timolol Teva no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y por lo tanto se debe utilizar con precaución en estos pacientes.

Inmunología e hipersensibilidad

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, este medicamento se puede absorber sistémicamente. Dorzolamida contiene un grupo sulfamido, lo que ocurre también en las sulfonamidas. Por lo tanto, con la administración tópica, puede presentarse el mismo tipo de reacciones adversas que se presenta con la administración sistémica de sulfonamidas, incluyendo reacciones graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica tóxica. Si se presentasen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, interrumpir el uso de este medicamento.

Con Dorzolamida/Timolol Teva se han visto efectos adversos oculares locales, similares a los observados con colirios de dorzolamida hidrocloruro. Si se producen dichas reacciones, se debe considerar la interrupción de Dorzolamida/Timolol Teva.

Reacciones anafilácticas

Durante la administración de beta-bloqueantes, los pacientes con historia clínica de atopía o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a estos alérgenos. Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina (epinefrina) utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.

Tratamiento concomitante

No se recomienda la siguiente medicación concomitante:

•    dorzolamida e inhibidores orales de la anhidrasa carbónica

•    agentes bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos de los beta-bloqueantes pueden potenciarse si timolol se administra a pacientes que ya reciben un beta-bloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser estrechamente observada. No se recomienda el uso de dos agentes bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento

Al igual que con beta-bloqueantes sistémicos, cuando sea necesario suspender el timolol oftálmico en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, el tratamiento debe ser retirado de forma gradual.

Efectos adicionales del bloqueo beta Hipoglucemia/ diabetes

El tratamiento con beta-bloqueantes debe ser administrado con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes con diabetes lábil, dado que los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda.

El tratamiento con beta-bloqueantes pueden además enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Una retirada brusca de la terapia beta-bloqueante puede precipitar un empeoramiento de los síntomas.

La terapia con betabloqueantes puede agravar los síntomas de miastenia gravis.

Efectos adicionales de la inhibición de la anhidrasa carbónica

La terapia con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica ha sido asociada con urolitiasis como consecuencia de alteraciones ácido-básicas, especialmente en pacientes con antecedentes de cálculo renal. Aunque no se han observado alteraciones del equilibrio ácido-base con Dorzolamida/Timolol Teva, se ha notificado urolitiasis con baja frecuencia. Dado que Dorzolamida/Timolol Teva contiene un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se absorbe sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculo renal pueden tener un riesgo mayor de padecer urolitiasis mientras usan Dorzolamida/Timolol Teva.

Otros

El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere intervenciones terapéuticas además de los agentes hipotensores oculares. Dorzolamida/Timolol Teva no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Enfermedades corneales

Se han notificado casos de edema corneal y descompensación corneal irreversible en pacientes con defectos corneales crónicos pre-existentes y/o historia de cirugía intraocular mientras usaban dorzolamida. Hay un mayor potencial de desarrollar edema corneal en pacientes con recuento bajo de células endoteliales. La dorzolamida tópica se debe usar con precaución en estos pacientes.

Los beta-bloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad en los ojos. Los pacientes con enfermedades corneales deben ser tratados con precaución.

Desprendimiento coroideo

Tras los procedimientos de filtración, con la administración de tratamientos supresores acuosos se han notificado desprendimientos coroideos concomitantes con hipotonía ocular (p.ej., timolol, acetazolamida).

Al igual que con el uso de otros medicamentos contra el glaucoma, se ha comunicado una disminución en la respuesta a timolol maleato oftálmico después de su uso prolongado en algunos pacientes. No obstante, en ensayos clínicos en los cuales se hizo un seguimiento a 164 pacientes durante al menos tres años, no se observó ninguna diferencia significativa en la presión intraocular media después de la estabilización inicial.

Anestesia quirúrgica

Las preparaciones oftalmológicas beta-bloqueantes pueden bloquear los efectos sistémicos beta-agonistas, p.ej., de adrenalina (epinefrina). Debe informarse al anestesista si el paciente está recibiendo tratamiento con timolol.

Uso de lentes de contacto

No ha sido estudiado el uso de Dorzolamida/Timolol Teva colirio en solución en pacientes que llevan lentes de contacto.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Población pediátrica Ver sección 5.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Con Dorzolamida/Timolol no se han realizado estudios específicos de interacción medicamentosa.

No se han desarrollado estudios específicos de interacciones con timolol.

En los ensayos clínicos, se usó dorzolamida/timolol concomitantemente con los siguientes agentes sistémicos sin evidencia de interacciones adversas: inhibidores de la ECA, bloqueantes de los canales del calcio, diuréticos, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos incluyendo aspirina, y hormonas (p.ej., estrógenos, insulina, tiroxina).

Sin embargo, cuando se administra la solución oftálmica de beta-bloqueante conjuntamente con bloqueantes de los canales de calcio, medicamentos reductores de catecolaminas o agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (como amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos y guanetidina, narcóticos, e inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs), existe la posibilidad de que se presenten efectos aditivos resultando en hipotensión y/o marcada bradicardia.

Durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p. ej. quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol, se ha descrito un betabloqueo sistémico potenciado (p. ej. disminución de la frecuencia cardiaca, depresión).

La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y aunque se administre tópicamente, se absorbe sistémicamente. En los estudios clínicos, el colirio en solución de dorzolamida hidrocloruro no se ha asociado a alteraciones ácido base. Sin embargo, estas alteraciones se han reportado con inhibidores de la anhidrasa carbónica y en algunos casos, dio lugar a interacciones (por ejemplo, toxicidad asociada a tratamientos con salicilatos a altas dosis). En consecuencia, el potencial de estas interacciones debería considerarse en pacientes que reciban dorzolamida/timolol.

Aunque Dorzolamida/Timolol Teva sólo tiene un efecto escaso o nulo sobre el tamaño de la pupila, se ha comunicado midriasis ocasionalmente como resultado del uso concomitante de un beta-bloqueante oftálmico y adrenalina (epinefrina).

Los beta-bloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los fármacos antidiabéticos.

Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos orales pueden exacerbar la hipertensión rebote que puede acompañar a la retirada de la clonidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Dorzolamida/Timolol Teva no debe utilizarse durante el embarazo.

Dorzolamida

No hay datos clínicos adecuados disponibles en embarazos expuestos. En conejos, dorzolamida produjo efectos teratogénicos a dosis maternotóxicas (ver sección 5.3.).

Timolol

No existen datos adecuados sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. No debe utilizarse Timolol durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Para reducir la absorción sistémica ver sección 4.2.

Estudios epidemiológicos no revelaron efectos de malformaciones pero muestran un riesgo de retardo en el crecimiento intrauterino cuando los beta-bloqueantes son administrados por vía

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oral. Además, se han observado signos y síntomas de bloqueo beta (p.ej., bradicardia, hipotensión, distréss respiratorio e hipoglucemia) en neonatos cuando los beta-bloqueantes se han administrado hasta el parto. Si se administra dorzolamida/timolol hasta el parto, el neonato debe ser cuidadosamente monitorizado durante los primeros días de vida (ver sección 5.3).

Lactancia

No se conoce si dorzolamida se excreta o no por la leche materna. En ratas lactantes a las que se les administraba dorzolamida, se apreció un descenso en la ganancia del peso vivo de la progenie. Los beta-bloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, timolol colirio a dosis terapéuticas, no es probable que una cantidad suficiente podría estar presenta en la leche materna para producir síntomas clínicos de tratamiento con bloqueantes beta en el bebé.

Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

No se recomienda dar el pecho si se requiere el tratamiento con Dorzolamida/Timolol Teva.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Posibles reacciones adversas tales como visión borrosa pueden afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir y/o manejar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de dorzolamida/timolol son compatibles con aquellas que se notificaron previamente con dorzolamida hidrocloruro y/o con timolol maleato.

En general, las reacciones adversas frecuentes fueron moderadas y no causaron suspensión. Al igual que otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, timolol es absorbido en la circulación sistémica. Esto puede causar efectos adversos similares a aquellos vistos con medicamentos sistémicos beta-bloqueantes. La incidencia de efectos adversos después de la administración oftálmica tópica es menor que con la administración sistémica. Las reacciones adversas listadas incluyen reacciones vistas dentro de la clase de beta-bloqueantes oftálmicos.

Durante el desarrollo de los ensayos clínicos, 1.035 pacientes fueron tratados con Dorzolamida/Timolol Teva. Alrededor del 2,4% de todos los pacientes interrumpieron el tratamiento con Dorzolamida/Timolol Teva debido a reacciones adversas oculares locales y aproximadamente el 1,2% de todos los pacientes lo interrumpieron por reacciones adversas locales que sugerían la presencia de alergia o hipersensibilidad (como inflamación del párpado y conjuntivitis).

En un estudio comparativo doble ciego, a dosis repetida, se ha demostrado que dorzolamida/timolol (sin conservante) tiene un perfil de seguridad similar a dorzolamida/timolol (formulación con conservante).

Las reacciones adversas siguientes han sido notificadas con Dorzolamida/Timolol Teva o uno de sus principios activos, bien durante ensayos clínicos o durante la experiencia tras la comercialización.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Las frecuencias de reacciones adversas se clasifican de acuerdo a lo siguiente: muy frecuentes:

(>1/10), frecuentes: (>1/100 a <1/10), poco frecuentes: (>1/1.000 a <1/100) raras: (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema (MedDRA)	Formulación	Reacción adversa Frecuencia
		Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Dorzolamida/ Timolol				Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo angioedema, urticaria, prurito, erupción cutánea, anafilaxis raramente broncoespasmo
	Timolol maleato colirio en solución					Reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo angioedema, urticaria localizada y generalizada, erupción cutánea, prurito, reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Timolol maleato colirio en solución					Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos	Timolol maleato colirio en solución			Depresión*	Insomnio*, pesadillas*, pérdida de memoria
Trastornos del sistema nervioso	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución		cefalea*		mareos*, parestesia*
	Timolol maleato colirio en solución		cefalea *	mareos*, síncope*	Parestesia*, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, disminución de la líbido*, accidente cerebrovascular*, isquemia cerebral
Trastornos oculares	Dorzolamida / Timolol	Ardor y pinchazos	Inyección conjuntival, visión borrosa, erosión corneal, prurito ocular, lagrimeo

Clasificación de órganos del sistema (MedDRA)	Formulación	Reacción adversa Frecuencia
		Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución		Inflamación del párpado*, irritación del párpado*	Iridociclitis*	Irritación incluyendo enrojecimiento*, dolor*, costras en el párpado*, miopía transitoria (que se resuelve al suspender el tratamiento), edema corneal*, hipotonía ocular*, desprendimiento coroidal (después de la cirugía de filtración)*
	Timolol maleato colirio en solución		Signos y síntomas de irritación ocular (p.ej. ardor, escozor, picor, lagrimeo, enrojecimiento)*, blefaritis*, queratitis*, disminución de la sensibilidad corneal, y ojos secos*	Trastornos visuales incluyendo cambios refractivos (debido al abandono del tratamiento miótico en alguno casos)*	Ptosis, diplopía, desprendimiento coroidal (después de la cirugía de filtración, ver sección 4,4)*	Visión borrosa, erosión corneal
Trastornos del oído y del laberinto	Timolol maleato colirio en solución				Tinnitus*
Trastornos cardiacos	Timolol maleato colirio en solución			Bradicardia*	Dolor en el pecho*, palpitaciones*, edema*, arritmia*, insuficiencia cardiaca congestiva*, bloqueo auriculoventricular*, parada cardiaca*,	Insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares	Timolol maleato colirio en solución				hipotensión*, claudicación, fenómeno de Raynaud*, manos y pies fríos*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Dorzolamida/ timolol		Sinusitis		Respiración entrecortada, insuficiencia respiratoria, rinitis
	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución				Epistaxis*

Clasificación de órganos del sistema (MedDRA)	Formulación	Reacción adversa Frecuencia
		Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
	Timolol maleato colirio en solución			Disnea*	Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente)*, tos*
Trastornos gastrointestinales	Dorzolamida / timolol	Alteración del gusto
	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución		Náuseas*		Irritación de garganta, boca seca*
	Timolol maleato colirio en solución			Náuseas *, dispepsia*	Diarrea, boca seca*	Disgeusia, dolor abdominal, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Dorzolamida / timolol				Dermatitis de contacto, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución				Erupción*
	Timolol maleato colirio en solución				Alopecia*, erupción psoriasiforme o exacerbación de psoriasis*	Erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Timolol maleato colirio en solución				Lupus eritematoso sistémico	Mialgia
Trastornos renales y urinarios	Dorzolamida /Ttimolol			Urolitiasis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Timolol maleato colirio en solución				Enfermedad de Peyronie*	Disfunción sexual, disminución de la libido
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Dorzolamida hidrocloruro colirio en solución		Astenia/ fatiga*
	Timolol maleato colirio en solución			Astenia/ fatiga*

*Estas reacciones adversas también se observaron con Dorzolamida/Timolol Teva durante la experiencia tras la comercialización.

Se han notificado casos muy raros de calcificación de la córnea asociados con el uso de colirios que contienen fosfato en algunos pacientes con córneas dañadas significativamente.

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Pruebas de laboratorio

Dorzolamida/Timolol Teva no se asoció con trastornos electrolíticos clínicamente significativos en estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No existen datos disponibles en el hombre acerca de la sobredosis por ingestión de Dorzolamida/Timolol Teva accidental o deliberada.

Existen informes de sobredosis inadvertida con la solución oftálmica de timolol maleato que causaron efectos sistémicos semejantes a los observados con los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos, tales como mareo, cefalea, respiración entrecortada, bradicardia, broncoespasmo y parada cardiaca. Los signos y síntomas más comunes que se pueden esperar por sobredosis con dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y, posiblemente, efectos sobre el sistema nervioso central.

Solo se dispone de información limitada acerca de la sobredosis por ingestión accidental o deliberada de dorzolamida hidrocloruro en humanos. Se ha notificado somnolencia con la administración oral. Tras la administración tópica se han notificado: náuseas, mareos, cefalea, fatiga, sueños anómalos y disfagia.

Tratamiento

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Se deben monitorizar los niveles séricos de electrolitos (particularmente el potasio) y los niveles de pH sanguíneo. Los estudios han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Preparados contra el glaucoma y mióticos, agentes betabloqueantes, timolol, combinaciones, Código ATC: S01E D 51.

Mecanismo de acción

Dorzolamida/Timolol Teva consta de dos principios activos: dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Cada uno de estos dos componentes disminuye la presión intraocular elevada reduciendo la secreción de humor acuoso, aunque utilizando cada uno diferentes mecanismos de acción.

Dorzolamida hidrocloruro es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares de los ojos disminuye la secreción de humor acuoso, probablemente enlenteciendo la formación de iones bicarbonato con la subsiguiente reducción del transporte de sodio y fluido. Timolol maleato es un agente bloqueante no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. Por ahora, no está claramente establecido el mecanismo exacto de acción a través del cual el timolol maleato reduce la presión intraocular, aunque un estudio con fluoresceína y estudios de tonografía indican que la acción predominante puede estar relacionada con una formación acuosa reducida. Sin embargo, también se ha observado en algunos estudios, un ligero incremento de la facilidad de flujo. El efecto

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combinado de estos dos agentes ocasiona una reducción adicional de la presión intraocular (PIO) en comparación con la administración de cualquiera de los principios activos por separado.

Tras la administración tópica, Dorzolamida/Timolol Teva reduce la presión intraocular elevada, relacionada o no con glaucoma. El aumento de la presión intraocular es un factor de riesgo principal en la patogenia de las lesiones del nervio óptico y de la pérdida glaucomatosa del campo visual. Dorzolamida/Timolol Teva reduce la presión intraocular sin los efectos adversos más frecuentes de los mióticos, tales como ceguera nocturna, espasmos acomodativos y constricción pupilar.

Efectos farmacodinámicos

Efectos clínicos

Se llevaron a cabo ensayos clínicos de hasta 15 meses de duración para comparar el efecto sobre el descenso de la PIO de Dorzolamida/Timolol Teva administrado 2 veces al día (por la mañana y al acostarse) con dosis de timolol al 0,5% y dorzolamida al 2,0% administrados individualmente-y concomitantemente- a pacientes con glaucoma o hipertensión ocular, para los que el tratamiento concomitante fue considerado adecuado en los ensayos. En los ensayos fueron incluidos tanto pacientes no tratados como pacientes no controlados adecuadamente con monoterapia de timolol. Antes de su inclusión en el estudio, la mayoría de los pacientes habían sido tratados con monoterapia de betabloqueantes tópicos. En un análisis de los estudios combinados, el efecto de reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol Teva administrado 2 veces al día fue superior que la monoterapia con dorzolamida al 2% administrado 3 veces al día o que la de timolol al 0,5% administrado 2 veces al día. El efecto de la reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol Teva administrado 2 veces al día fue equivalente al del tratamiento concomitante con dorzolamida administrado 2 veces al día y timolol administrado 2 veces al día.

El efecto de reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol Teva administrado 2 veces al día fue demostrado cuando se determinó ésta a distintas horas a lo largo del día y este efecto se mantuvo durante la administración a largo plazo.

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo controlado de 3 meses de duración, con el objetivo primario de documentar la seguridad de la solución oftálmica de dorzolamida hidrocloruro 2 % en niños menores de 6 años de edad. En este ensayo, 30 pacientes con menos de seis años e igual o mayores de 2 años, cuya presión intraocular no estaba adecuadamente controlada con la monoterapia con dorzolamida o timolol, recibieron Dorzolamida/Timolol Teva en una fase abierta. No se ha establecido la eficacia en estos pacientes. En este pequeño grupo de pacientes, la administración de Dorzolamida/Timolol Teva dos veces al día fue por lo general bien tolerada,

19 pacientes completaron el tratamiento y 11 lo interrumpieron por cirugía, un cambio de medicación u otras razones.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Dorzolamida hidrocloruro:

A diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales, la administración tópica de dorzolamida hidrocloruro permite al principio activo ejercer su efecto directamente sobre los ojos a una dosis sustancialmente menor y, por lo tanto, con una menor exposición sistémica. En ensayos clínicos, esto se tradujo en una reducción de la PIO sin los trastornos acidobásicos ni las alteraciones electrolíticas características de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales.

Cuando se aplica tópicamente, la dorzolamida alcanza la circulación sistémica. Para evaluar la potencial inhibición sistémica de la anhidrasa carbónica (AC) tras la administración tópica, se determinaron la concentración del principio activo y de los metabolitos en el plasma y en los hematíes, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los hematíes. Durante la administración

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crónica, dorzolamida se acumula en los hematíes como resultado de la unión selectiva a la AC-II, mientras en el plasma se mantienen concentraciones extraordinariamente bajas del principio activo libre. El principio activo original forma un único metabolito N-desetilado, que inhibe la AC-II con menos potencia que el principio activo original, aunque también inhibe un isoenzima menos activo (AC-I). El metabolito se acumula también en los hematíes, donde se une principalmente a la AC-I. Dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 33%). Dorzolamida se excreta inalterada principalmente por la orina; el metabolito también se excreta por la orina. Al finalizar la dosificación, dorzolamida se elimina de los hematíes de manera no lineal, dando lugar inicialmente a un rápido descenso de la concentración del principio activo, seguido de una fase de eliminación más lenta con una semivida de alrededor de cuatro meses.

Cuando dorzolamida se administró por vía oral para simular la máxima exposición sistémica tras una administración ocular tópica a largo plazo, el estado de equilibrio se alcanzó a las 13 semanas. En el estado de equilibrio, no existía virtualmente nada de principio activo libre o de metabolito en plasma; la inhibición de la AC en los hematíes fue menor que la que se suponía que era necesaria para conseguir un efecto farmacológico sobre la función renal o sobre la respiración. Tras la administración crónica de dorzolamida hidrocloruro tópica se observaron resultados farmacocinéticos semejantes. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (CrCl estimado de 30-60 ml/min) presentaban concentraciones superiores de metabolito en los hematíes, aunque no se apreciaron diferencias importantes en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni los efectos secundarios directamente atribuibles a este hallazgo fueron clínicamente significativos.

Timolol maleato

En un estudio de concentración plasmática del principio activo en seis sujetos, se determinó la exposición sistémica a timolol tras la administración tópica dos veces al día de solución oftálmica de timolol maleato al 0,5%. La concentración media del pico plasmático después de la aplicación de la mañana fue de 0,46 ng/ml y tras la dosificación de la tarde fue de 0,35 ng/ml.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad ocular y sistémico de los distintos componentes está bien establecido.

Dorzolamida

Se observaron malformaciones de los cuerpos vertebrales, en conejos que recibieron dosis maternotóxicas de dorzolamida asociado con acidosis metabólica.

Timolol

Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico.

Además, en animales tratados tópicamente con soluciones oftálmicas de dorzolamida hidrocloruro y de timolol maleato, no se apreciaron efectos secundarios oculares, ni tampoco en aquéllos a los que se administró concomitantemente dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato.

Los estudios in vivo e in Vitro con cada uno de los componentes no revelaron un potencial mutagénico. Por lo tanto, a dosis terapéuticas de Dorzolamida/Timolol Teva, no cabe esperar riesgos significativos para la seguridad en el hombre.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxietil celulosa Manitol

Citrato de sodio dihidrato Hidróxido de sodio (para ajustar pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años

Tras la primera apertura de la bolsa: 15 días. Transcurrido este tiempo, deseche cualquier envase unidosis que no haya sido utilizado. Deseche el envase unidosis abierto inmediatamente después de su primer uso.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No refrigerar o congelar

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases unidosis de polietileno de baja densidad de 0,5 ml conteniendo 0,2 ml de solución. Cinco ó 15 envases unidosis se acondicionan en una bolsa.

Tamaños de envase: 5, 20, 30, 60 y 120 envases unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Los pacientes deben ser instruidos para evitar que la punta del gotero entre en contacto con el ojo o con la zona de alrededor.

Se debe informar a los pacientes de que las soluciones oculares, si se manipulan incorrectamente, pueden ser contaminadas por bacterias comúnmente conocidas por causar infecciones. El uso de colirios contaminados puede causar daños graves en el ojo y la consecuente pérdida de visión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso

1.    Abra la bolsa que contiene 5 envases unidosis individuales.

2.    Primero lave sus manos, después rompa la tira para coger uno de los envases unidosis y gire la parte de arriba del envase.

3.    Incline la cabeza hacia atrás y separe el párpado inferior ligeramente, formando una pequeña separación entre el párpado y el ojo.

4.    Instile una gota en el ojo u ojos afectado/s siguiendo las instrucciones de su médico.

Cada envase individual contiene solución suficiente pariambos ojos.

5.    Tras la instilación, deseche el envase unidosis aunque quede solución.

6.    Conserve los demás envases dentro de la bolsa; el resto de envases unidosis han de desecharse 15 días después de la primera apertura de la bolsa.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1^a Planta.

28108 Alcobendas, Madrid

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dorzolamida/Timolol Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución en envase unidosis, n° registro:

73.082

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2012

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

01/2015