FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Didanosina Aurobindo 250 mg cápsulas duras gastrorresistentes Didanosina Aurobindo 400 mg cápsulas duras gastrorresistentes

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Didanosina Aurobindo 250 mg cápsulas duras gastrorresistentes:

Cada cápsula dura gastrorresistente contiene 250 mg de didanosina.

Didanosina Aurobindo 400 mg cápsulas duras gastrorresistentes:

Cada cápsula dura gastrorresistente contiene 400 mg de didanosina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura gastrorresistente

Didanosina Aurobindo 250 mg cápsulas duras gastrorresitentes:

Cápsulas de gelatina duras de tamaño “0”, de color blanco/blanco, rellenas de microgránulos de color blanco a blanquecino y marcadas con tinta negra comestible con “D” en la tapa de color blanco y “10” en el cuerpo de color blanco.

Didanosina Aurobindo 400 mg cápsulas duras gastrorresitentes:

Cápsulas de gelatina duras de tamaño “00”, de color blanco/blanco, rellenas de microgránulos de color blanco a blanquecino y marcadas con tinta negra comestible , con “D” en la tapa de color blanco y “09” en el cuerpo de color blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Didanosina Aurobindo está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1.

4.2    Posología y forma de administración

Vía oral.

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, se debe administrar con el estómago vacío (al menos 2 horas antes o 2 horas después de una comida) (ver sección 5.2).

Posología

Didanosina se puede administrar en regímenes de una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) (ver sección 5.1).

Adultos

La dosis diaria recomendada depende del peso del paciente: para pacientes = 60 kg: 400 mg al día para pacientes < 60 kg: 250 mg al día

La siguiente tabla define el régimen de administración para todas las dosis de las cápsulas gastrorresistentes:

Peso del paciente	Dosis diaria total	Régimen correspondiente
= 60 kg	400 mg	1 cápsula de 400 mg (una vez al día) 0 1    cápsula de 200 mg (dos veces al día)
< 60 kg	250 mg	1 cápsula de 250 mg (una vez al día) 0 1    cápsula de 125 mg* (dos veces al día)

* La dosis de 125 mg de Didanosina Aurobindo cápsulas gastrorresistentes no está disponible. Debe utilizarse otra formulación alternativa de Didanosina.

Niños mayores de 6 años

La utilización de didanosina no se ha estudiado específicamente en niños. La dosis diaria recomendada (basada en la superficie corporal) es 240 mg/m² (180 mg/m² en combinación con zidovudina).

Niños menores de 6 años

Las cápsulas gastrorresistentes no se deben abrir ya que existe la posibilidad de aspiración involuntaria. Por ello, este medicamento está contraindicado en este grupo de edad.

Ajuste de la dosis

Insuficiencia renal: Se recomienda realizar los siguientes ajustes de dosis:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Peso del paciente
	=60 kg Dosis diaria total	< 60 kg Dosis diaria total
= 60	400 mg	250 mg
30 - 59	200 mg	150 mg*
10 - 29	150 mg*	100 mg*
< 10	100 mg*	75 mg*

* Estas dosis de Didanosina Aurobindo cápsulas gastrorresistentes no están disponibles. Debe utilizarse otra formulación alternativa de Didanosina.

La dosis se debe administrar preferiblemente después de la diálisis (ver sección 4.4). Sin embargo, no es necesario administrar una dosis adicional de didanosina después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Forma de administración

Para optimizar la absorción, la cápsula gastrorresistente se debe tomar intacta con al menos 100 ml de agua. Se debe advertir a los pacientes que no abran la cápsula para facilitar la administración, ya que esto podría reducir la absorción (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Niños menores de 6 años (riesgo de aspiración involuntaria).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH. También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina, siendo mortal en algunos casos. Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria de didanosina.

Siempre que las condiciones clínicas lo permitan, se suspenderá la administración de didanosina hasta excluir el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual modo, cuando se requiera el tratamiento con otros medicamentos causantes de toxicidad pancreática (por ejemplo,pentamidina), se deberá suspender el tratamiento con didanosina, siempre que sea posible. Si la terapia concomitante es inevitable, se deberá garantizar una estrecha observación. Se debe considerar la interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis hayan aumentado significativamente, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de triglicéridos son una causa conocida de pancreatitis, y justifica una estrecha observación.

Neuropatía periférica: Los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento distal simétrico bilateral, hormigueo y dolor en los pies, y con menor frecuencia, en las manos. Si se desarrollan síntomas de neuropatía periférica, los pacientes deben ser cambiados a un régimen de tratamiento alternativo.

Cambios retinianos o del nervio óptico: Los pacientes en tratamiento con didanosina raramente han experimentado lesiones retinianas o del nervio óptico, particularmente a dosis superiores a las actualmente recomendadas. Se debe considerar la realización de un examen anual oftalmológico que incluya agudeza visual, visión en color, y examen del fondo de ojo con la pupila dilatada y también en el caso de aparición de cambios visuales en pacientes tratados con didanosina.

Disfunción hepática: En pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes los posibles aumentos de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la reanudación del tratamiento sólo en el caso de que los beneficios potenciales superen claramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de didanosina no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticas subyacentes importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapia antirretroviral de combinación presentan un riesgo incrementado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el tratamiento de la

hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha Técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica presentan un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación y deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes, se deberá considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente llamado Pneumocystis carinii ). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada y con factores relacionados con el medicamento tales como la larga duración del tratamiento antirretroviral y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Disfunción mitocondrial: Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos y análogos de nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia), alteraciones metabólicas (hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificado algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias. Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleótidos in utero , aunque fueran niños VIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y se debe investigar completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o síntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el uso de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión vertical de VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH o del tratamiento. Por ello, estos pacientes deben mantenerse bajo observación estrecha por médicos experimentados en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacción con otros medicamentos:

Tenofovir: La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produce un aumento en la exposición sistémica a didanosina de un 40%-60%, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de ellos mortales.

Se ha probado la administración de una dosis reducida de didanosina (250 mg) para evitar la sobreexposición a didanosina en caso de coadministración con tenofovir disoproxil fumarato, pero se ha asociado con un porcentaje elevado de fracaso virológico y de aparición de resistencia en fases tempranas con varias de las combinaciones analizadas.

Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuento bajo de células CD4. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg diaria se ha asociado con una disminución significativa de recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que provoca un incremento de didanosina fosforilada (por ejemplo, activa). En el caso de que esta combinación se considerase estrictamente necesaria, se deberá someter a los pacientes a vigilancia estrecha para hacer un seguimiento de la eficacia y la aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina.

Alopurinol: La coadministración de didanosina y alopurinol produce un aumento de la exposición sistémica a didanosina, lo que puede provocar toxicidad asociada a didanosina. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de alopurinol y didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un tratamiento alternativo (ver sección 4.5).

Ganciclovir y valganciclovir: La coadministración de didanosina con ganciclovir o valganciclovir puede dar lugar al aumento de las toxicidades asociadas a didanosina. Los pacientes deberán estar estrechamente controlados (ver sección 4.5).

Combinaciones no recomendadas: en pacientes infectados por VIH que fueron tratados con didanosina asociada con hidroxiurea y estavudina, se detectaron casos de pancreatitis (mortal y no mortal) y neuropatía periférica (grave en algunos casos). En pacientes infectados con VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales y hidroxiurea, durante el seguimiento post-comercialización, se han encontrado casos de hepatotoxicidad y fallo hepático que en algunos casos terminó en muerte; las alteraciones hepáticas mortales se notificaron con más frecuencia en los pacientes tratados con estavudina, hidroxiurea y didanosina. Por lo tanto, esta combinación se debe evitar.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina debido al incremento del riesgo de reacciones adversas, especialmente toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

Triple Terapia conNucleósidos: Se han informado casos con un índice elevado de fracaso virológico y la aparición de resistencia en etapas tempranas cuando se administra didanosina combinada con tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina en régimen de una vez al día.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con zidovudina, estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona y rifabutina sin evidencia de interacciones.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con un incremento medio del 111% en el AUC de didanosina en estado estacionario. Se observó una pequeña reducción (21%) en el AUC de ganciclovir en estado estacionario cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarse ambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de los medicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en la seguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosina potencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina. Aunque la magnitud del

incremento de exposición a la didanosina cuando se coadministra con valganciclovir no ha sido establecido, se debe esperar un aumento de la exposición a didanosina cuando estos dos medicamentos se administren juntos. Las dosis apropiadas de didanosina cuando se administra en combinación con ganciclovir o valganciclovir, no han sido establecidas. Los pacientes tratados con didanosina en combinación con ganciclovir o valganciclovir deberán ser controlados cuidadosamente para detectar la aparición de toxicidades relacionadas con didanosina.

La administración concomitante de didanosina con medicamentos conocidos causantes de neuropatía periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que reciben estos medicamentos deben ser observados cuidadosamente.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina aumenta los niveles intracelulares de trifosfato de didanosina. En pacientes que recibían didanosina y ribavirina con o sin estavudina se han comunicado casos de fallo hepático mortal, así como neuropatía periférica, pancreatitis y hiperlactacidemia sintomática/acidosis láctica. No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina (ver sección 4.4).

Didanosina Aurobindo cápsulas gastrorresistentes no contiene antiácidos y por ello no se esperan interacciones medicamentosas mediadas por un pH gástrico alterado cuando didanosina se administra de forma concomitante con medicamentos cuya absorción está influenciada por la acidez gástrica. Estudios de interacción específicos con ciprofloxacino, indinavir, ketoconazol, itraconazol y fluconazol no han mostrado evidencia de interacción clínicamente significativa.

Cuando se administraron cápsulas gastrorresistentes de didanosina dos horas antes o a la vez que tenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó, por término medio, en un 48% y 60% respectivamente. La media de aumento del AUC de didanosina fue de un 44% cuando se administraron comprimidos tamponados una hora antes de la toma de tenofovir. En ambos casos, los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera no cambiaron. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato con didanosina (ver sección 4.4).

Cuando la didanosina y el alopurinol se administraron conjuntamente (a 14 voluntarios sanos), el AUC y la C_max para didanosina se incrementaron de forma importante en un 105% y 71% respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de alopurinol (un inhibidor de la xantina oxidasa) con didanosina. A los pacientes tratados con didanosina que requieran la administración de alopurinol, se les debe cambiar a un régimen de tratamiento alternativo (ver sección 4.4). La xantina oxidasa es un enzima involucrado en el metabolismo de la didanosina. Otros inhibidores de la xantina oxidasa pueden incrementar la exposición a didanosina cuando se administran de forma concomitante y de esta manera aumentar el potencial de las reacciones adversas asociadas a didanosina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en relación a los efectos adversos de la didanosina (ver sección 4.8).

Cuando las cápsulas gastrorresistentes de didanosina se administraron a pacientes opiáceo-dependientes tratados con metadona de forma crónica, las exposiciones a didanosina se redujeron en comparación con el histórico de los controles no tratados con metadona. Esta reducción fue más pronunciada con los comprimidos de didanosina. Por lo tanto, si se utiliza didanosina en combinación con metadona, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para una adecuada respuesta clínica.

La ingestión de didanosina con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

Estudios en animales han demostrado que no hay evidencias de problemas en la fertilidad o daño en el feto debido a didanosina.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre la utilización de didanosina en mujeres embarazadas y se ignora si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad reproductora cuando se administra durante el

embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver sección 4.4), en ocasiones mortal, en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Por ello, la administración de didanosina durante el embarazo sólo se debe considerar si está claramente indicado y solo cuando el beneficio potencial supere el posible riesgo.

Los estudios en animales no han evidenciado efectos dañinos sobre la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3)

Lactancia

Se desconoce si didanosina se excreta en la leche materna. La didanosina y/o sus metabolitos se excretaban en la leche de ratas lactantes tras la administración oral (ver sección 5.3).

Se recomienda que las mujeres en tratamiento con didanosina no den el pecho debido a las potenciales reacciones adversas graves que pudiera producir en los lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Didanosina no afecta a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Adultos: La mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas de seguridad diferentes en comparación con los datos del régimen triple presentados a continuación. Los estudios comparativos entre didanosina una vez al día (QD) y didanosina dos veces al día (BID) (comprimidos) no mostraron diferencias significativas en términos de incidencia de pancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser mortal, se ha notificado en <1% de los pacientes tratados con didanosina cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con didanosina (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción (ver sección 4.4).

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se expresa utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

En un estudio clínico abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con didanosina comprimidos más estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba didanosina cápsulas gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, se notificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a graves), que aparecieron con una frecuencia de = 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio, en base al criterio del investigador.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: síntomas neurológicos periféricos (incluyendo neuropatía), cefalea

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: diarrea

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: erupción cutánea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: fatiga

Anomalías de laboratorio:

Las anomalías de laboratorio (grado 3-4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y -152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de lipasa en un 7% y 5% respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6% respectivamente, aumento de AST en un 3% y 5% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2% de los pacientes en ambos estudios y un incremento de bilirrubina del 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes. En ambos estudios, -148 y -152 se comunicó neutropenia (grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1% en los estudios -148 y -152, respectivamente, y trombocitopenia en 1% y < 1% de los pacientes respectivamente.

Niños: Los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados en adultos. Se ha comunicado una mayor toxicidad hematológica con la combinación con zidovudina con relación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas (ver sección 4.4).

Post-comercialización:

Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en ocasiones mortal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver sección 4.4).

Se han identificado las siguientes reacciones durante la post-comercialización de didanosina:

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus, hipoglucemia, hiperglucemia

Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmentación de la retina, neuritis óptica Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula parótida, sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia (con o sin aumento de la creatina fosfoquinasa), rabdomiolisis incluyendo fallo renal agudo y hemodiálisis, artralgia, miopatía

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, escalofríos y fiebre, dolor

Exploraciones complementarias: amilasa sérica, fosfatasa alcalina y creatina fosfoquinasa elevadas/anormales

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. La experiencia de los estudios iniciales, en los que se administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las complicaciones que podrían esperarse de una sobredosis incluirían pancreatitis, neuropatía periférica, hiperuricemia y disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por hemodiálisis. (La fracción eliminada de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horas fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa reversa, código ATC: J05AF02.

Didanosina (2', 3'-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro de VIH en cultivo de células humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierte enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la replicación del ácido nucleico viral, la incorporación de este 2',3'-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa reversa de VIH, al competir con el dATP por la fijación al sitio activo del enzima, impidiendo la síntesis de ADN proviral.

No se ha establecido la relación entre la sensibilidad in vitro de VIH a didanosina y la respuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad in vitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestas virológicas.

Utilizando la formulación de comprimidos, el efecto de la administración de didanosina dos veces al día (BID), sola o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos relevantes, controlados y aleatorizados (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos estudios confirmaron que el tratamiento con didanosina comprimidos, tanto en monoterapia como en combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad o muerte por VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por VIH, incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm³ y niños con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de didanosina administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ocho semanas de tratamiento con zidovudina, didanosina comprimidos BID, o didanosina comprimidos BID más zidovudina disminuyó el ARN plasmático de VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 logi₀ copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación de didanosina (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de las 48 semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de didanosina. Sin embargo, no se puede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la acumulación de su fracción ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de tiempo, la administración de la dosis diaria total de didanosina en un régimen de una vez al día (QD) ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con didanosina (comprimidos) administrada una vez al día (QD), incluyendo los siguientes:

En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto aleatorizado -147 demostró que, en la mayoría de los pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimen de terapia combinada conteniendo didanosina BID, el cambio a una terapia de combinación similar con didanosina QD no impactó a corto plazo (24 semanas) en la eficacia antiviral existente.

El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó didanosina QD más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados fueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con el brazo de didanosina QD, estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga viral indetectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue del 53% para el brazo con didanosina y del 62% para el comparador). Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La eficacia de didanosina cápsulas gastrorresistentes se ha evaluado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH no tratados previamente, como parte de un triple régimen, en dos ensayos clínicos (48 semanas), aleatorios y abiertos. El estudio -152 (n=466) comparó didanosina cápsulas gastrorresistentes (QD) más estavudina y nelfinavir frente a zidovudina más lamivudina y nelfinavir. El análisis definido en el protocolo mostró que la proporción de pacientes con niveles de ARN de VIH < 400 copias/ml a la semana 48 fue similar para el brazo de didanosina cápsulas gastrorresistentes y para el comparador. Se observaron similares descensos del logi₀ de ARN de VIH plasmático con respecto a basal (Tiempo de Diferencia Medio) en ambos brazos de tratamiento.

En el estudio -158 (n=138) la actividad antiviral y la tolerabilidad de didanosina cápsulas gastrorresistentes se comparó con los comprimidos, cada uno administrado en régimen QD en combinación con estavudina y nelfinavir. A las 24 semanas de seguimiento, se obtuvieron descensos similares de log_J0 de ARN de VIH en plasma con respecto al basal (Tiempo de Diferencia Medio) entre ambos brazos de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con carga viral no detectable (límite de detección < 400 copias/ml) fueron de la misma magnitud, entre los dos brazos de didanosina. Debido al alto porcentaje de abandonos (>50%) en este estudio, no se puede establecer una conclusión definitiva sobre los datos a largo plazo. La eficacia de didanosina cápsulas gastrorresistentes no ha sido establecida en la enfermedad avanzada o en pacientes con antecedentes de tratamiento antrirretroviral prolongado.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es infrecuente y que la resistencia generada es moderada.

Se han seleccionado in vivo aislados resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y T69S/G/D/N). Los aislados clínicos que mostraron un descenso en la sensibilidad incluyeron una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus con mutaciones en la posición L74V mostraron un descenso en la capacidad replicativa y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo salvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la proteasa o inhibidores de no nucleósidos transcriptasa inversa es poco probable. Se ha observado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de análogos nucleósidos de la transcriptasa inversa en aislados que contenían mutaciones de multirresistencia tales como Q151M y T69S-XX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2 aminoácidos) y mutaciones múltiples asociadas a análogos de nucleósidos (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos

Absorción

Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, los gránulos en didanosina cápsulas gastrorresistentes liberan la didanosina en el punto de mayor pH del intestino delgado.

En comparación con la condición en ayunas, la administración de didanosina cápsulas gastrorresistentes con una comida rica en grasas reduce significativamente el AUC de didanosina (19%) y C_max (46%). La co-administración de didanosina cápsulas gastrorresistentes con una comida ligera, 1 hora antes ó 2 horas después de dicha comida, produce un descenso significativo tanto de AUC (27%, 24% y 10%, respectivamente) como de C_max de didanosina (22%, 15% y 15%, respectivamente), en comparación con la condición en ayunas.

En otro estudio, la administración de didanosina cápsulas gastrorresistentes 1,5, 2 y 3 horas antes de una comida ligera dio como resultado valores equivalentes de C_max y AUC en comparación con los obtenidos en ayunas.

Para minimizar el impacto de los alimentos sobre la farmacocinética de didanosina, didanosina cápsulas gastrorresistentes se debe administrar con el estómago vacío, al menos 2 horas antes ó 2 horas después de las comidas (ver sección 4.2).

En relación con la administración de didanosina cápsulas gastrorresistentes intactas con el estómago vacío, la administración concomitante de los gránulos entéricos mezclados con yogur y compota de manzana dio como resultado un descenso significativo de AUC (20% y 18%, respectivamente) y C_max (30% y 24%, respectivamente).

Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulas de didanosina en voluntarios sanos y en sujetos infectados por VIH. La velocidad de absorción de didanosina cápsulas es más lenta comparada con la de los comprimidos; el valor de C_max para la cápsula gastrorresistente es un 60% del valor para el comprimido. El tiempo para alcanzar la C_max es aproximadamente 2 horas para didanosina cápsulas gastrorresistentes y 0,67 horas para didanosina comprimidos.

En 30 pacientes que recibieron 400 mg de didanosina, una vez al día, en ayunas, como didanosina cápsulas duras gastrorresistentes, en una única dosis, el AUC fue 2432 ± 919 ng.h/ml (38%) (media ± SD [%CV]) y la C_max fue 933± 434 ng/ml (47%).

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l, sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de didanosina en líquido cefalorraquídeo

una hora después de la perfusión alcanza, por término medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación

El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo, en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación

La semivida de eliminación media tras la administración IV de didanosina es de 1,4 horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total (800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas.

Insuficiencia hepática: No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de didanosina entre los pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes crónicas en los enzimas de la función hepática (n=5) lo que puede ser indicativo de insuficiencia hepática; en los pacientes hemofílicos con incremento normal o menos severo en los enzimas de la función hepática (n=8); ni en los pacientes no-hemofílicos con niveles enzimáticos normales (n=8) tras la administración de una única dosis IV u oral. No se pueden sacar conclusiones sobre el metabolismo de didanosina, que puede estar alterado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: La semivida de didanosina tras la administración oral, aumentó desde una media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, didanosina no fue detectable en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de hemodiálisis osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución del aclaramiento del medicamento. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver sección 4.2).

Niños No existen datos de farmacocinética específicos en niños tratados con didanosina cápsulas gastrorresistentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratones, ratas y perros, la dosis letal mínima fue superior a 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima (comprimidos) recomendada en humanos.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en perros), tras un tratamiento prolongado (> 90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente 1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas, se observó leucopenia en perros y ratas, y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea) en perros con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en los que se administró el fármaco junto con la dieta en ratón y rata durante 22 o 24 meses, respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el medicamento en ningún grupo de ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. En ratas se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores de células de la granulosa en ratas hembra que recibieron la dosis más alta, de fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho que recibieron la dosis más alta y de hemangiomas en ratas macho

que recibieron la dosis más alta y la dosis intermedia de didanosina. La relación con el medicamento y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es mutagénica a las dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del DNA.

En ratas, didanosina no alteró la capacidad reproductora de los machos ni de las hembras después del tratamiento, tanto antes como después del apareamiento, gestación y lactancia, a dosis diarias de didanosina de hasta 1000 mg/kg/día. En los estudios de reproducción peri y post natales en ratas, didanosina no indujo efectos tóxicos. A una dosis 1000 mg/kg/día en ratas, la didanosina es ligeramente tóxica en hembras y en las crías durante el periodo medio y final de lactancia (reducción de la ingesta de alimentos y del aumento de peso corporal), pero no se produjo deterioro en el desarrollo físico y funcional de la descendencia posterior. Un estudio posterior demostró que, tras la administración oral, la didanosina y / o sus metabolitos se excretaron por la leche de ratas lactantes.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo de la cápsula:

Carboximetilalmidón sódico de patata (Tipo A) (procedente de almidón de patata)

Carmelosa sódica Laurilsulfato de sodio Hipromelosa Talco

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), dispersión al 30 % (ejemplo:polisorbato 80) Ftalato de dietilo Sílice coloidal anhidra

Cubierta de la cápsula:

Dióxido de titanio (E171)

Laurilsulfato de sodio Gelatina

Sílice coloidal anhidra

Impresión de la cápsula (tinta comestible):

Shellac (goma laca)

Propilenglicol

Óxido de hierro negro (E172)

Hidróxido de potasio

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blisteres- Conservar en el embalaje original.

Frascos PEAD- Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de Poliamida/ Aluminio/PVC/Papel/Poliéster/Aluminio o frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con cierre de polipropileno (PP).

Tamaños de envase:

Blísteres: 30 y 60 cápsulas Frascos PEAD: 30 y 500 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Aurobindo, S.L.U.

C/ Hermosilla 11, 4°A 28001 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2013

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