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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Claritromicina Unidia Mylan 500 mg comprimidos de liberación modificada EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 500 mg de claritromicina como claritromicina citrato.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido contiene 283,1 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos de liberación modificada.

Comprimidos recubiertos con película, amarillos, de forma oblonga, biconvexos de 19,15 ± 0,2 mm de longitud, 8,95 ± 0,2 de ancho y 7,55 ± 0,2 de espesor.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Claritromicina Unidia Mylan está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias sensibles (ver secciones 4.4 y 5.1).

•    Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica.

•    Neumonía-adquirida de leve a moderada.

•    Sinusitis bacteriana aguda

•    Faringitis bacteriana

•    Infecciones de la piel y tejidos blandos de gravedad leve a moderada, por ejemplo foliculitis, celulitis y erisipela

Debería tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Claritromicina está indicada en adultos y adolescentes (de 12 años de edad a menos de 18 años).

4.2    Posología y forma de administración

Posología:

Adultos:

La dosis habitual de Claritromicina Unidia Mylan es un comprimido de liberación modificada de 500 mg, una vez al día, tomado con los alimentos.

En infecciones graves, la dosis puede aumentarse a dos comprimidos de liberación modificada de 500 mg, una vez al día.

La dosis debe ser tomada a la misma hora cada día. Los comprimidos deben tragarse enteros.

La duración habitual del tratamiento es de 6 a 14 días.

Población pediátrica

Adolescentes (de 12 años de edad a menos de 18 años):

Misma dosis que para adultos.

La duración habitual del tratamiento es de 6 a 14 días.

Niños menores de 12 años:

El uso de claritromicina comprimidos de liberación modificada no está recomendado en niños menores de 12 años de edad. En estos pacientes se debe utilizar Claritromicina Suspensión Pediátrica.

Los ensayos clínicos se han realizado usando una suspensión pediátrica de claritromicina en niños de 6 meses a 12 años. Por lo tanto, los niños menores de 12 años deben usar suspensión pediátrica de claritromicina (gránulos para suspensión oral). No hay datos suficientes para recomendar un régimen de dosificación para el uso de la formulación de claritromicina IV en pacientes menores de 18 años.

Pacientes en edad avanzada:

Misma dosis que para adultos. (En caso de insuficiencia renal, ver más adelante y sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse a la mitad, es decir, 250 mg una vez al día o 250 mg dos veces al día en infecciones más graves. No debe alargarse el tratamiento más allá de 14 días en estos pacientes. Dado que el comprimido no se puede dividir, la dosis no puede reducirse a menos de 500 mg al día. Los comprimidos de liberación modificada de claritromicina no deben ser utilizados en esta población de pacientes (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepática:

El uso de Claritromicina Unidia Mylan no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

4.3 Contraindicaciones

Claritromicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a antibióticos macrólidos, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Como la dosis administrada no puede ser menor de 500 mg diarios, claritromicina está contraindicada en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. Todas las demás formulaciones pueden ser utilizadas en esta población de pacientes.

La administración concomitante de claritromicina con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina, ya que esto puede provocar prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades depointes (ver sección 4.5). La administración concomitante de claritromicina y ergotamina o dihidroergotamina está contraindicada, ya que puede provocar toxicidad del cornezuelo de centeno

No debe administrarse claritromicina a pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o arritmias cardiacas ventriculares, incluyendo torsades de pointes (ver secciones 4.4 y 4.5).

No debe administrarse claritromicina de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), lovastatina o simvastatina debido al riesgo de rabdomiolisis. Se debe interrumpir

el tratamiento con estos medicamentos durante el tratamiento con claritromicina (ver sección 4.4).

No debe administrarse claritromicina a pacientes con hipopotasemia (riesgo de prolongación del intervalo QT).

No debe administrarse claritromicina en pacientes que sufren de insuficiencia hepática severa junto con insuficiencia renal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se debe prescribir claritromicina a mujeres embarazadas sin sopesar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo, sobre todo durante los primeros tres meses de embarazo (ver sección 4.6).

Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Claritromicina se excreta principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración de antibióticos a los pacientes con insuficiencia hepática. También se debe tener precaución al administrar claritromicina a pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.

Se ha informado de casos de insuficiencia hepática mortal (ver sección 4.8). Algunos pacientes pueden haber tenido enfermedad hepática preexistente o pueden haber estado tomando otros medicamentos hepatotóxicos. Se debe recomendar a los pacientes que suspendan el tratamiento y que contacten con su médico si se desarrollan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o sensibilidad en el abdomen.

Se ha notificado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo los macrólidos, variando el rango de gravedad desde leve a mortal. También se han dado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos incluyendo claritromicina, variando el rango de gravedad desde una diarrea leve a una colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, que puede conducir al crecimiento excesivo de C. difficile. Se debe considerar la DACD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un minucioso historial clínico médico, ya que se ha informado que puede aparecer DACD pasados dos meses tras la administración de agentes antibacterianos. Por lo tanto, se debe considerar la interrupción del tratamiento con claritromicina independientemente de la indicación. Se debe realizar un control microbiológico e iniciar un tratamiento adecuado. Se deben evitar los medicamentos que inhiben el peristaltismo.

Se ha notificado exacerbación de los síntomas de miastenia gravis en pacientes que reciben tratamiento con claritromicina.

Se han recibido informes después de la comercialización de toxicidad a la colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han notificado muertes en algunos de estos pacientes (ver sección 4.5). Si la administración concomitante de colchicina y claritromicina es necesaria, los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas clínicos de toxicidad a la colchicina.

Se recomienda tener precaución al administrar concomitante claritromicina y triazolobenzodiazepinas, tales como triazolam y midazolam (ver sección 4.5).

Se recomienda tener precaución en la administración concomitante de claritromicina con otros fármacos ototóxicos, especialmente con los aminoglucósidos. La monitorización de la función vestibular y auditiva debe llevarse a cabo durante y después del tratamiento.

Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, se debe administrar claritromicina con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca grave, hipomagnesemia, bradicardia (<50bpm), o cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT (ver sección 4.5). No se debe administrar claritromicina en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida documentada o historial de arritmias ventriculares (ver sección 4.3).

Neumonía: En vista de la resistencia a la fusión de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante que se realicen pruebas de sensibilidad cuando se prescribe claritromicina para la neumonía adquirida en la comunidad. Para la neumonía adquirida en el hospital, se debe administrar claritromicina en combinación con otros antibióticos apropiados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de gravedad leve a moderada: Estas infecciones son frecuentemente causadas por Staphylococcus y Streptococcus pyogenes, los cuales pueden ser resistentes a los macrólidos. Por lo tanto, es importante realizar pruebas de sensibilidad. En aquellos casos en que los antibióticos beta-lactámicos no se puedan utilizar (por ejemplo, alergia), otros antibióticos, tales como clindamicina, pueden ser el fármaco de elección. En la actualidad, sólo se considera que los macrólidos desempeñan un papel en algunas infecciones de la piel y tejidos blandos, tales como aquellas causadas por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acné vulgar, erisipela y en situaciones donde el tratamiento con penicilina no pueda utilizarse.

En el caso de reacciones graves de hipersensibilidad aguda, tales como anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, el tratamiento con claritromicina se debe suspender inmediatamente y se debe iniciar con urgencia un tratamiento adecuado.

Se debe administrar claritromicina con precaución cuando se administra conjuntamente con medicamentos que inducen el citocromo CYP3A4 (ver sección 4.5).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El uso concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicado (ver sección 4.3). Al igual que otros macrólidos, se ha notificado que claritromicina aumenta la concentración de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver sección 4.5). Se han notificado casos poco frecuentes de rabdomiolisis en pacientes que toman estos fármacos simultáneamente. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de miopatía. Se han reportado también casos pocos frecuentes de rabdomiolisis en pacientes tratados con atorvastatina o rosuvastatina concomitantemente con claritromicina. Cuando se administra atorvastatina o rosuvastatina con claritromicina, se deben utilizar las dosis más bajas posibles. Se debe considerar el ajuste de la dosis de estatina o el uso de una estatina que no sea dependiente del metabolismo del CYP3A (por ejemplo, fluvastatina o pravastatina).

Antidiabéticos orales/insulina: El uso concomitante de claritromicina y antidiabéticos orales y/o insulina puede provocar hipoglucemia importante. La inhibición de la enzima CYP3A puede estar relacionada con la administración de claritromicina junto con ciertos fármacos hipoglucemiantes como nateglinida, pioglitazona, rosiglitazona y repaglinida, y podría causar hipoglucemia cuando se administran estos medicamentos de forma concomitante. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles de glucosa.

Anticoagulantes orales: Existe el riesgo de hemorragia grave y elevaciones significativas del Ratio Normalizado Internacional (INR) y el tiempo de protrombina cuando se administra claritromicina de forma concomitante con warfarina (ver sección 4.5). El tiempo de protrombina y el INR deben ser monitorizados con frecuencia mientras que los pacientes reciben claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente.

La administración de cualquier tratamiento antibiótico, como claritromicina, para tratar la infección por H. pylori puede seleccionar organismos resistentes a los medicamentos.

El uso a largo plazo puede, como ocurre con otros antibióticos, provocar la colonización de un mayor número de bacterias no susceptibles y hongos. Si se producen sobreinfecciones, se debe administrar la terapia adecuada.

También debe prestarse atención a la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros medicamentos macrólidos, así como lincomicina y clindamicina.

Claritromicina Unidia Mylan contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicado debido a la posibilidad de causar efectos graves de interacción de fármacos:

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina

Se han reportado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida de forma concomitante. Esto puede provocar una prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Se han observado efectos similares en pacientes tratados concomitantemente con claritromicina y pimozida (ver sección 4.3).

Se ha informado que los macrólidos alteran el metabolismo de la terfenadina que provoca un aumento de los niveles de terfenadina, lo que se ha asociado ocasionalmente con arritmias cardiacas tales como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver sección 4.3). En un estudio realizado en 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de claritromicina y terfenadina dio lugar a un incremento de dos a tres veces en la concentración sérica del metabolito ácido de terfenadina y prolongación del intervalo QT que no tuvo ningún efecto clínicamente detectable. Se han observado efectos similares con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina/dihidroergotamina

Los informes de post-comercialización indican que la administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina ha estado asociada con la toxicidad aguda del cornezuelo de centeno caracterizada por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos incluyendo el sistema nervioso central.

La administración concomitante de claritromicina y alguno de estos medicamentos está contraindicada (ver sección 4.3).

Efecto de otros medicamentos sobre la claritromicina

Medicamentos inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede resultar en niveles sub-terapéuticos de claritromicina que conduce a una menor eficacia. Por otra parte, podría ser necesario monitorizar los niveles plasmáticos del inductor del CYP3A, que podrían verse incrementados debido a la inhibición del CYP3A por claritromicina (ver también la información relevante del producto para el inhibidor del CYP3A4 administrado). La administración concomitante

de rifabutina y claritromicina resultó en un incremento de la rifabutina y disminución de los niveles séricos de claritromicina junto con un aumento del riesgo de uveítis.

Se sabe o se sospecha que los siguientes medicamentos afectan a las concentraciones circulantes de claritromicina; puede ser necesario un ajuste de la dosis de claritromicina o el uso de tratamientos alternativos:

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Inductores fuertes del metabolismo del citocromo P450, tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y así reducir los niveles plasmáticos de claritromicina, mientras que incrementan los niveles de 14-OH-claritromicina, un metabolito que es también microbiológicamente activo. Dado que las actividades microbiológicas de claritromicina y 14-OH-claritromicina son diferentes para diferentes bacterias, el efecto terapéutico deseado podría verse afectado durante la administración concomitante de claritromicina e inductores de la enzima.

Fluconazol

La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 500 mg de claritromicina dos veces al día en 21 voluntarios sanos llevó a un aumento de la concentración mínima de claritromicina (Cmin) del estado estacionario y del área bajo la curva (AUC) de un 33% y un 18% respectivamente. La concentración del estado estacionario del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se vio significantemente afectada por el uso concomitante de fluconazol.

No es necesario realizar un ajuste en la dosis de claritromicina.

Ritonavir

Un estudio farmacocinético demostró que la administración concomitante de 200 mg de ritonavir cada 8 horas y 500 mg de claritromicina cada 12 horas resultó en una marcada inhibición del metabolismo de claritromicina. La Cmax de la claritromicina se incrementó un 31%, la Cmin se incrementó un 182% y el AUC se incrementó un 77% con la administración concomitante de ritonavir. Se descubrió una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina, no sería necesario la reducción de la dosis en pacientes con funcionamiento renal normal. Sin embargo, para aquellos pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar el siguiente ajuste de la dosis: Para los pacientes con CLcr 30-60 ml/min la dosis de claritromicina debe reducirse un 50%. Para los pacientes con CLcr <30 ml / min la dosis de claritromicina debe reducirse un 75%.

No se deben administrar dosis de claritromicina mayores de 1 g/día junto con ritonavir.

En aquellos pacientes que presenten un funcionamiento renal deteriorado deberían considerarse ajustes similares cuando tomen ritonavir como potenciador farmacocinético con otro inhibidor de la proteasa VIH incluyendo atazanavir y saquinavir (ver más adelante la sección, interacciones farmacocinéticas bidireccionales).

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos Interacciones basadas en el CYP3A

La administración concomitante de claritromicina, conocido inhibidor del CYP3A, y un medicamento metabolizado principalmente por CYP3A puede estar asociada al incremento de la concentración de los medicamentos pudiendo aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos del medicamento concomitante.

La claritromicina debería ser utilizada con precaución en pacientes que reciban tratamiento con otros medicamentos que sean sustratos de la isoenzima CYP3A, especialmente si el sustrato de la isoenzima

CYP3A tiene estrecho margen de seguridad (por ejemplo, carbamazepina) y/o el sustrato viene metabolizado extensamente por esta enzima.

En pacientes que reciban claritromicina de forma concomitante, se debe considerar un ajuste de la dosis, y cuando sea posible, se deben monitorizar cuidadosamente las concentraciones séricas de los medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A.

Los siguientes medicamentos o clases de medicamentos se sabe o se sospecha que son metabolizados por la misma isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides del cornezuelo de centeno, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafilo, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Medicamentos que interactúan con mecanismos similares a través de otras isoenzimas dentro del citocromo P450 incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

Antiarrítmicos

Ha habido informes de post-comercialización que indican la aparición de torsade de pointes con el uso concomitante de claritromicina y quinidina o disopiramida. Los electrocardiogramas deben ser controlados en la prolongación del QTc durante la administración concomitante de claritromicina con estos medicamentos. Los niveles séricos de quinidina y disopiramida deben ser monitorizados durante el tratamiento con claritromicina.

Omeprazol

Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se fue administrada en combinación con omeprazol (40 mg al día) en adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas de omeprazol en el estado estacionario se incrementaron (Cmáx, AUC0-24, y t.1/2, incrementados en un 30%, 89% y 34%, respectivamente), por la administración concomitante de claritromicina. La media del valor del pH gástrico en 24 horas fue 5,2 cuando se administró omeprazol solo y 5,7 cuando se administró junto con claritromicina.

Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo

Estos inhibidores de la fosfodiesterasa se metabolizan, al menos en parte, por la CYP3A, y la CYP3A puede ser inhibida por la administración concomitante de claritromicina.

La administración concomitante de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo probablemente resultaría en una mayor exposición al inhibidor de la fosfodiesterasa.

Se debe considerar la reducción de la dosis de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo cuando se administra concomitantemente con claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de estudios clínicos indican que hubo un incremento modesto, pero estadísticamente significativo (p 0,05) de los niveles de teofilina circulante o de carbamazepina, cuando cualquiera de estos fármacos se administra de forma concomitante con claritromicina. Puede ser necesario tener en cuenta una reducción de la dosis.

Tolterodina

La principal ruta metabólica de tolterodina es mediante la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subgrupo de la población que carece de la CYP2D6, la vía identificada de metabolismo es a través del CYP3A.

En este subgrupo de población, la inhibición del CYP3A provoca un incremento significativo de las concentraciones séricas de tolterodina. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de tolterodina en presencia de inhibidores del CYP3A, tales como claritromicina en la población de metabolizadores lentos del CYP2D6.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)

Cuando se administra midazolam de forma concomitante con comprimidos de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC de midazolam fue 2,7 veces mayor tras la administración intravenosa de midazolam y 7 veces tras la administración oral. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina debe ser evitada. Si se administra midazolam por vía intravenosa conjuntamente con claritromicina, el paciente debe ser estrechamente monitorizado para permitir un ajuste de la dosis.

Las mismas precauciones deben aplicarse también a otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiacepinas que no son dependientes del CYP3A para ser eliminadas (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable una interacción de importancia clínica con claritromicina.

Ha habido informes post-comercialización sobre la interacción con otros medicamentos y sobre el sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se sugiere monitorizar al paciente en caso de efectos farmacológicos incrementados en el SNC.

Verapamil

Se ha observado hipotensión, bradiarritmias y acidosis láctica en pacientes tratados concomitantemente con claritromicina y verapamilo.

Otras interacciones

Colchicina

La colchicina es un sustrato para el isoenzima CYP3A y el transportador de eflujo, la glicoproteína-P (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos inhiben el isoenzima CYP3A y la Pgp. Cuando la claritromicina y la colchicina se administran juntas, la inhibición de la Pgp y/o el CYP3A por la claritromicina puede conducir a un aumento de la exposición a la colchicina. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas clínicos de toxicidad de colchicina (ver sección 4.4).

Digoxina

La digoxina se piensa que sea un sustrato para el transportador de eflujo, la glicoproteína-P (Pgp). La claritromicina es conocida como inhibidora de la Pgp. Cuando se administran de forma simultánea claritromicina y digoxina, la inhibición de la Pgp por la claritromicina puede conducir a una mayor exposición a la digoxina. También, en los informes de farmacovigilancia post-comercialización, han sido reportadas concentraciones séricas elevadas de digoxina en pacientes tratados con claritromicina y digoxina concomitantemente. Algunos pacientes han presentado signos clínicos provocados por la intoxicación por digoxina, incluyendo arritmias potencialmente mortales. Se deben monitorizar cuidadosamente las concentraciones séricas de digoxina cuando los pacientes son tratados con digoxina y claritromicina simultáneamente.

Zidovudina

La administración oral de zidovudina de forma concomitante con claritromicina comprimidos a pacientes adultos infectados por el VIH , puede resultar en una disminución de la concentración de zidovudina en el estado estacionario Debido a que la claritromicina parece que interfiere con la absorción de zidovudina administrada simultáneamente por vía oral, esta interacción puede evitarse separando las dosis de claritromicina y de zidovudina para permitir que haya un intervalo de 4 horas entre cada tratamiento. Esta interacción no parece ocurrir en pacientes pediátricos infectados por VIH que toman la suspensión de claritomicina concomitantemente con zidovudina o dideoxiinosina. Esta interacción es poco probable cuando la claritromicina se administra mediante perfusión intravenosa.

Fenitoína y valproato

Ha habido informes espontáneos o publicados de interacciones con los inhibidores del CYP3A, incluyendo la claritromicina, con medicamentos que no se cree que sean metabolizados por el CYP3A, (por ejemplo fenitoína y valproato).

Se recomienda medir los niveles séricos de estos medicamentos cuando se administran de forma concomitante con claritromicina. Se han reportado incrementos en las concentraciones.

Interacciones farmacocinéticas bidireccionales

Atazanavir

Tanto la claritromicina como el atazanavir son sustratos e inhibidores de la isoenzima CYP3A, con evidencia de que existe una interacción bidireccional de ambos medicamentos. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) provocó un incremento de 2 veces en la exposición a claritromicina y una disminución del 70% en la exposición a 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% de la AUC de atazanavir.

Debido al amplio margen terapéutico de la claritromicina, no es necesario reducir la dosis en pacientes con funcionamiento renal normal.

Para los pacientes que presenten un funcionamiento renal moderado (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse un 50%.

Para los pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min, la dosis de claritromicina debería reducirse un 75% utilizando una formulación adecuada de claritromicina, No se debe administrar concomitantemente dosis de claritromicina superiores a 1000 mg por día con inhibidores de la proteasa.

Itraconazol

Tanto la claritromicina como el itraconazol son sustratos e inhibidores del CYP3A, lo que lleva a una interacción bidireccional de ambos medicamentos: la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras que el itraconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de claritromicina.

Los pacientes que toman concomitantemente itraconazol y claritromicina deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar signos o síntomas del incremento o la prolongación de los efectos farmacológicos.

Saquinavir

Tanto la claritromicina como el saquinavir son sustratos e inhibidores del CYP3A, y hay evidencia de una interacción bidireccional de ambos medicamentos.

La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda, 1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos provocó en el estado estacionario (AUC y Cmax) de saquinavir, unos valores 177% y 187% más altos que los observados con saquinavir solo.

El valor del AUC y la Cmáx de claritromicina fueron aproximadamente un 40% superiores a los observados con claritromicina sola.

No es necesario ajustar la dosis cuando los dos fármacos se administran concomitantemente durante un tiempo limitado a las dosis/formulaciones estudiadas.

Se ha observado a partir de estudios de interacción farmacológica que los efectos observados utilizando cápsulas de gelatina blanda pueden no ser representativos de los efectos observados utilizando cápsulas de gelatina dura de saquinavir.

Se ha observado a partir de estudios de interacción farmacológica que el efecto observado con saquinavir solo puede no ser representativo de los efectos observados con la terapia saquinavir/ritonavir. Cuando se administra concomitantemente saquinavir con ritonavir, se deben considerar los efectos potenciales del ritonavir sobre la claritromicina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo y lactancia o niños no ha sido establecida. Basándose en los resultados variables de estudios en ratones, ratas, conejo y monos, no se puede excluir la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas en el desarrollo embrionario.

Por lo tanto, no se recomienda su uso durante el embarazo sin sopesar cuidadosamente los beneficios frente al riesgo.

Lactancia

Claritromicina se excreta en la leche humana materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos disponibles sobre efectos de la claritromicina en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. La posibilidad de que se produzca mareo, vértigo, confusión y desorientación, se debe tener en cuenta antes de conducir o utilizar maquinas.

4.8    Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes y comunes relacionadas con la terapia de claritromicina para las poblaciones adultas y pediátricas son dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas son generalmente de intensidad leve y coinciden con el perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos (ver sección b de la sección 4.8). No hubo diferencias significativas en la incidencia de estas reacciones adversas gastrointestinales durante los ensayos clínicos entre la población de pacientes con o sin infecciones preexistentes por micobacterias.

b. Resumen tabulado de las reacciones adversas

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y experiencia postcomercialización con comprimidos de liberación inmediata de claritromicina, granulado para suspensión oral, polvo para solución inyectable, comprimidos de liberación prolongada y comprimidos de liberación modificada. Las reacciones consideradas al menos posiblemente relacionadas con claritromicina se clasifican por órganos o sistemas y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 y <1/100) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad cuando la gravedad puede ser evaluada.

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones			Celulitis1 Candidiasis Gastroenteritis2 Infección3 Infección vaginal	Colitis pseudomembranosa Erisipelas Eritrasma

Como con otros macrólidos, la prolongación del intervalo QT, la taquicardia ventricular y los torsade depointes han sido raramente reportados con claritromicina (ver sección 4.4 y 4.5).

La colitis pseudomembranosa ha sido reportada con la mayoría de los agentes antibacterianos, incluyendo claritromicina y puede variar en gravedad de leve a mortal. Por lo tanto, es importante considerar la diagnosis en los pacientes que presentan diarrea después de la administración de agentes antibacterianos (ver sección 4.4).

En algunos de los informes de rabdomiólisis, se había administrado claritromicina concomitantemente con estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol (ver sección 4.3 y 4.4).

Ha habido informes post-comercialización sobre la toxicidad del uso concomitante de colchicina con claritromicina, especialmente en pacientes de edad avanzada y/o con insuficiencia renal, y en algunos casos con un desenlace fatal (ver sección 4.4 y 4.5).

Se han reportado casos poco frecuentes de hipoglucemia. La mayoría han ocurrido en pacientes que estaban tomando de forma concomitante agentes antidiabéticos orales o insulina (ver sección 4.4 y 4.5).

Ha habido informes post-comercialización sobre las interacciones del medicamento y los efectos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) (por ejemplo, somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se sugiere monitorizar a los pacientes por si se incrementaran los efectos farmacológicos sobre el SNC (ver sección 4.5).

Existe un riesgo de hemorragia grave y de aumento significativo de los valores de INR y del tiempo de protrombina cuando la claritomicina se coadministra con warfarina. El tiempo de protrombina y los valores de INR tendrán que ser frecuentemente monitorizados en los pacientes que reciben al mismo tiempo claritromicina y anticoagulantes orales (ver sección 4.4 y 4.5).

Se han notificado casos poco frecuentes de residuos de claritomicina en las heces, muchos de los cuales ocurrieron en pacientes con problemas gastrointestinales anatómicos o funcionales y con un tiempo de transito gastrointestinal reducido. En varios informes, los residuos de comprimidos se producían en caso de diarrea. Se recomienda a los pacientes que presentan residuos de los comprimidos en las heces y no ven mejorada sus situación cambiar la forma farmacéutica de claritromicina (por ejemplo, suspensión) o tomar otro antibiótico.

Población especial: reacciones adversas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección e).

d.    Población pediátrica

Los ensayos clínicos se han realizados utilizando la suspensión pediátrica de claritromicina en niños desde 6 meses hasta 12 años. Por lo tanto, los niños menores de 12 años deben usar la suspensión pediátrica de claritromicina. No hay datos suficientes para recomendar un régimen de dosificación por el uso de la formulación de claritromicina IV en pacientes menores de 18 años. La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas que aparecen en niños suelen ser las mismas que nos esperamos en adultos.

e.    Otras poblaciones especiales

Pacientes inmunodeprimidos

En los pacientes con SIDA o en otros inmunodeprimidos tratados con la dosis mas alta de claritromicina durante largos periodos de tiempo para infecciones micobacterianas, a menudo fue

difícil reconocer las reacciones adversas asociadas a la administración de claritromicina y los signos subyacentes de la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humano (HIV) o enfermedades intercurrentes.

Las reacciones adversas reportadas mas frecuentes, en pacientes adultos tratados con una dosis diaria total de 1000 mg y 2000 mg de claritromicina fueron: náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción, flatulencia, mal de cabeza, estreñimiento, trastornos auditivos, aumento de las transaminasas séricas oxaloacético piruvato (SGOT) y transaminasas séricas glutámico piruvato (SGPT). Reacciones adversas adicionales menos frecuentes incluyen la disnea, insomnio y sequedad de la boca. Las incidencias fueron comparables en pacientes tratados con 1000 mg y 2000 mg, pero fueron 3 o 4 veces mas frecuentes en los pacientes que recibieron una dosis diaria total de 4000 mg de claritromicina.

En estos pacientes inmunodeprimidos, las evaluaciones de los valores de laboratorio fueron realizadas analizando los valores fuera del nivel anormal (por ejemplo, el límite bajo o alto) de los test específicos. Basándose en este criterio, alrededor del 2% hasta el 3% de los pacientes que recibieron la dosis diaria de 1000 mg o 2000 mg de claritromicina tuvieron niveles elevados de SGOT y SGPT, y niveles bajos de glóbulos blancos y de recuento de plaquetas. Un porcentaje menor de pacientes de estos dos grupos de dosificación tuvieron además niveles elevados en sangre de nitrógeno ureico. La incidencia de valores anormales aumentó ligeramente en pacientes que recibieron una dosis diaria de 4000 mg excepto para el parámetro que corresponde a los valores de glóbulos blancos en sangre.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los informes indican que la ingestión de grandes cantidades de claritromicina puede esperarse que produzca síntomas gastrointestinales. Un paciente que tenía antecedentes de trastorno bipolar ingirió 8 gramos de claritromicina y mostró un estado mental alterado, comportamiento paranoide, hipokalemia e hipoxemia.

Las reacciones adversas que acompañan la sobredosis deben ser tratadas con la eliminación del medicamento no absorbido y medidas de apoyo. Al igual que con otros macrólidos, no se espera que se vean sensiblemente afectados los niveles séricos de claritromicina por la hemodiálisis o diálisis peritoneal.

En caso de sobredosis, debe suspenderse el tratamiento con claritromicina IV (polvo para solución inyectable) y se deben adoptar las medidas de apoyo apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiinfecciosos, código ATC: J01FA09 Mecanismo de acción

La claritromicina es un antibiótico perteneciente al grupo de antibióticos macrólidos. Ejerce su acción antibacteriana mediante la inhibición de la síntesis proteica intracelular de las bacterias sensibles.

Se une selectivamente a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos y, por lo tanto, previene la translocación de aminoácidos activados.

El metabolito 14(R)-hidroxi-claritromicina, producto que resulta del metabolismo de los fármacos en humanos, también posee actividad antimicrobiana. El metabolito es menos activo que el compuesto original para la mayoría de los organismos, incluido Mycobacterium spp. Una excepción es el Haemophilus influenzae contra el que el metabolito es de 1 a 2 veces más activo que el compuesto original. La claritromicina en combinación con el metabolito mostró un efecto aditivo o sinérgico dependiente de la cepa tanto in vitro como in vivo.

Relación PK/PD

La claritromicina se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos del cuerpo. Debido a la alta penetración tisular, las concentraciones intracelulares son superiores a las concentraciones séricas.

Los parámetros farmacodinámicos más importante para predecir la actividad de macrólidos no se han establecido concluyentemente. El tiempo por encima de MIC (T/MIC) puede ser la mejor correlación con la eficacia de la claritromicina, sin embargo dado que las concentraciones de claritromicina alcanzadas en tejidos respiratorios y fluidos de revestimiento epitelial exceden a las de plasma, con parámetros basados en las concentraciones plasmáticas se puede predecir con exactitud la respuesta para las infecciones de las vías respiratorias.

Las concentraciones de claritromicina en el tejido pulmonar y en las amígdalas son de 2 a 6 veces superiores a las observadas en el suero. Los tejidos y las concentraciones séricas observadas en estudios con comprimidos de liberación inmediata (LI) se presentan a continuación.

Concentración principal de claritromicina [250 mg BID]
Tipo de tejido	Tejido	Suero
Amígdala	1,6 pg/g	0,8 pg/ml
Pulmón	8,8 pg/g	1,7 pg/ml

Se ha estudiado la farmacocinética de la administración oral de comprimidos de liberación modificada (LM) de claritromicina en humanos adultos (ver sección 5.2) y se ha comparado con la de los comprimidos de 250 mg y 500 mg de liberación inmediata (LI) de claritromicina. El grado de absorción - área bajo la curva (AUC) - resultó ser equivalente cuando se igualaba a las dosis diarias totales administradas. Se esperaba que las AUCs equivalentes igualaran los niveles de tisulares a los observados para los comprimidos de LI de claritromicina.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, se demostró que las concentraciones de claritromicina en el fluido del revestimiento epitelial (FRE) tras la administración de la formulación LM se mantenían por encima de 1 pg/ml durante 24 horas y por encima de 10 pg/ml durante un máximo de 18 horas. En la mayoría de los sujetos, las concentraciones de claritromicina en el FRE fueron aproximadamente 30 veces mayor que las del plasma, y la razón parece ser independiente de la formulación y el momento de la evaluación. Se observó un pico de concentración en el tejido por encima de 40 pg/ml para la formulación de comprimidos de LM, lo que demuestra la amplia captación de claritromicina en el tejido pulmonar. Este nivel está muy por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de todos los valores adquiridos en la comunidad patógenos respiratorios comunes.

La claritromicina se acumuló en los macrófagos alveolares (MA), con niveles de MA aproximadamente de 100 a 600 veces mayores que las del plasma y de 4 a 18 veces mayores que los del FRE para la mayoría de los sujetos. Siempre que las concentraciones de 14(R)-hidroxi-claritromicina en los comprimidos de LM no fueran cuantificables en algunos sujetos y fueran bastante variables, los niveles de MA fueron generalmente similares para los comprimidos de LM y los comprimidos de LI. Las concentraciones de MA fueron superiores a las del plasma, pero la acumulación fue menor para el metabolito que para la claritromicina.

Mecanismo de resistencia

La resistencia adquirida de los macrólidos a S. pneumoniae, S. pyogenes y S. aureus viene mediada principalmente por la presencia de uno de los dos mecanismos (es decir, el erm y el mef o msr). La unión ribosómica de los antimicrobianos se impide a través de la metilación del ribosoma por una enzima (erm). Alternativamente un mecanismo de eflujo (mef o msr) puede prevenir que el antimicrobiano alcance su diana ribosómica bombeando el antimicrobiano fuera de la célula. No se han identificado mecanismos de resistencia adquiridos en Moraxella o Haemophilus spp. Los mecanismos de resistencia a macrólidos son igualmente efectivos contra los eslabones 14 y 15 de los macrólidos como eritromicina, claritromicina, roxitromicina y azitromicina. Los mecanismos de resistencia a la penicilina y la resistencia a los macrólidos no están relacionados.

Debe prestarse atención a la resistencia cruzada mediada por los mecanismos erm entre los macrólidos tales como claritromicina y las lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina.

La claritromicina antagoniza los efectos bacterianos de los antibióticos beta-lactámicos. Los efectos de la lincomicina y la clindamicina se antagonizan, al menos in vitro.

Puntos de corte

Los siguientes puntos de corte para la claritromicina, separando microorganismos sensibles de microorganismos resistentes, han sido establecidos por el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST).

Los puntos de corte vigentes según EUCAST son los siguientes:

Puntos de corte según EUCAST: Macrólidos, lincosamides, streptogramins - Puntos de corte de CMI

establecidos por EUCAST 2010-04-27 (v 1.1)

Puntos de corte relacionados con la especie (S</R>)

Puntos de corte no relacionados con la especieA S</R>

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

Staphylococcus

Enterococcus

Streptococcus A,B,C,G

S.pneumoniae

Other streptococci

H.influenzae

M.catarr-halis

N.gonorrhoeae

N.meningitidis

Gram-negative anaerobes

Gram-positive anaerobes

ClaritromicinaB,C

RD

1/2

--

0,25/ 0,5

0,25/ 0,5

IE

1/32D

0,25/ 0,5

IE

A.    Los puntos de corte no relacionados con la especie han sido determinados principalmente sobre la base de los datos FC/FD y son independientes de las distribuciones de la CMI de especies específicas. Son solamente para uso en especies que no aparecen en la tabla o en las anotaciones. Sin embargo, los datos farmacodinámicos para el cálculo de los puntos de corte no relacionados con las especies macrólidos, lincosaminas y estreptograminas no son robustos, por lo tanto IE.

B.    La eritromicina puede ser utilizada para determinar la susceptibilidad de las bacterias que aparecen en la tabla a otros macrólidos (azitromicina, claritromicina y roxitromicina).

C.    La claritromicina se utiliza para la erradicación de H. pylori (CMI <0,25 mg/l para las especies aisladas salvajes).

D.    La correlación entre la CMI del macrólido H. influenzae y la evolución clínica es débil. Por lo tanto, los puntos de corte de los macrólidos y los antibióticos relacionados fueron establecidos para categorizar el tipo salvaje H. influenzae como intermediario.

La claritromicina se utiliza para la erradicación de H. pylori, la concentración mínima inhibitoria (CMI) < 0,25 pg/ml, se ha establecido como punto de corte susceptible por el Instituto de Clínica y Normas de Laboratorio.

La prevalencia de las tasas de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas, y es deseable tener información local sobre la resistencia, sobre todo en el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, se debe buscar el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La cinética de la administración oral de comprimidos de liberación modificada de claritromicina ha sido estudiada en humanos adultos y comparada con la administración de comprimidos de liberación inmediata de claritromicina de 250 mg y 500 mg. El grado de absorción resultó ser equivalente cuando igualaba a la dosis diaria total administrada. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 50%. Se encontró poca o ninguna acumulación imprevista y la disposición metabólica no cambió en ninguna especie tras la administración de dosis múltiples. Basándose en el hallazgo de la absorción equivalente, los siguientes datos in vitro e in vivo son aplicables a la formulación de liberación modificada.

Distribución

In vitro: Los resultados de los estudios in vitro mostraron que la unión de la claritromicina a proteínas plasmáticas tuvo un promedio de aproximadamente un 70% a concentraciones de 0,45-4,5 pg/ml. Un descenso en la unión de hasta un 41% a concentraciones de 45,0 pg/ml sugiere que los sitios de unión pueden saturarse, pero esto se da a concentraciones muy por encima de los niveles terapéuticos del fármaco.

In vivo: Los resultados de los estudios in vivo mostraron que los niveles de claritromicina en todos los tejidos, excepto en el sistema nervioso central, fueron varias veces superiores a los niveles de fármaco circulante. Las concentraciones más elevadas se encontraron en el hígado y en el tejido pulmonar, donde la proporción tejido/plasma alcanzó de 10 a 20.

El comportamiento farmacocinético de la claritromicina es no lineal. En los pacientes alimentados que recibieron 500 mg de comprimidos de liberación modificada de claritromicina al día, el pico de la concentración plasmática del estado estacionario de claritromicina y 14(R)-hidroxi-claritromicina fueron 1,3 y 0,48 pg/ml respectivamente. Cuando la dosis fue incrementada a 1000 mg al día, estos valores de estado estacionario fueron 2,4 pg/ml y 0,67 pg/ml respectivamente.

Metabolismo

El metabolismo ocurre en el hígado afectando el sistema citocromo P450. Se han descrito tres metabolitos: N-dimetil-claritromicina, decladinosyl-claritromicina y 14(R)-hidroxi-claritromicina.

Las semividas de eliminación del fármaco original y del metabolito fueron aproximadamente 5,3 y 7,7 horas respectivamente. La aparente semivida de ambos, claritromicina y su metabolito hidroxilado, tiende a ser mayor a dosis más altas.

Excreción

La excreción urinaria representó aproximadamente un 40% de la dosis de claritromicina. La eliminación fecal representó aproximadamente un 30%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de dosis repetidas, la toxicidad de la claritromicina estuvo relacionada con la dosis y la duración del tratamiento. El primer órgano diana fue el hígado en todas las especies, apareciendo lesiones hepáticas después de 14 días en perros y monos. Los niveles de exposición sistémica asociados con toxicidad no se conocen, aunque las dosis tóxicas en mg/kg fueron mayores que la dosis de tratamiento recomendada.

No se ha observado ninguna evidencia de potencial mutagénico para la claritromicina en los estudios realizados in vivo e in vitro.

Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas no han mostrado ninguna reacción adversa. Los estudios de teratogenicidad en ratas (Wistar (vía oral) y Sprague-Dawley (vía oral e i.v.)), en conejos blancos de Nueva Zelanda y en monos cinomologos no han demostrado teratogenicidad asociada a claritromicina. Sin embargo, otro estudio similar en ratas Sprague-Dawley indicó una baja incidencia (6%) de alteraciones cardiovasculares que parece deberse a la expresión espontánea de los cambios genéticos. Dos estudios en ratones revelaron una incidencia variable (3-30%) de la fisura palatina y en monos se observó pérdida embrionaria, pero sólo a dosis que fueron claramente tóxicas para las madres.

No se han reportado otros hallazgos toxicológicos relevantes para la dosis de tratamiento recomendada.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Hipromelosa Hipromelosa ftalato Talco

Estearato de magnesio (E-572)

Recubrimiento del comprimido:

Opadry II amarillo (31G52300) compuesto por:

Hipromelosa 15cP (HPMC 2910) (E-464)

Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol/PEG 4000 Talco (E-553b)

Laca de aluminio amarillo de quinoleína (E-104)

Macrogol/PEG 400

6.2    Incompatibilidades

No aplica.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Láminas blíster de PVC/PVDC/Aluminio de 5, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30 y 60 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona

,^<T^T^>.

•tu

España

8    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74369

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2011.

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

02/2014