FICHA TÉCNICA

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

COMBIFEM, parches transdérmicos 50 microgramos/10 microgramos/24 horas.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fase 1

Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato en un parche de 15 cm², que libera 50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Fase 2

Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato y 1,5 mg de levonorgestrel en un parche de 15 cm², que libera 50 microgramos de estradiol y 10 microgramos de levonorgestrel cada 24 horas.

Para excipientes ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.

Parche transdérmico de matriz octogonal, transparente, flexible y de bordes redondeados, dispuesto en una funda protectora extraíble de mayor tamaño.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres post-menopáusicas.

La experiencia de este tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

Para uso transdérmico

Aplicar COMBIFEM, parches transdérmicos una vez a la semana, lo que significa sustituir el parche por uno nuevo una sola vez cada 7 días. COMBIFEM, parches transdérmicos es un tratamiento hormonal sustitutivo secuencial continuo sin que existan periodos de tiempo sin tratamiento: después de retirar un parche, debe colocarse otro inmediatamente.

Cada ciclo de tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos consiste en la aplicación sucesiva de dos parches transdérmicos conteniendo estradiol (fase 1) y a continuación dos parches transdérmicos conteniendo estradiol y levonorgestrel (fase 2).

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De esta forma, el ciclo de tratamiento a seguir es el siguiente:

- 1 parche de fase 1 una vez a la semana durante las dos primeras semanas.

- 1 parche de fase 2 una vez a la semana durante las dos semanas siguientes.

En las mujeres que no siguen terapia hormonal sustitutiva o en aquellas que cambien su actual terapia hormonal sustitutiva combinada y continua, el tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos podrá iniciarse en cualquier momento.

En las mujeres que cambien desde un régimen de terapia hormonal sustitutiva secuencial, el tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos debe empezar al día siguiente de haber completado el régimen anterior.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver sección 4.4).

Forma de administración

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse sobre piel limpia, seca y sana (que no esté irritada ni con rasguños), sin presencia de cremas, lociones u otros productos oleosos.

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse en una zona de la piel que no forme grandes pliegues, como por ej. nalgas o caderas, y en que la ropa no la roce (evitar su colocación en la zona de la cintura y no llevar ropa demasiado ajustada, que podría provocar que se despegase el parche).

COMBIFEM, parches transdérmicos no debe aplicarse en los pechos ni en sus proximidades.

Es recomendable evitar la aplicación del parche en el mismo lugar dos veces seguidas. Se debe esperar como mínimo una semana entre dos aplicaciones en el mismo lugar.

Después de abrir el sobre, despegar una mitad de la hoja protectora, procurando no tocar con los dedos la parte adhesiva del parche transdérmico. Aplicar el parche directamente sobre la piel. A continuación, despegar la otra mitad de la hoja protectora y presionar el parche sobre la piel firmemente con la palma de la mano durante como mínimo unos 30 segundos, concentrando la presión en los bordes del parche. La presión y el calor de la mano son esenciales para asegurar la máxima adhesión del parche.

La paciente se puede duchar o bañar sin quitarse el parche transdérmico. Si el parche se despegase prematuramente, o sea antes del séptimo día (debido a ejercicio físico intenso, sudoración excesiva, presión anormal de la ropa...), debe ser retirado y se debe aplicar otro parche correspondiente a la misma fase de tratamiento. Para facilitar el cumplimiento, se recomienda después de esto que la paciente continúe cambiándose el parche el día establecido de acuerdo con el ciclo de tratamiento inicial. Esta recomendación también es aplicable en caso que la paciente olvide cambiar un parche durante un ciclo. Olvidar un parche puede incrementar la probabilidad de aparición de hemorragia por deprivación o manchado.

Una vez aplicado, el parche transdérmico no debe ser expuesto a la luz solar.

El parche transdérmico debe ser retirado lentamente a fin de evitar la irritación de la piel. Si quedase alguna parte adhesiva adherida a la piel, se puede eliminar frotando suavemente con una crema o loción oleosa.

Después de su uso, plegar COMBIFEM, parches transdérmicos en dos (con la parte adhesiva dentro) y proceder a su eliminación con los desperdicios sólidos normales del hogar

4.3    Contraindicaciones

-    cáncer de mama diagnosticado, sospecha o antecedentes del mismo.

-    tumores dependientes de hormonas diagnosticados o sospecha de los mismos (como por ejemplo cáncer de endometrio).

-    sangrado vaginal no diagnosticado.

-    hiperplasia endometrial no tratada.

-    tromboembolismo venoso activo o idiopático previo (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

-    enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej: angina, infarto de miocardio).

-    enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática siempre y cuando los parámetros hepáticos no hayan recobrado la normalidad.

-    hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

-    porfiria.

4.4    Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimiento:

Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, es necesario realizar una historia clínica completa, personal y familiar, además de un detallado reconocimiento médico y ginecológico (incluyendo aparato genital y mamas), guiado por las contraindicaciones y las advertencias. Durante el tratamiento, se recomienda realizar reconocimientos periódicos con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada paciente de forma individual.

Se debe advertir a las mujeres acerca de qué cambios en sus mamas deben comunicar a su médico o enfermera (ver “cancer de mama” más adelante). Las exploraciones incluyendo la realización de mamografías, se deben realizar siguiendo las recomendaciones actualmente aceptadas y siempre adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente.

Circunstancias que requieren supervisión:

Las pacientes deben ser vigiladas atentamente, si presentan alguna de las siguientes patologías, han ocurrido con anterioridad y/o se han agravado durante el embarazo o un tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser atentamente controlada. Debe tenerse en cuenta que estos cuadros pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Combifem y en particular:

-    Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.

-    Antecedentes o factores de riesgo de enfermedades tromboembólicas (ver más abajo).

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes (herencia de primer grado para cáncer de mama).

-    Hipertensión.

-    Alteraciones hepáticas (ej.: adenoma hepático).

-    Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.

-    Colelitiasis.

-    Migraña o cefalea severa.

-    Lupus eritematoso sistémico

-    Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más a bajo).

-    Epilepsia.

-    Asma.

-    Otosclerosis.

Razones para una retirada inmediata del tratamiento:

El tratamiento debe interrumpirse en caso de presentarse una contraindicación y en las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática.

-    Aumento significativo en la presión sanguínea.

-    Nueva aparición de cefalea de tipo migrañosa.

-    Embarazo

Hiperplasia endometrial:

El riesgo de aparición de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenos se administran de forma aislada durante periodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por deprivación o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si estos síntomas persisten después de cierto tiempo durante el tratamiento o permanecen después de la suspensión del tratamiento, se debe investigar la causa incluyendo la realización de una biopsia endometrial para descartar la presencia de malignidad.

Cáncer de mama:

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI) y otros estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso:

La terapia hormonal sustitutiva está asociada a un riesgo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo clínico controlado y estudios epidemiológicos hallaron un incremento de riesgo de 2 a 3 veces para las

pacientes tratadas comparado con las no tratadas. Para las no tratadas, se estimó que el número de casos de TEV durante un periodo de 5 años sería alrededor de 3 por 1000 mujeres entre 50-59 años de edad y 8 por 1000 mujeres entre 60-69 años de edad. Se estimó que en mujeres sanas en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva durante 5 años, el número adicional de casos de TEV durante un periodo de 5 años estaría entre 2 y 6 (mejor estimado=4) por 1000 con edades comprendidas entre los 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado=9) por 1000 mujeres con edades entre 60-69 años. Es más probable que aparezcan casos de TEV durante el primer año de tratamiento con terapia hormonal sustitutiva que con posterioridad.

Los factores de riesgo de TEV conocidos generalmente incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal >30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico.

No hay consenso acerca del posible papel que desempeñan las venas varicosas en el TEV.

Pacientes con antecedentes de TEV o estados de trombofilias conocidas, poseen un riesgo aumentado de presentar TEV. La terapia hormonal sustitutiva puede contribuir a este riesgo. Debe investigarse los antecedentes personales o familiares significativos de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente, para poder descartar una posible predisposición trombofílica. Hasta que no se tenga un diagnóstico definitivo o se haya iniciado un tratamiento anticoagulante, el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva en estos pacientes debe considerarse contraindicado. Debe considerarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo de la terapia hormonal sustitutiva en aquellas mujeres que estén con tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente en casos de inmovilización prolongada, traumatismos importantes o cirugía mayor. Como en el post-operatorio de todos los pacientes, debe prestarse especial atención a las medidas profilácticas para prevenir la aparición de TEV después de la cirugía. En casos de inmovilización prolongada posteriores a cirugía, en particular cirugía abdominal o ortopédica en las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva de forma temporal, durante las 4-6 semanas anteriores, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la paciente no haya recuperado completamente la movilidad.

Si aparece TEV después de iniciar el tratamiento, debe suspenderse la medicación. Debe advertirse a las pacientes que acudiran inmediatamente a su médico si perciben un potencial síntoma tromboembólico (ej: inflamación dolorosa de una pierna, dolor súbito en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria:

No hay evidencias en los ensayos clínicos randomizados y controlados realizados con la combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) de beneficio cardiovascular. Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han mostrado un posible incremento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de tratamiento y ningún beneficio global. Para otros tipos de terapia hormonal sustitutiva, sólo existen datos limitados de ensayos clínicos controlados que analicen los efectos sobre la morbi-mortalidad cardiovascular. Por tanto, no es posible afirmar si estos hallazgos pueden extenderse a otras terapias hormonales sustitutivas.

Accidente vascular cerebral (AVC):

En un ensayo clínico randomizado a gran escala (WHI) se halló, como variable secundaria de valoración, un aumento del riesgo de AVC de tipo isquémico en mujeres sanas en tratamiento con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan terapia hormonal sustitutiva, se estima que el número de casos de AVC que aparece en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de edadcomprendida entre los 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de edades entre 60-69 años. Se estima que en mujeres en tratamiento con estrógenos conjugados y MPA durante 5

años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) por 1000 mujeres en edades comprendidas entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) por 1000 mujeres con edades entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo se incrementa también conotras terapias hormonales sustitutivas.

Cáncer de ovario:

En algunos estudios epidemiológicos, la administración durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años) de terapia hormonal sustitutiva sólo con estrógenos en mujeres histerectomizadas, se ha asociado con un incremento del riesgo de presentar cáncer de ovario. Se desconoce si la administración de terapia hormonal sustitutiva combinada durante largos periodos de tiempo confiere un riesgo diferente que la terapia sólo con estrógenos.

Otras circunstancias:

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que, las pacientes con disfunción renal o cardiaca deben de vigilarse atentamente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser atentamente controladas, ya que es de esperar que el nivel de circulación de principios activos de COMBIFEM, parches transdérmicos esté incrementado.

Las mujeres con hipertrigliceridemia previa deben ser también estrechamente controladas durante el tratamiento ya que se han descrito durante el tratamiento con estrógenos en estas condiciones casos aislados de incremento masivo de triglicéridos en plasma, teniendo como consecuencia pancreatitis.

Los estrógenos aumentan la tiroglobulina (TBG) conllevando un incremento de las concentraciones plasmáticas de hormona tiroidea total (medida como yodo ligado a proteínas), de las concentraciones de T4 (medida por columna o radioinmunoensayo) o de las concentraciones de T3 (medida por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 por resinas está disminuida reflejando el incremento de tiroglobulina. Las concentraciones de T3 y T4 libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas de transporte pueden encontrarse aumentadas en plasma: CBG (transcortina o globulina enlazante de corticoides), SHBG (globulina enlazante de hormonas sexuales) llevando a un incremento plasmático de corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormonas biológicamente activas o libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas que pueden aumentar son: sustrato renina/angiotensina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina).

No hay evidencias concluyentes sobre la mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse aumentado por el uso concomitante de sustancias que se conocen que inducen los sistemas enzimáticos que actúan sobre el metabolismo de los medicamentos, conocidas como inductores enzimáticos del metabolismo, concretamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (ej: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (ej: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, conocidos como potentes inhibidores, cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroideas, muestran propiedades inductoras. Los preparados a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Con la administración transdérmica, se elude el efecto de primer paso en el hígado y por tanto, los estrógenos y progestágenos transdérmicos, pueden verse menos afectados por los enzimas inductores que las hormonas por vía oral.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos, pueden conllevar una disminución de los efectos y cambios en el ciclo de sangrados uterinos.

4.6    Embarazo y lactancia -Embarazo:

COMBIFEM no está indicado durante el embarazo. En caso de embarazo durante el tratamiento con COMBIFEM, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Clínicamente, los datos disponibles de un amplio número de embarazadas expuestas, no muestran efectos adversos del levonorgestrel sobre el feto.

Los resultados de los estudios epidemiológicos disponibles hasta el momento no han mostrado un efecto teratogénico o fetotóxico en mujeres embarazadas que fueron inadvertidamente expuestas a combinaciones de estrógenos con progestágenos.

-Lactancia:

COMBIFEM no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha observado efecto alguno sobre la capacidad para conducir y/o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentemente comunicados (>10 %) en estudios clínicos durante el tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos fueron locales ocurridos en el lugar de aplicación. Por lo general, desaparecieron en 2-3 días después de retirar el parche.

Otras reacciones adversas sistémicas potenciales son iguales que las que se observan comúnmente en tratamientos con estrógenos y progestágenos.

Sistema orgánico	Reacciones adversas frecuentes >1/100, <1/10	Reacciones adversas Poco frecuentes >1/1000, <1/100	Reacciones adversas raras >1/10.000, <1/1000
General	Cefalea Mastodinia	Retención de líquidos /edema / incremento o pérdida de peso, fatiga, mareo, calambres en las piernas, migraña.
Gastrointestinal	Náuseas Vómitos	Hinchazón, retortijones abdominales.	Colelitiasis, ictericia colestática.
Cardiovascular		Hipertensión
Reproductivo	Sangrado adelantado o irregular	Dismenorrea, hiperplasia endometrial, tumores de mama benignos,	Incremento en tamaño de la fibrosis uterina.
Psiquiátrico	Incremento/disminución de la libido		Depresión.

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

^B Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

^B Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

-    Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso

-    Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

-    Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso

-    Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

^B Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

^B Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Se han    comunicado otras reacciones adversas asociadas    al    tratamiento de

estrógenos/progestágenos:

-    Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.

-    Tromboembolismo venoso p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, son más frecuentes en mujeres en tratamiento con terapia hormonal sustitutiva que en mujeres sin este tratamiento. Para más información ver las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo.

-    Infarto de miocardio y accidente vascular cerebral

-    Enfermedades de la vesícula biliar

-    Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

-    Probable demencia (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

El modo de administración hace que una sobredosificación sea improbable. Los signos de sobredosificación son generalmente tensión mamaria, hinchazón del abdomen/pelvis, ansiedad, irritabilidad, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, lo único que se debe hacer es retirar el parche.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico:

progestágenos y estrógenos para administración secuencial.

Código ATC: G03FB 09 Vía transdérmica.

Estradiol: el principio activo, 17-beta estradiol sintético, es químicamente y biológicamente idéntico a la hormona humana endógena estradiol. Sustituye a la pérdida de producción de estrógenos en mujeres post-menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Levonorgestrel: dado que los estrógenos promueven el crecimiento endometrial, los estrógenos aislados, incrementan el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. La adición de levonorgestrel, un progestágeno sintético, reduce ampliamente el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.

Durante las primeras semanas de tratamiento con COMBIFEM parches transdérmicos, se alivian los síntomas menopaúsicos. Al cabo de un año de tratamiento, el 82,7 % de las mujeres con sangrado comunicaron un sangrado regular tras la interrupción. El día de su inicio era constante, entre 1-2 días antes del final del ciclo, con una duración media de 4-5 días. El porcentaje de mujeres con hemorragia por deprivación o sangrado fue del 17,3 %. Durante los 13 ciclos de tratamiento, 19,4 % de las mujeres tratadas presentaron amenorrea.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

A diferencia de la administración oral, no hay efecto de primer paso hepático en la administración transdérmica; el estradiol llega de forma inalterada directamente a la sangre en cantidades fisiológicas. Su concentración es comparable a la observada durante la fase folicular.

Después de la aplicación del parche transdérmico que contiene sólo estradiol (fase 1), se alcanzan concentraciones terapéuticas de estradiol dentro de las 4 horas siguientes y se mantienen durante todo el periodo de aplicación del parche transdérmico (7 días). Cuando se administra estradiol simultáneamente con levonorgestrel (fase 2), la farmacocinética del estradiol no se ve alterada por el levonorgestrel. Las concentraciones plasmáticas máximas de estradiol (Cmáx) se sitúan entre 58 y 71 pg/ml, la concentración plasmática media (C_av) está entre29 y 33 pg/ml y la concentración plasmática mínima (C_pre) es alrededor de 21 pg/ml durante el tratamiento en ambas fases. Tras retirar el parche, los niveles de estradiol vuelven a niveles basales entre las 12 y 24 horas siguientes.

Después de la aplicación del parche transdérmico conteniendo estradiol y levonorgestrel a una dosis de 10 pg/día (fase 2), la concentración máxima plasmática de levonorgestrel (C_máx) está entre 156 y 189 pg/ml y se alcanza dentro de las 63 a 91 horas siguientes (T_máx ). La concentración plasmática media de levonorgestrel (C_av) durante un periodo de 7 días se situá entre 121 y 156 pg/ml y los niveles de la concentración plasmática mínima (C_pre) son de 118 pg/ml. La vida media de levonorgestrel después de la aplicación transdérmica es aproximadamente de 28 horas (mínimo:

16 horas, máximo 42 horas).

Después de la absorción percutánea, levonorgestrel se une a proteínas plasmáticas, como por ej. albúmina (50%) y la hormona sexual unida a globulina (SHBG) (47,5 %). La afinidad a SHBG es mayor que a otros progestágenos comúnmente usados.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Aparte de la información incluida en otras secciones de esta Ficha Técnica, los datos preclínicos revelan que no existe riesgo especial alguno para humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Soporte: Lámina de tereftalato de polietileno (PET)

Matriz adhesiva: Copolímero de estireno-isopreno-estireno, ésteres de glicerina de resinas totalmente hidrogenadas.

Funda protectora: hoja de tereftalato de polietileno (PET) transparente y siliconizado.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada parche transdérmico de fase 1 ó 2 está incluido en un sobre transdérmico individual (copolímero de papel/PE/alumino/etileno). Cada caja contiene 4 o 12 sobres, consistiendo en 2 parches x fase 1 y 2 parches x fase 2 ó 6 parches x fase 1 y 6 parches x fase 2.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Ver apartado 4.2. Posología y forma de administración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

MERCK LIPHA SANTÉ s.a.s.

37, rue Saint Romain BP 8481

69379 LYON CEDEX 08

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN

63.803

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios