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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única de Docetaxel STADA 20 mg/ml contiene 20 mg de docetaxel.

Cada vial unidosis de 1 ml contiene 20 mg de docetaxel.

Cada vial unidosis de 4 ml contiene 80 mg de docetaxel.

Cada vial unidosis de 7 ml contiene 140 mg de docetaxel.

Excipientes con efecto conocido: Etanol absoluto 400 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

El concentrado es una solución transparente de color amarillo claro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

Docetaxel STADA en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como coadyuvante en el tratamiento de pacientes con:

•    Cáncer de mama operable con afectación ganglionar.

•    Cancer de mama operable sin afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección 5.1).

Docetaxel STADA en combinación con doxorubicina, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

Docetaxel STADA, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

Docetaxel STADA en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Docetaxel STADA en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica.

La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

Docetaxel STADA está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

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metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.

Docetaxel STADA en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

Docetaxel STADA en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

Docetaxel STADA en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y cuello

Docetaxel STADA en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico especializado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (Ej., 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.

Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).

Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas.

Cáncer de mama

Para el tratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable de nódulos positivos y negativos, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m² administrado 1 hora después de 50 mg/m² de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada 3 semanas durante 6 ciclos (régimen TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la posología recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento de primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).

En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el ensayo pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab era bien tolerada. Para la posología y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de una semana de descanso. Para el cálculo de la

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dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, ver la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/m² de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar una quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2, como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2. Se administrarán, de forma continua, 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la perfusión con cisplatino. El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (Ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del grupo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.

•    Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)

Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

•    Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX 324)

Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino, administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea > 1.500 células/mm³.

En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/ m2 y/o de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 . Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

La profilaxis primaria de G-CSF debe considerarse en pacientes que reciben la terapia adyuvante docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) para el cáncer de mama. Los pacientes que experimenten neutropenia febril y / o infección neutropénica deben reduicir su dosis de docetaxel a 60 mg/m² en los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8).

A los pacientes que desarrollen estomatitis grado 3 ó 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia fue < 25000 células/ mm³, o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m2 en los siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

•    Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de capecitabina.

•    En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad en Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.

•    En pacientes que desarrollan toxicidad en Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1 y, posteriormente continuando el tratamiento con 55 mg/m2 de docetaxel.

•    En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.

Para las modificaciones posológicas de trastuzumab, ver la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel > 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel mayor de 100.000 células/mm3. El tratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten (Ver sección 4.4).

Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Toxicidad	Ajuste de dosis
Diarrea grado 3	Primer episodio: reducir un 20 % la dosis de 5-FU. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.
Diarrea grado 4	Primer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel y de 5-FU. Segundo episodio: suspender el tratamiento.
Estomatitis/mucositis grado 3	Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU. Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes. Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.
Estomatitis/mucositis grado 4	Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las correspondientes fichas técnicas.

En los estudios pivotales de CECC los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia, prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m² en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (ALT y/o AST) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, como de los valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el limite superior del rango normal, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 (ver secciones 4.4 y 5.2). En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o valores de ALT y AST superiores a 3,5 veces el límite superior del rango normal asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se recomienda ninguna reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado

En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de ALT y/o AST mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, y bilirrubina mayor de una vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No disponemos de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de docetaxel en el carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a menos de 18 años aún no han sido establecidas.

No hay un uso relevante de docetaxel en la población pediátrica en las indicaciones cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo de tipo II y III menos diferenciado.

Población de edad avanzada

En base a los datos farmacocinéticos en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en personas mayores.

Cuando se administra en combinación con capecitabina, en pacientes a partir de los 60 años de edad se recomienda una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm³.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Las contraindicaciones de otros fármacos se aplican asimismo cuando se combinan con docetaxel.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (p. Ej. 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de

la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es 8 mg de dexametasona vía oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea > a 1.500 células/mm³ (ver sección 4.2).

En caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y 4.8).

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), aparecieron neutropenia febril y/o infección neutropénica a con frecuencias más bajas cuando los pacientes recibieron profilaxis de G-CSF primaria. La profilaxis primaria de G-CSF debe considerarse en pacientes que reciben terapia adyuvante con TAC para el cáncer de mama para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que recibieron TAC deben ser cuidadosamente monitorizados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

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Se han notificado síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, la fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria y pueden estar asociados con un desenlace fatal. Los casos de neumonitis por radiación han sido notificados en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Si se desarrollan síntomas pulmonares nuevos o empeoran, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados, rápidamente investigados y tratados adecuadamente. Se recomienda la interrupción de la terapia con docetaxel hasta que el diagnóstico esté disponible. El uso precoz de medidas de asistencia médica puede ayudar a mejorar la condición. El beneficio de reanudar el tratamiento con docetaxel debe ser evaluado cuidadosamente.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m² de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (ALT y/o AST) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).

En pacientes con niveles de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o ALT y AST mayores a 3,5 veces el limite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina mayores a 6 veces el limite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de la dosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.

En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de ALT y/o AST mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor de una vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).

Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por Ej., cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con problemas de visión deberían someterse a un examen oftalmológico rápido y completo. En caso de diagnsótico de EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse y iniciar el tratamiento apropiado (ver sección 4.8).

Otras advertencias y precauciones

Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, también al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6).

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección 4.5).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama Neutropenia comprometida

Debe considerarse el uso de G-CSF y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamiento y durante el periodo de seguimiento. En los pacientes tratados con un régimen de TAC para el cáncer de mama con ganglios positivos, el riesgo de ICC se ha demostrado que es mayor durante el primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.

Pacientes con 4 o más nódulos

Dado que el beneficio observado en los pacientes con 4 ó más nódulos no es estadísticamente significativo en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó más nódulos no fue completamente demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Hay datos limitados disponibles en pacientes de > 70 años de edad el uso de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida.

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De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 años de edad o mayores y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas , la incidencia de cambios relacionados en las uñas se produjo a un ritmo > 10 % mayor en los pacientes de 65 años de edad o mayor en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de la fiebre relacionada, diarrea, anorexia y edema periférico ocurrió a tasas de >10 % más altas en pacientes de 75 años de edad o mayor en comparación con menos de 65 años.

Entre los 300 pacientes (221 pacientes en la parte III fase del estudio y 79 pacientes en la fase II) de los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 74 tenían al menos 65 años de edad o más y 4 pacientes tenían 75 años de edad o más . La incidencia de eventos adversos graves fue mayor en las personas de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes . La incidencia de los siguientes eventos adversos (todos los grados) : letargo, estomatitis, infección neutropénica se produjo a tasas de >10 % más altos en los pacientes de 65 años de edad o más, en comparación con pacientes más jóvenes.

Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente monitorizados .

Excipientes

Este medicamento contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado.

Este medicamento es perjudicial para personas que padezcan alcoholismo.

El contendido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

La cantidad de alcohol de este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar máquinas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, el ketoconazol y la eritromicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.

En caso de combinación con inhibidores del CYP3A4, podría aumentar la aparición de reacciones adversas de docetaxel, como resultado de una reducción del metabolismo. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se debe garantizar una estrecha vigilancia clínica y podría ser adecuado un ajuste de la dosis de docetaxel durante el tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes, la coadministración de docetaxel con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol conduce una disminución significativa del aclaramiento de docetaxel de un 49%.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona

sobre la farmacocinética de docetaxel.

La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No hay información sobre el uso del docetaxel en mujeres embarazadas. El docetaxel ha demostrado efectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en las ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que esté claramente indicado.

Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia:

El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

Anticoncepción en hombres y mujeres:

Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Fertilidad:

En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones.

Las reacciones adversas consideradas como posibles o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:

•    1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m² y 75 mg/m² de docetaxel en monoterapia, respectivamente

•    258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina

•    406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino

•    92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab,

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•    255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina,

•    332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•    1276 pacientes (744 y 532 en TAX 316 y GEICAM 9805 respectivamente) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•    300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•    174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4), los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel en monoterapia son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm³) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados) notificadas en > 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a 31%) y de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.

En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (> 5%) notificados en un ensayo fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver Ficha técnica de capecitabina)

Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, principalmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a

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moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4) Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena. Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso.

El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más Kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de mama para docetaxel 100 mg/m² en monoterapia

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adveras poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infecciones (G3/G4: 5.7    %; incluido sepsis y neumonía, mortal en 1.7    %)	Infección asociada a neutropenia G4 (G3/G4: 4,6 %)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril	Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad (G3/4: 5,3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia: (grave: 0,07%)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 0,7%)	Fallo cardíaco
Trastornos vasculares		Hipotensión; Hipertensión; Hemorragia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea (grave: 2,7%)
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)	Estreñimiento: (grave: 0,2%); Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave:	Esofagitis (grave: 0,4%)

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adveras poco frecuentes
		0,3%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos	Mialgia (grave: 1,4%)	Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Retención de líquidos (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolor	Reacción en la zona de la perfusión; Dolor torácico no cardíaco (grave: 0,4%)
Investigaciones		Incremento de la bilirrubina en sangre G3/4 (< 5%); Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 4%); Aumento de AST G3/4 (< 3%); Aumento de ALT G3/4 (< 2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en el cáncer de mama para docetaxel 100 mg/m² como monodosis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia con grado 3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m² en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fUeron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0

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a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m²) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de pulmón no microcítico para docetaxel 75 mg/m² en monoterapia

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes > 1/10	Reacciones adversas frecuentes > /100, < 1/10
Infecciones e infestaciones	Infecciones (G3/4: 5%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (no grave)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%)
Trastornos cardíacos		Arritmia (no grave)
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos gastrointestinales	Náusea (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%)	Alteraciones de las uñas (grave: 0,8%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (grave: 12,4%); Retención de líquidos (grave: 0,8%); Dolor
Investigaciones		Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2%)

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de mama para docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes > 1/10	Reacciones adversas frecuentes > 1/100 a < 1/10	Reacciones adversas poco frecuentes > 1/1000 < 1/100
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 7,8%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (G3/4: 1,2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en el cáncer de mama para docetaxel 100 mg/m² en combinación con transtuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya que se sabe que una dosis de 100 mg/m² de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes, 76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardíacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2 % de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de mama para docetaxel 75 mg/m² en combinación con capecitabina

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes > 1/10	Reacciones adversas frecuentes > 1/100, < 1/10
Infecciones e infestaciones		Candidiasis oral (G3/4: < 1%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10 %)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito	Deshidratación (G3/4: 2%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%)	Mareos; Cefalea(G3/4: < 1%); Neuropatía periférica
Trastornos oculares	Aumento del lagrimeo

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de mama para la terapia adyuvante con docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) datos unificados

Clasificación de órganos del MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes > 1/10	Reacciones adversas frecuentes > 1/100, < 1/10	Reacciones adversas poco frecuentes > 1/1000, < 1/100
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Trombocitopenia (G3/4: 1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Trastornos del sistema nerviosos	Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)	Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)
Trastornos oculares	Conjuntivitis (G3/4: 0,1%)	Alteración del lagrimeo (G3/4: 0,1%);
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 0,2%);

Clasificación de órganos del MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes > 1/10	Reacciones adversas frecuentes > 1/100, < 1/10	Reacciones adversas poco frecuentes > 1/1000, < 1/100
Trastornos vasculares	Sofocos (G3/4: 0,5%)	Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)	Linfoedema (G3/4: 0%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos (G3/4:0%)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4: 6,0%); Vómitos (G3/4: 4,2%); Diarrea (G3/4: 3,4%); Estreñimiento (G3/4: 0,5%)	Dolor abdominal (G3/4: 0,4%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (persistente; (<3 %); Alteraciones de la piel (G3/4: 0,6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos	Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Amenorrea (G3/4: NA)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)
Investigaciones complementarias		Aumento de peso (G3/4: 0%); disminución de peso (G3/4: 0,2%)

Descripción de reacciones adversas en el cáncer de mama para la terapia adyuvante con docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y sin afectación ganglionar (GEICAM 9805)

Trastornos del sistema nervioso

Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba en el tiempo de seguimiento en 10 de los 84 pacientes que presentaron neuropatía sensorial periférica al final de la quimioterapia en el estudio del cáncer de mama con afectación ganglionar (GEICAM 9805).

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC experimentaron insuficiencia cardíaca congestiva. Todos excepto un paciente en cada grupo fueron diagnosticados de ICC más de 30 días después del período de tratamiento. Dos pacientes del grupo

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TAC y 4 pacientes del grupo FAC murieron a causa de una insuficiencia cardíaca.

En el estudio GEICAM 9805, 3 pacientes (0,6 %) en el brazo TAC y 3 pacientes (0,6 %) en el brazo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva durante el periodo de seguimiento. Un paciente en el brazo TAC murió como consecuencia de una cardiomiopatía dilatada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 de los 744 pacientes del brazo TAC y en 645 de los 744 pacientes del grupo FAC.

Al final del periodo de seguimiento (media real de seguimiento de 96 meses), se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del brazo TAC (3,9 %) y 16 pacientes del brazo FAC (2,2 %)

En el estudio GEICAM 9805, persistió la alopecia durante el periodo de seguimiento (tiempo de seguimiento mediano de 10 años y 5 meses) y se observó que la alopecia continuaba en 49 pacientes (9,2 %) en el brazo TAC y 35 pacientes (6,7 %) en el brazo FAC. La alopecia relacionada con el medicamento del estudio empezó o empeoró durante el periodo de seguimiento en 42 pacientes (7,9 %) en el brazo TAC y 30 pacientes (5,8 %) en el brazo fAc.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Se observó que la amenorrea continuaba durante el tiempo de seguimiento en 121 de los 202 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia en el estudio TAX316.

En el estudio GEICAM 9805, persistió la amenorrea durante el periodo de seguimiento (tiempo de seguimiento mediano de 10 años y 5 meses) y se observó que continuaba en 18 pacientes (3,4 %) en el brazo TAC y 5 pacientes (1,0 %) en el brazo FAC.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

En el estudio TAX316, se observó edema periférico en curso en 19 pacientes de los 119 pacientes con edema periférico en el grupo TAC y 4 pacientes de los 23 pacientes con edema periférico en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfedema perduraba en 4 de los 5 pacientes en el brazo TAC y en 1 de los 2 pacientes del brazo FAC al final de la quimioterapia, y no se resolvió durante el periodo de seguimiento (tiempo de seguimiento mediano de 10 años y 5 meses). La astenia persistió durante el periodo de seguimiento (tiempo de seguimiento mediano de 10 años y 5 meses) y se observó que continuaba en 12 pacientes (2,3 %) en el brazo TAC y 4 pacientes (0,8 %) en el brazo FAC.

Leucemia aguda/síndrome mielodisplástico

Tras 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de 744 pacientes TAC y en 1 de 736 pacientes FAC. Síndrome mielodisplásico se informó en 2 de 744 pacientes TAC y en 1 de los 736 pacientes del FAC.

Después de 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) en el brazo TAC. No se notificaron casos en los pacientes en el brazo FAC.Ningún paciente fue diagnosticado con el síndrome mielodisplásico, en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La tabla a continuación muestra que la incidencia de la neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica decrece en pacientes que recibieron profilaxis G-CSF primaria después de ser obligatorio en el grupo TAC del estudio GEICAM.

Complicaciones neutropénicas en los pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis de G-CSF primaria (GEICAM 9805).

	Sin proflilaxis primaria G-CSF (n=111) n (%)	Con proflilaxis primaria G-CSF (n=421) n (%)
Neutropenia (grado 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febril	28 (25,2)	23 (5,5)
Infección neutropénica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infección neutropénica (grado 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Listado tabulado de las reacciones adversas en el adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Clasificación de órganos del sistema MeDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 11,7%)
Trastornos del sistema nerviosos	Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7%)	Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%)
Trastornos oculares		Incremento del lagrimeo (G3/4: 0%)
Trastornos del oído y del laberinto		Audición alterada (G3/4: 0%)
Trastornos cardíacos		Arritmia (G3/4: 1.0%)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas (G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4: 23,7%); Vómitos (G3/4: 14,3%)	Estreñimiento (G3/4: 1,0%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 4.0%)	Rash/picor (G3/4: 0,7%); alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); descamación cutánea (G3/4: 0%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida: 1%)

Descripción de reacciones adversas en el adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el 13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1% y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver

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sección 4.2).

Listado tabulado de las reacciones adversas en el cáncer de cuello y cabeza para docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

• Terapia de introducción seguida de radioterapia (TAX 323)

Clasificación de órganos del sistema MeDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 6,3%) Infección neutropénica
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)		Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (no grave)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)	Mareos
Trastornos oculares		Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto		Audición alterada
Trastornos cardíacos		Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%)	Arritmia (G3/4: 0,6%)
Trastornos vasculares		Trastornos venosos (G3/4: 0,6%)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)	Estreñimiento; Esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 10,9%)	Rash/picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos		Mialgia (G3/4: 0,6%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 3,4%); Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema

Clasificación de órganos del sistema MeDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 4,0%); Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2); Edema (G3/4: 1,2%)
Investigaciones	Disminución de peso		Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares

Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se han notificado casos de edema macular cistoide en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Se han notificado casos raros de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardíacos

Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

an

Rara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distrés respiratorio, neumonía intersticial/pneumonitis, enfermedad intserticial de los pulmones, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria a veces fatal. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.

Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado con docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfedema periférico. Se han notificado casos de alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente un 20% de estos casos no hubo ningún factor de riesgo para fallo renal agudo tales como nefrotoxicidad concomitante a medicamentos y trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.

La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión.

Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento, tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https:/www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobredosis, se espera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis.

Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos saltaros

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Taxanos. Código ATC: L01CD 02 Mecanismo de acción

El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un estudio multicéntrico randomizado abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos y KPS > 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4ó+), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m² administrados 1 hora después de 50 mg/m² de doxorubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida (grupo TAC), ó bien 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC.

Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final.Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de SLE, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un

gfch

an

evento de SLE o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (SG), fue la variable secundaria de eficacia.

Se realizó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (39% frente al 45%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 6% (p = 0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó + ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó + ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.

Globalmente, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC comparado con FAC.

Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

		Supervivencia libre de enfermedad			Supervivencia global
Subgrupo	Número de	Razón de	IC 95%	p =	Razón de	IC95%	p =
de pacientes	pacientes	riesgos*			riesgos*
N° de nodulos
positivos Total	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*una razón de riesgos menor que 1 indica que TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de enfermedad comparado con FAC.

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia (GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8). En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.

Se realizó un análisis primario y un análisis actualizado. El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento de más de 5 años (tiempo de seguimiento mediano de 77

meses). El análisis actualizado se realizó cuando todos los pacientes llegaron a su visita de seguimiento de los 10 años (tiempo de seguimiento mediano de 10 años y 5 meses) (a menos que tuvieran un acontecimiento de SLE o salieran del seguimiento anteriormente). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (SG), fue la variable secundaria de eficacia.

En el tiempo mediano de seguimiento de 77 meses,se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). En el tiempo mediano de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron un 16,5 % de reducción del riesgo de recaídas comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,84, IC 95 % (0,65-1,68), p=0,1646). Los datos de SLE no fueron estadísticamente significativos y continuaron asociados a una tendencia positiva a favor de TAC.

En el tiempo mediano de seguimiento de 77 meses, la supervivencia global (SG) fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24?% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la distribución de SG no fue significativamente diferente entre ambos grupos.

En el tiempo mediano de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron 9% de reducción del riesgo de muerte comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,91,

IC 95% (0,63-1,32)). La tasa de supervivencia fue 93,7% en el brazo TAC y 91,4% en el brazo FAC a los 8 años de seguimiento, y 91,3 % en el brazo TAC y 89 % en el brazo FAC a los 10 años de seguimiento.

El ratio beneficio riesgo positivo para TAC comparado con FAC permanece inalterado.

Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva en el análisis principal (con tiempo mediano de seguimiento de 77 meses) (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

		Supervivencia libre de enfermedad
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes en el grupo TAC	Razón de riesgos*	IC 95%
Total	539	0,68	0,49-0,93
Categoría 1 de edad
<50 años	260	0,67	0,43-1,05
>50 años	279	0,67	0,43-1,05
Categoría 2 de edad
<35 años	42	0,31	0,11-0,89
>35 años	497	0,73	0,52-1,01
Estado del receptor hormonal
Negativo	195	0,7	0,45-1,1
Positivo	344	0,62	0,4-0,97
Tamaño del tumor
< 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Grado histológico
Grado1 (incluidos grados no valorados)	64	0,79	0,24-2,6
Grado 2	216	0,77	0,46-1,3
Grado 3	259	0,59	0,39-0,9

Estado menopáusico
Pre-Menopáusico	285	0,64	0,40-1
Post-Menopáusico	254	0,72	0,47-1,12

*una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 - (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

	TAC	FAC	Razón de riesgos(TAC/FAC)
Subgrupos	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	valor de p
Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapia3
No	18/214(8,4%)	26/227(11,5%)	0,796 (0,434 -1,459)	0,4593
Sí	48/325(14,8%)	69/294(23,5%)	0,606 (0,42 - 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

^a ER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

Docetaxel en monoterapia.

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos randomizados en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m² administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.

Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel 15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007).

Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).

En los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas),

Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p< 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).

A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).

Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, randomizado en fase III para comparar docetaxel en

monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m² de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p <

0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10).

Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).

Docetaxel en combinación con doxorubicina

Se ha llevado a cabo un estudio randomizado en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el día 1 cada 3 semanas.

•    El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - 42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4 - 36,0) en el grupo AC.

•    La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC 95%: 39,8 -53,2) en el grupo AC.

En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al 68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEV I > 20% (13,1 % frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI > 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT (insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 causadas por insuficiencia cardiaca congestiva).

En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

Docetaxel en combinación con trastuzumab

Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa en adyuvancia basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia como en los que no. El principal método de estudio utilizado para determinar la positividad de HER2 en este ensayo pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:

Parámetro	Docetaxel con trastuzumab' n = 92	Docetaxel' n = 94
Tasa de respuesta	61%	34%
(IC 95%)	(50-71)	(25-45)
Mediana de la duración de la respuesta (meses)	11,4	5,1
(IC 95%)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Mediana del THP (meses)	10,6	5,7
(95% CI)	(7,6-12,9)	(5,0-6,5)
Mediana de la supervivencia ( meses)	30,52	22,12
(IC 95% )	(26,8-ne)	(17,6-28,9)

THP = tiempo hasta la progresión; “ne” indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar. 'Set completo de análisis (intención de tratamiento)

²Mediana de la supervivencia estimada

Docetaxel en combinación con capecitabina

Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, randomizado, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese estudio, se randomizaron 255 pacientes en tratamiento con docetaxel (75 mg/m² en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron randomizados para ser tratados con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas).

La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población randomizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un 29,7%

(docetaxel sólo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón no microcítico

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).

El uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos no morfínicos (p < 0,01) y otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/ m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.

La tasa de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

Docetaxel en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio en fase III, se randomizaron 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB ó IV no resecable, con un índice de Karnofsky superior o igual al 70%, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de docetaxel (T), seguido inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 3060 minutos, cada 3 semanas (TCis);y en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas, ó 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1, 8,

15, 22, seguido de 100 mg/m² de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).

En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Análisis estadístico
Supervivencia global (Variable principal de estudio):
Mediana de la supervivencia (meses)	11,3	10,1	Razón de riesgos: 1,122 [IC 97,2%: 0,937; 1,342]*
Supervivencia a 1 año (%)	46	41	Diferencia entre tratamientos: 5,4% [CI 95%: -1,1; 12,0]
Supervivencia a 2 años (%)	21	14	Diferencia entre tratamientos: 6,2% [CI 95%: 0,2; 12,3]
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas):	22,0	23,0	Razón de riesgos: 1,032 [CI 95%: 0,876; 1,216]
Tasa de respuesta global (%):	31,6	24,5	Diferencia entre tratamientos:7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los factores de estratificación (estadío de la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.

Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Karnofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.

En la combinación de docetaxel con carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior, en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico randomizado en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS > 60 a los siguientes grupos de tratamiento:

•    Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas durante 10 ciclos.

•    Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos.

•    Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.

Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.

Pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:

Variable	Docetaxel cada 3	Docetaxel	cada	Mitoxantrona cada 3
	semanas	semana		semanas

Número de pacientes Mediana de la supervivencia (meses) IC 95% Razón de riesgos IC 95% Valor-p1*	335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4-18,6)
Número de pacientes	291	282	300
Tasa de respuesta PSA**	45,4	47,9	31,7
(%)	(39,5-51,3) 0,0005	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
IC 95% Valor-p1*		<0,0001	—
Número de pacientes	153	154	157
Tasa de respuesta del dolor	34,6	31,2	21,7
(%) IC 95% Valor-p1*	(27,1-42,7) 0,0107	(24,0-39,1) 0,0798	(15,5-28,9)
Número de pacientes	141	134	137
Tasa de respuesta al tumor	12,1	8,2	6,6
(%) IC 95% Valor-p1*	(7,2-18,6) 0,1112	(4,2-14,2) 0,5853	(3,0-12,1)

¹ Test long rank estratificado

*Proporción para la significación estadística = 0,0175 **PSA: Antígeno Próstata Específico.

El hecho de que el tratamiento con docetaxel administrado cada semana presentara un perfil de seguridad ligeramente superior al tratamiento con docetaxel administrado cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.

No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de vida global.

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, randomizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 mg/m2 en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF. La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un intervalo de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un intervalo de 1-12) para el grupo CF. La variable principal fue el tiempo hasta la progresión (THP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció con un THP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del grupo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable	TCF n = 221	CF n = 224
Mediana del THP (meses) (IC 95%)	5,6 (4,86-5,91)	3,7 (3,45-4,47)

Razón de riesgos (IC 95% ) valor-p*	1,473 (1,189-1,825) 0,0004
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2	8,6
(IC 95% )	(8,38-10,58) 18,4	(7,16-9,46)
Estimación a los 2 años (%)		8,8
Razón de riesgos	1,293
(IC 95% )	(1,041-1,606)
valor-p*	0,0201
Tasa de respuesta global (CR+PR) (%)	36,7	25,4
valor-p	0,0106
Enfermedad Progresiva como Mejor respuesta global (%)	16,7	25,9

* Test log rank no estratificado

Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al grupo TCF frente al grupo CF.

Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa del régimen TCF, aunque sí lo favorece y ha mostrado que existe un claro beneficio de TCF sobre CF entre los 18 y los 30 meses de seguimiento.

En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el 5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Karnofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)

La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluado en un ensayo en fase III, multicéntrico, abierto, randomizado (TAX323). En este estudio, 358 pacientes con CECC no operable y localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron randomizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) seguido de 75 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (> 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (> 25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). La radioterapia locorregional se administró bien con un fraccionado convencional (1,8 Gy-2,0 una vez al día, 5 días por semana, para alcanzar una dosis total de 66 a 70 Gy), o bien con regímenes hiperfraccionados/acelerados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grupo TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos saftfarcs

gfch

an

principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al grupo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF frente al grupo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28%, con una p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses)	11,4	8,3
(IC 95%)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Razón de riesgos ajustada	0,70
(IC 95%)	(0,55-0,89)
valor-p*	0,0042
Mediana de la supervivencia (meses)	18,6	14,5
(IC 95%)	(15,7-24,0)	(11,6 18,7)
Razón de riesgos	0,72
(IC 95%)	(0,56-0,93)
valor-p **	0,0128
Mejor respuesta global a la quimioterapia (%)	67,8	53,6
(IC 95%)	(60,4-74,6)	(46,0 61,0)
valor-p ***	0,006
Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/-		58,6
radioterapia] (%)	72,3	(51,0-
(IC 95%)	(65,1-78,8)	65,8)
valor-p ***	0,006
Mediana de la duración de la respuesta a al quimioterapia ± radioterapia	n = 128	n = 106
(meses)	15,7	11,7
(IC 95%)	(13,4-24,6)	(10,2 17,4)
Razón de riesgos	0,72
(IC 95%)	(0,52-0,99)
valor-p **	0,0457

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-FU *Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadíos clínicos T N y PS/WHO)

**Test Log rank ***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC-QLQC30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF. La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del

dolor.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma avanzado escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un estudio en fase III, multicéntrico, abierto, randomizado (TAX324). En este ensayo, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron randomizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad iba dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m² de docetaxel (T) vía intravenosa, seguido de 100 mg/m² de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).

Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del grupo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el grupo que recibía docetaxel, frente al grupo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9 meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,560,90; test log-rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)

Variable	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Mediana de la supervivencia (meses)	70,6	30,1
(IC 95%)	(49,0-NA)	(20,9 51,5)
Razón de riesgos:	0,70
(IC 95%)	(0,54-0,90)
valor-p*	0,0058
Mediana de SLP (meses)	35,5	13,1
(IC 95%)	(19,3-NA)	(10,6 -20,2)
Razón de riesgos:	0,71
(IC 95%)	(0,56 - 0,90)

valor-p**	0,004
Mejor respuesta global (RC+RP) a la quimioterapia (%) (IC 95%)	71,8	64,2
	(65,8-77,2)	(57,9-
		70,2)
Valor-p***	0,070
Mejor respuesta global (RC+RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- quimiorradioterapia] (%) (IC 95%)	76,5	71,5
	(70,8-81,5)	(65,5-
		77,1)
Valor-p***	0,209

Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo *test log-rank no ajustado

**test log-rank no ajustado, para comparaciones múltiples ***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples NA-no aplica

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de estudios con docetaxel en todos los subgrupos de población pediátrica para cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de 20-115 mg/m², en estudios de fase I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases a, P y y de 4 min, 36 min y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 pg/ml con una AUC correspondiente de 4,6 pg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadio estacionario fueron de 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Un estudio con ¹⁴C -docetaxel se ha realizado en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el 6% y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (ALT, AST > 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.

Tratamiento combinado

Doxorubicina

Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

El estudio en fase I para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (C_max y AUC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, principal metabolito de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplatino y 5-fluorouracilo

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Prednisona y dexametasona

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Docetaxel se ha mostrado mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no

induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Los efectos adversos sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido cítrico anhidro Povidona Polisorbato 80 Etanol absoluto

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Período de validez

Viales acondicionados para la venta:

24 meses

Viales tras la apertura

Se ha demostrado la estabilidad física y microbiológica en uso de Docetaxel STADA tras su apertura durante 28 días a 25°C en condiciones normales de luz, y a 2-8° C protegido de la luz.

Tras la dilución:

La solución diluida debe ser utilizada inmediatamente después de su preparación. Sin embargo se ha demostrado la estabilidad física y química en uso de la solución diluida (0,74 mg/ml) en las soluciones recomendadas para perfusión (50 mg/ml de glucosa (5%) y 9 mg/ml (0,9 %) cloruro sódico) durante 8 horas a 25°C en condiciones normales de luz, y durante 3 días a 2-8°C protegido de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no deben ser superiores a 24 horas a 2-8° C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento tras la dilución, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio incoloro (Tipo I) cerrado con un tapón de goma de bromobutilo (Tipo I) sellado con una cápsula de aluminio con disco de polipropileno. El vial será envasado con o sin una envoltura protectora de plástico.

Tamaños de envases:

1 x 1 ml vial unidosis 1 x 4 ml vial unidosis

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos sanitarios

1 x 7 ml vial unidosis

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Docetaxel STADA es un agente antineoplásico y al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones en su manipulación y en la preparación de las soluciones de Docetaxel STADA. Los agentes citotóxicos deben ser preparados para su administración únicamente por personal debidamente capacitado en la segura manipulación de estas preparaciones. Deben consultarse previamente las correspondientes guías locales de citotóxicos. Se recomienda el uso de guantes.

Si Docetaxel STADA concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, lavar inmediata y exhaustivamente con agua y jabón. Si Docetaxel STADA concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con las mucosas, lavar inmediata y exhaustivamente con agua.

Preparación para la administración intravenosa

Preparación de la solución para perfusión

NO utilizar otros medicamentos con docetaxel formados por 2 viales (concentrado y disolvente) con este medicamento (Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión contiene solo 1 vial).

Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con un disolvente y ya está preparado para añadirlo a la solución para infusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.

Si se almacenan los viales en el refrigerador, sacar el número necesario de envases de Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión y dejar en reposo 5 minutos a temperatura ambiente (por debajo de 25°C).

Puede ser necesario más de un vial de Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado solución para perfusión para obtener la dosis necesaria para cada paciente. Extraer asépticamente el volumen correspondiente a 20 mg/ml de docetaxel del número apropiado de viales utilizando una jeringa calibrada.

En Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión la concentración de docetaxel es de 20 mg/ml

Por ejemplo, para una dosis de 140 mg de docetaxel serían necesarios 7 ml de Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

El volumen necesario de Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado solución para perfusión debe inyectarse en una única inyección en una bolsa o frasco de perfusión de que contenga una solución de glucosa 50 mg/ml (5 %) o de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución para perfusión.

Para dosis superiores a 190 mg de docetaxel, se necesita un volumen de líquido de perfusión superior con el fin de no sobrepasar la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.

Mezclar manualmente la bolsa o el frasco de perfusión efectuando un movimiento rotatorio.

La solución diluida debe ser utilizada dentro de un periodo de 8 horas y debe ser administrada de forma aséptica en 1 hora de perfusión a temperatura ambiente y en condiciones normales de luz.

Administración

Para las instrucciones de administración consultar la sección 4.2.

Como todos los productos de administración parenteral, este medicamento debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso; se deberán desechar las soluciones donde se observe la formación de precipitado.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou, 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Docetaxel STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión, N°Reg.: 72.660.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

30/11/2011

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXO

15/01/2015