FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clopidogrel Nucleus 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 111,86 mg de clopidogrel besilato correspondiente a 75 mg de clopidogrel

Excipientes: cada comprimido contiene 73,61 mg de lactosa anhidra y 0,29 mg de lecitina (contiene aceite de soja) (E322)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido de color rosa, redondo de 9 mm, biconvexo, marcado con “II” grabado en una de las caras.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

• Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2    Posología y forma de administración Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos.

Farmacogenética

La condición de metabolizador lento del CYP2C19 está asociada con una respuesta menor a clopidogrel. Aún no se ha determinado el régimen de dosificación óptimo para los metabolizadores lentos (ver sección 5.2).

Pacientes pediátricos

Aún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal

La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)

4.3    Contraindicaciones

■    Hipersensibilidad al principio activo, al aceite de soja, al aceite de cacahuete o a alguno de los excipientes.

■    Insuficiencia hepática grave.

■    Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la Cox-2. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 días posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Farmacogenética: En base a datos bibliográficos, los pacientes con una función CYP2C19 genéticamente reducida, tienen una exposición sistémica menor al metabolito activo de clopidogrel y una respuesta antiplaquetaria inferior, mostrando generalmente tasas superiores de eventos cardiovasculares tras infarto de miocardio que los pacientes con una función CYP2C19 normal (ver sección 5.2). Dado que

clopidogrel se metaboliza en parte a su metabolito activo mediante CYP2C19, debe esperarse que la utilización de fármacos que inhiben la actividad de este enzima dé lugar a unos niveles reducidos del metabolito activo de clopidogrel y una reducción en la eficacia clínica. Debe evitarse la utilización concomitante de fármacos que inhiben CYP2C19 (para una lista de inhibidores CYP2C19, ver la sección 4.5, ver también la sección 5.2). A pesar de que varía la evidencia de inhibición CYP2C19 dentro de la clase de Inhibidores de la Bomba de Protones, los estudios clínicos sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta clase. En consecuencia, a menos que sea absolutamente necesario, debe evitarse el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones. No hay evidencia de que interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel otros fármacos que reducen la acidez del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos.

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (ver sección 4.2).

Lactosa

Clopidogrel Nucleus contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Lecitina

Clopidogrel Nucleus contiene lecitina (aceite de soja). Los pacientes hipersensibles a la soja o cacahuetes no deben tomar este medicamento.

El envase de los comprimidos contiene un desecante que no debe ser ingerido.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).

Inhibidores de la glucoproteína Ilb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver sección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año (ver sección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La

administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

AINEs: en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la Cox-2, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes:

Dado que clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte mediante CYP2C19, debe esperarse que la utilización de fármacos que inhiben la actividad de este enzima de lugar a unos niveles reducidos del metabolito activo de clopidogrel y una reducción en la eficacia clínica. Debe evitarse la utilización concomitante de fármacos que inhiben CYP2C19 (ver las secciones 4.4 y 5.2)

Los fármacos que inhiben a CYP2C19 incluyen a omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloramfenicol.

Inhibidores de la Bomba de Protones:

A pesar de que varía la evidencia de inhibición CYP2C19 dentro de la clase de Inhibidores de la Bomba de Protones, los estudios clínicos sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta clase. En consecuencia, a menos que sea absolutamente necesario, debe evitarse el uso concomitante de Inhibidores de la Bomba de Protones. No hay evidencia de que interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel otros fármacos que reducen la acidez del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos.

Se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácido carboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P₄₅₀ 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales como fenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicas adversas relevantes.

4.6    Embarazo y lactancia

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel Nucleus.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han reciblidoa notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así como durante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general de cualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrel y 1,6% para AAS.

En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosis de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) al igual que en el caso de administración de placebo + AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). El riesgo de hemorragia (con riesgo para la vida, mayor, menor, otra) disminuyó a medida que avanzó el ensayo: 0-1 mes (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

No se observó un mayor número de hemorragias graves con clopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes

de la cirugía (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aortocoronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS, y del 6,3% para placebo + AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel + AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de hemorragias graves fue similar entre los grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esta situación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus características basales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente).

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: Frecuentes (> 1/100 a < 1/10);

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100);

Raras (> 1/10.000 a <1/1.000);

Muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, incluyendo neutropenia grave	Púrpura trombótica trombocitopénica (TTP) (ver sección 4.4), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia
Trastornos del sistema inmunológico				Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, confusión
Trastornos del sistema nervioso		Hemorragia intracraneal (se han notificado algunos casos en los que se produjo muerte), cefalea, parestesias, mareo		Alteración del gusto
Trastornos oculares		Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana)
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos vasculares	Hematoma			Hemorragia grave, hemorragia de herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Epistaxis			Hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, pneumonitis intersticial

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia	Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia	Hemorragia retroperitoneal	Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal que puede producir la muerte, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis
Trastornos hepatobiliares				Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas	Erupción, prurito, hemorragia cutánea (púrpura)		Dermatitis bullosa (necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme), angioedema, erupción eritematoso, urticaria, eczema, liquen plano.
Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo				Hemorragia músculo-esquelética (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios		Hematuria		Glomerulonefritis, aumento de la creatinina sérica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Sangrado en el lugar de inyección			Fiebre
Exploraciones complementarias		Aumento del tiempo de sangría, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC: B01AC 04.

Clopidogrel es un profármaco, siendo uno de sus metabolitos un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por los enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión de adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y₁₂ y la activación posterior del complejo glucoproteína GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas para el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la normalidad en la función plaquetaria ocurre a una velocidad consistente con el recambio de plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por los agonistas distintos de ADP también está inhibida mediante el bloqueo de la amplificación de la activación de plaquetas por el ADP liberado.

No todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada debido a que el metabolito activo se forma mediante enzimas CYP450, algunos de los cuales son polimórficos o sujetos a inhibición por otros fármacos.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que se incluyeron más de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y en los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellos ambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35 días), ictus isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el seguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto agudo de miocardio.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con AAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8    2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados

durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) el beneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p = 0,003) en los pacientes incluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos que también tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes < 75 años.

Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales, o si son resultado del azar.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los niveles máximos en plasma del clopidogrel original (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una dosis oral única de 75 mg) se alcanzan como media aproximadamente a los 45 minutos después de la dosificación. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución

Clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas humanas plasmáticas (98% y 94% respectivamente). La unión no es saturable in vitro dentro de un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, clopidogrel se metaboliza principalmente según dos vías metabólicas: una mediada por esterasas dando lugar a una hidrólisis en su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes), y una mediada por múltiples citocromos P450. Clopidogrel se metaboliza en primer lugar al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel.

El posterior metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación del metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel. In vitro, la vía metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a los receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria.

Eliminación

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Tras una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una semivida de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas.

Farmacogenética

Clopidogrel es activado por varios enzimas CYP450 polimórficos. CYP2C19 interviene en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Según se desprende de estudios de agregación plaquetaria ex vivo, la farmacocinética y efectos antiplaquetarios del metabolito activo de clopidogrel varían según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo

funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 suponen un 85% de los alelos de función reducida en los individuos de raza blanca y un 99% en los asiáticos. Otros alelos asociados con una reducción del metabolismo, incluyen a CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8, pero éstos son menos frecuentes en la población general. En la siguiente tabla se listan las frecuencias publicadas para los fenotipos y genotipos CYP2C19 comunes.

Frecuencias de Fenotipo y genotipo CYP2C19

Frecuencia (%)

	Blancos (n=1356)	Negros (n=966)	Chinos (n=573)
Metabolismo rápido: CYP2C19*1/* 1	74	66	38
Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 or *1/*3	26	29	50
Metabolismo lento: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3	2	4	14

Hasta la fecha, se ha evaluado a partir de 7 informes de estudios con 227 sujetos, el impacto del genotipo CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel. El metabolismo CYP2C19 reducido en los metabolizadores intermedios y lentos disminuye la C_max y AUC del metabolito activo en 30-50% tras dosis de carga de 300- o 600-mg y dosis de mantenimiento de 75 mg. La menor exposición al metabolito activo da lugar a una menor inhibición plaquetaria o a una reactividad plaquetaria residual superior. Hasta la fecha, se ha informado en 21 estudios, que incluían 4520 sujetos, de la disminución en la respuesta antiplaquetaria a clopidogrel por parte de los metabolizadores intermedios y lentos. Dependiendo del medio utilizado para evaluar la respuesta, entre los estudios varía la diferencia relativa en la respuesta antiplaquetaria entre los grupos de genotipo, aunque es habitualmente superior al 30%.

Se evaluó en 2 análisis de estudios clínicos post hoc (subestudios de CLARITY [n=465] y TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) y 5 estudios de cohortes (total n=6.489), la asociación entre el genotipo CYP2C19 y el resultado del tratamiento con clopidogrel. En CLARITY y en uno de los estudios de cohortes (n=765; Trenk), no variaron significativamente en función del genotipo, las tasas de eventos cardiovasculares. En TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios de cohortes (n= 3.516; Collet, Sibbing,

Giusti), los pacientes con una función metabólica alterada (combinados intermedios y lentos) tuvieron una tasa superior de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, ictus) o trombosis del stent en comparación con los metabolizadores rápidos. En el quinto estudio de cohortes (n=2.208; Simon), solamente se observó en los metabolizadores lentos un aumento en la tasa de eventos.

El análisis farmacogenético puede identificar los genotipos asociados con la variabilidad a la actividad CYP2C19.

Puede haber variantes genéticas de otros enzimas CYP450 que afecten a la capacidad para formar el metabolito activo de clopidogrel.

Poblaciones especiales

Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en estas poblaciones especiales.

Insuficiencia renal

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, aunque la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración diaria de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días a pacientes con insuficiencia hepática grave, se observó que la agregación plaquetaria inducida por ADP era similar a la observada en los sujetos sanos. La prolongación media del tiempo de sangría fue comparable en ambos grupos.

Raza

La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a un metabolismo CYP2C19 intermedio o lento varía según la raza/etnia (ver Farmacogenética). Se dispone de datos limitados en la bibliografía sobre las poblaciones asiáticas para valorar la implicación clínica del genotipo de estos CYP sobre los resultados clínicos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían a un nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa anhidra Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A

Glicerol dibehenato Talco

Recubrimiento:

Alcohol polivinílico Talco

Macrogol 3350

Lecitina (aceite de soja) (E322)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibiidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de Aluminio/Aluminio y frascos (HDPE) cerrados con un cierre “snap-on” (LDPE) con un anillo que evidencia la no apertura y un desecante (silica gel).

Tamaños de envase:

Blisters: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 y 100 comprimidos. Frascos: 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nucleus ehf Naustanesi 116 Reykjavik Islandia

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios