NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisplatino Actavis 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ml de solución contiene 1 mg de cisplatino (DOE).

Excipiente: Sodio en forma de cloruro de sodio.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

CISPLATINO ACTAVIS está indicado como terapia paliativa en los siguientes tipos de tumores:

Tumores testiculares metastásicos: En terapia de combinación establecida con otros quimioterápicos, en pacientes con tumores testiculares metastásicos ya sometidos a cirugía y/o radioterapia.

Tumores de ovario metastásicos: En terapia de combinación establecida con otros quimioterápicos, en pacientes con tumores de ovario metastásicos ya sometidas a cirugía y/o radioterapia. Cisplatino como fármaco único está indicado como terapia secundaria en pacientes con tumores ováricos metastásicos refractarios a la quimioterapia estándar, y que no han recibido previamente cisplatino.

Cáncer avanzado de vejiga: Cisplatino está indicado como fármaco único en el caso de pacientes con cáncer de células transicionales de vejiga, que no es posible controlar con tratamientos locales tales como cirugía y/o radioterapia.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: En terapia de combinación establecida con otros quimioterápicos, además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas.

Carcinoma de pulmón (microcítico y no microcítico): en terapias de combinación establecidas con otros quimioterápicos o además de la cirugía y/o radioterapia apropiadas. Una terapia de combinación establecida para el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico avanzado es la de cisplatino con paclitaxel.

4.2    Posología y forma de administración

CISPLATINO ACTAVIS deberá ser utilizado por vía IV y debería administrarse por perfusión intravenosa, de acuerdo con las siguientes instrucciones.

NOTA: No se utilizarán para la preparación o para la administración IV agujas o material que contengan partículas de aluminio que pudieran entrar en contacto con cisplatino. El aluminio reacciona con cisplatino, produciéndose un precipitado y pérdida de potencia.

Tumores testiculares metastásicos: La dosis habitual de cisplatino para el tratamiento de tumores testiculares metastásicos en combinación con otros quimioterápicos es de 20 mg/m¹ IV al día durante 5 días cada 3 semanas durante un mínimo de 3 ciclos.

Tumores de ovario metastásicos: La dosis habitual de CISPLATINO ACTAVIS para el tratamiento de tumores ováricos metastásicos en combinación con otros quimioterápicos es de 75-100 mg/m¹ IV una vez cada 3-4 semanas durante un mínimo de 4 ciclos.

En monoterapia, cisplatino deberá ser administrado a una dosis de 100 mg/m¹ IV cada 4 semanas.

Cáncer de vejiga avanzado: Cisplatino deberá ser administrado como agente único a dosis de 50-70 mg/m¹ IV una vez cada 3 a 4 semanas, en función de la cuantía de la exposición previa a radioterapia y/o quimioterapia. En el caso de pacientes intensamente pretratados, se recomienda una dosis inicial de 50 mg/m¹ cada 4 semanas.

Carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello: La dosis habitual de cisplatino para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, en combinación con otros agentes quimioterápicos autorizados, es de 60-100 mg/m¹ IV una vez cada 3 semanas.

Carcinoma de pulmón (microcítico y no microcítico): La dosis habitual de cisplatino para el tratamiento del carcinoma de pulmón en combinación con otros agentes quimioterápicos autorizados, es de 60-100 mg/m¹ IV una vez cada 3 a 4 semanas.

Una combinación eficaz para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico avanzado incluye paclitaxel y cisplatino a las dosis siguientes: paclitaxel 175 mg/m¹ durante un período de 3 horas seguido de 80 mg/m¹ de cisplatino con un intervalo de 3 semanas entre ciclo.

Cuando se administra cisplatino conviene tener en cuenta las siguientes normas:

1.    Cisplatino debe administrarse en una solución intravenosa que contenga cloruro sódico 0,3% como mínimo. Esta concentración es esencial para mantener la estabilidad de cisplatino en solución IV. Cisplatino deberá ser disuelto en solución salina 0.9% o solución salina fisiológica 1/2 ó 1/3 N con dextrosa 5%.

3.    Han sido administradas dosis de 60 mg/m² sin peligro, sobre 1-2 horas: Dosis superiores a 60 mg/m² se administrarán sobre 6-8 horas o el tiempo adecuado con líquido suficiente como para mantener una excreción urinaria adecuada durante y después de la administración.

4.    La administración de cisplatino se asocia con alteraciones electrolíticas, incluso hipomagnesemia sintomática. Por ello, es recomendable el control de los electrolitos séricos, antes, durante y después de los ciclos de tratamiento de cisplatino.

No se darán nuevos ciclos hasta que la creatinina sérica esté por debajo de 1,5 mg/100 ml, y el BUN por debajo de 25 mg/100 ml, las plaquetas > 100.000/mm³, leucocitos > 4000/mm³ y las pruebas audiométricas dentro de los límites normales.

De la misma forma que con otras sustancias potencialmente tóxicas, deben guardarse las debidas precauciones al manipular la solución de cisplatino. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de cisplatino entra en contacto con la piel o las mucosas, hay que lavar inmediatamente la zona expuesta con abundante agua y jabón.

4.3 Contraindicaciones

CISPLATINO ACTAVIS está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal previa, con neuropatía causada por cisplatino y alteración auditiva, a menos que, a juicio del médico, los posibles beneficios para el paciente superen los riesgos. Cisplatino no debe administrarse a pacientes con mielosupresión. Cisplatino está también contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a cisplatino, o a otros compuestos que contengan platino.

Cisplatino no debe administrarse a las pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia (ver el apartado 4.6. ‘Embarazo y lactancia’).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

CISPLATINO ACTAVIS deberá administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterápicos. La enfermedad causal y sus complicaciones sólo podrán ser debidamente tratadas si se dispone de un diagnóstico adecuado y de facilidades de tratamiento.

Cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa que puede potenciarse por antibióticos aminoglucósidos. Es necesario determinar la creatinina sérica, BUN, aclaramiento de creatinina, así como los niveles de magnesio, potasio y calcio antes de iniciar la terapia y previamente a cada ciclo. A las dosis recomendadas, cisplatino no debe administrarse con una frecuencia superior a la de una vez cada 3 a 4 semanas. (Ver 4.8 Reacciones Adversas).

Se han descrito neuropatías graves generalmente en pacientes tratados con una intensidad de dosis superior a la recomendada. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y se manifiestan como parestesias con distribución en "guante-calcetín", arreflexia, y pérdida de sensibilidad propioceptiva y vibratoria. También se ha descrito la pérdida de función motora.

La ototoxicidad es significativa, pudiendo ser más acusada en niños. Se manifiesta por tinnitus y/o pérdida de las frecuencias auditivas elevadas y ocasionalmente sordera. Debido a que la ototoxicidad es acumulativa, deben realizarse pruebas audiométricas antes y durante el tratamiento (Ver 4.8 Reacciones Adversas).

Se han comunicado reacciones anafilácticas con cisplatino, que incluyen edema facial, broncoconstricción, taquicardia e hipotensión. Estas reacciones aparecieron a los pocos minutos de la administración, en pacientes previamente expuestos a cisplatino, y se han utilizado para su tratamiento adrenalina, corticosteroides y antihistamínicos.

Periódicamente deben realizarse recuentos en sangre periférica, monitorización de la función hepática y exámenes neurológicos (Ver 4.8 Reacciones Adversas).

Tanto los pacientes varones como mujeres deben usar anticonceptivos para prevenir la concepción y/o reproducción durante y por lo menos 6 meses después del tratamiento con cisplatino. Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener niños tras la finalización del tratamiento. Debido a que el tratamiento con cisplatino puede causar esterilidad irreversible, se recomienda que los hombres que deseen ser padres en el futuro, pidan consejo referente a la crioconservación de su esperma antes del tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los niveles plasmáticos de anticonvulsivantes pueden llegar a ser subterapéuticos durante la terapia con cisplatino. En ensayos aleatorizados realizados en cáncer de ovario avanzado, la reacción fue adversa cuando se usó piridoxina con altretamina (hexametilmelamina) y CISPLATINO SINDAN.

El uso simultáneo de mielosupresores o radiación aumentará los efectos de la actividad mielosupresora del cisplatino.

La aparición de nefrotoxicidad causada por cisplatino puede ser intensificada por el tratamiento concomitante con antihipertensivos que contengan furosemida, hidralazina, diazoxido, y propranolol.

Puede ser necesario ajustar la dosis de alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona si se utilizan conjuntamente con cisplatino, ya que el cisplatino causa un aumento de la concentración de ácido úrico sérico.

Excepto en pacientes que reciben dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m², cuya secreción de orina es inferior a 1.000 ml por 24 horas, no debe aplicarse diuresis forzada con diuréticos del asa en vista de una posible lesión en las vías renales y ototoxicidad.

El uso simultáneo de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos o trimetobenzamidas pueden enmascarar síntomas de ototoxicidad (tales como mareo y tinnitus).

El uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos (p.e. cefalosporinas, aminoglucósidos) u ototóxicos (p.e. aminoglucósidos) puede potenciar los efectos tóxicos del cisplatino en los respectivos órganos. Se tomarán precauciones durante o después del tratamiento con cisplatino con las sustancias eliminadas principalmente por vía renal, por ejemplo agentes citostáticos tales como bleomicina y metotrexato, ya que la secreción renal puede ser reducida.

El uso simultáneo de ifosfamida incrementa la excreción de proteínas. La ototoxicidad causada por cisplatino aumentó con el uso concomitante de ifosfamida, un agente que no es ototóxico cuando se da solo.

En un estudio aleatorizado con pacientes que presentaban carcinoma avanzado de ovario la respuesta a la terapia fue influenciada negativamente por la administración simultánea de piridoxina y hexametilmelamina.

Se ha demostrado que el tratamiento con cisplatino previo a una perfusión con paclitaxel puede reducir el aclaramiento de paclitaxel en un 70-75%.

Se observó una reducción de los valores de litio en sangre en unos cuantos casos después del tratamiento con cisplatino combinado con bleomicina y etopósido. Se recomienda, por lo tanto, monitorizar los valores de litio.

El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína con un menor control de la epilepsia.

Los agentes quelantes como la penicialmina pueden disminuir la efectividad del cisplatino.

No deben administrarse vacunas de virus vivos durante los tres meses siguientes al final del tratamiento con cisplatino.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo: CISPLATINO ACTAVIS puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Deberá aconsejarse a las pacientes que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento. Si este medicamento se administra durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, se le advertirá acerca del potencial riesgo para el feto.

Lactancia: cisplatino se excreta en la leche materna. Las pacientes en tratamiento con CISPLATINO ACTAVIS deben interrumpir la lactancia.

Se sospecha que el cisplatino causa graves defectos congénitos cuando se usa durante el embarazo. El cisplatino está contraindicado durante el período de embarazo.

Las mujeres en edad de concebir deberían tomar anticonceptivos para prevenir la concepción y/o reproducción durante y al menos 6 meses después del tratamiento con cisplatino. Se recomienda el asesoramiento genético si el paciente desea tener un hijo después de acabar el tratamiento. Para los pacientes varones, consultar la sección 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

El cisplatino se ha encontrado en la leche de animales productores de leche. Está contraindicada la lactancia durante la terapia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se dispone de datos acerca del efecto de CISPLATINO ACTAVIS sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

El perfil de efectos secundarios (sistema nervioso central y sentidos especiales) puede disminuir la habilidad de los pacientes para conducir y para utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Nefrotoxicidad: la insuficiencia renal dosis-dependiente y acumulativa es la principal toxicidad limitante de dosis. Se ha observado toxicidad renal en el 28-36 % de los pacientes tratados con una dosis única de 50 mg/m². Los primeros signos aparecen durante la segunda semana tras la administración de la dosis, y se manifiestan por elevaciones en el BUN y creatinina, ácido úrico sérico y/o disminución del aclaramiento de creatinina. La toxicidad renal se hace más prolongada y grave tras la repetición de ciclos de tratamiento. Antes de iniciar un nuevo tratamiento con CISPLATINO ACTAVIS deberá comprobarse que la función renal se ha normalizado.

La alteración de la función renal se asocia con la lesión del túbulo renal. La perfusión de cisplatino de 6 a 8 horas, por hiperhidratación intravenosa y manitol, puede reducir la nefrotoxicidad. No obstante, puede aparecer nefrotoxicidad aún después de utilizar estos procedimientos.

Ototoxicidad: se ha observado ototoxicidad en hasta el 31% de los pacientes tratados con una dosis única de 50 mg/m² de cisplatino, que se manifiesta por tinnitus y/o pérdida de audición en las frecuencias altas (4.000 a 8.000 Hz). Ocasionalmente puede aparecer disminución auditiva en los tonos normales de conversación. Los efectos ototóxicos pueden ser más graves en niños tratados con cisplatino. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral, y tiende a ser más frecuente y grave con la repetición de las dosis. Sin embargo, en raras ocasiones tras la dosis inicial de cisplatino se ha descrito sordera. La ototoxicidad puede potenciarse por irradiación craneal previa o simultánea y puede estar relacionada con la concentración plasmática máxima de cisplatino. No está claro si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Deben realizarse pruebas audiométricas antes y durante el tratamiento. También se ha descrito toxicidad vestibular.

Hematológicas: el 25-30% de los pacientes tratados con cisplatino presenta mielosupresión. Los nadires de plaquetas y leucocitos circulantes se presentan entre los días 18 y 23 ( intervalo de 7,5 a 45), recuperándose la mayoría de los pacientes alrededor del día 39 (intervalo de 13 a 62). La leucopenia y trombocitopenia son más acusadas a dosis más elevadas (> 50 mg/m²). La anemia (descenso de 2 g hemoglobina/100 ml) aparece con la misma frecuencia y al mismo tiempo que la leucopenia y trombocitopenia. Cisplatino tiene un efecto sensibilizante sobre los eritrocitos, produciendo en ocasiones, un resultado positivo en el test de Coombs directo de anemia hemolítica. No se ha establecido la incidencia, gravedad e importancia relativa de este efecto, en relación con otras toxicidades hematológicas, pero debe considerarse la posibilidad de un proceso hemolítico en cualquier paciente en tratamiento con cisplatino y que haya presentado un descenso inexplicable de hemoglobina. Los procesos hemolíticos revierten con la interrupción de la terapia.

En raras ocasiones se ha descrito el desarrollo de leucemia aguda coincidiendo con el uso de cisplatino. En estos casos, cisplatino estaba siendo administrado en combinación con otros agentes leucemógenos.

Gastrointestinales: en la mayoría de los pacientes tratados con cisplatino se producen vómitos y náuseas intensos, siendo ocasionalmente tan graves que precisen discontinuar el tratamiento. Las náuseas y vómitos se manifiestan, habitualmente, dentro de las 4 horas siguientes al inicio del tratamiento con una duración de hasta 24 horas. Vómitos, náuseas y/o anorexia de diferente intensidad, pueden mantenerse hasta una semana después de iniciado el tratamiento.

La aparición de náuseas y vómitos tardíos (comienzo o mantenimiento durante 24 horas o más después de la quimioterapia) se ha observado en pacientes que habían alcanzado el control emético total el día de la administración de la terapia con cisplatino. También se ha descrito la aparición de diarrea.

Alteraciones de los electrolitos séricos: se ha comunicado la aparición de hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipopotasemia e hipofosfatemia en pacientes tratados con cisplatino y que están posiblemente relacionados con la lesión de los túbulos renales. En ocasiones se han descrito casos de tetania en aquellos pacientes con hipocalcemia e hipomagnesemia. Generalmente, los niveles normales de electrolitos séricos, se recuperan con la administración suplementaria de electrolitos y tras la interrupción del tratamiento con cisplatino. También se ha descrito el Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Hiperuricemia: se ha descrito hiperuricemia con una frecuencia similar al aumento de BUN y creatinina sérica. Es más acusada con dosis superiores a 50 mg/m² y los niveles máximos de ácido úrico aparecen generalmente entre los días 3-5 de la administración de la dosis. El tratamiento de la hiperuricemia con alopurinol resulta efectivo en la reducción de los niveles de ácido úrico.

Neurotoxicidad (Ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo): se ha observado en algunos pacientes neurotoxicidad, habitualmente caracterizada por neuropatías periféricas. Las neuropatías suelen aparecer tras tratamientos prolongados (4 a 7 meses); no obstante, se han descrito síntomas neurológicos tras una dosis única. Aunque los signos y síntomas normalmente se desarrollan a lo largo del tratamiento, raramente comienzan después de la última dosis de cisplatino. La neuropatía puede progresar después de la interrupción del tratamiento. También se han descrito el signo de Lhermitte, mielopatía de la columna dorsal y neuropatía autonómica.

Si se observa algún síntoma, el tratamiento con cisplatino debe interrumpirse. Los datos preliminares indican que la neuropatía periférica podría ser irreversible en algunos pacientes. Asimismo, se han descrito calambres musculares de rápida aparición y corta duración. Se han observado en pacientes que habían recibido una dosis acumulada relativamente elevada de cisplatino, y en aquellos que presentaban neuropatía periférica relativamente avanzada. También se han descrito pérdida del gusto y convulsiones.

Toxicidad ocular: en raras ocasiones se han comunicado neuritis óptica, papiledema y ceguera cerebral en pacientes que recibían las dosis recomendadas de cisplatino. Después de la interrupción del tratamiento con cisplatino se produce normalmente una mejoría y/o la recuperación total. Se han utilizado esteroides, con o sin manitol; sin embargo no se ha establecido su eficacia.

Se han comunicado visión borrosa y alteración en la percepción de los colores en pacientes tratados con una intensidad de dosis superior a la recomendada. La alteración en la percepción de los colores se manifiesta como pérdida en la discriminación del color, particularmente en el rango azul-amarillo. En el examen de fondo de ojo, la única evidencia es una pigmentación irregular en la retina del área macular.

Reacciones anafilácticas: en ocasiones se han descrito reacciones anafilácticas en pacientes expuestos previamente a cisplatino. Las reacciones se manifestaron como edema facial, sibilancias, taquicardia e hipotensión a los pocos minutos de la administración del fármaco. Estas reacciones pueden controlarse por posibles reacciones anafilácticas, los pacientes que están recibiendo cisplatino de administración intravenosa de adrenalina, corticosteroides y antihistamínicos. Debido a las posibles reacciones anafilactoides, los pacientes que están recibiendo cisplatino deben ser cuidadosamente vigilados y deberá disponerse del material y medicación adecuados para tratar esta complicación.

Hepáticas: a las dosis recomendadas de cisplatino pueden producirse elevaciones transitorias de los enzimas hepáticos y bilirrubina.

Otras toxicidades: en raras ocasiones se han comunicado toxicidades vasculares, que coinciden con el uso de cisplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos.

Los eventos son clínicamente heterogéneos y pueden incluir infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico) o arteritis cerebral. Se han propuesto varios mecanismos para estas complicaciones vasculares. También se han comunicado casos de fenómeno de Raynaud en pacientes tratados con la combinación de bleomicina, vinblastina con o sin cisplatino. Se ha sugerido que el desarrollo de hipomagnesemia, que coincide con la utilización de cisplatino, puede ser un factor añadido, aunque no esencial, a este evento. Sin embargo, se desconoce si la causa del fenómeno de Raynaud en estos casos es la propia enfermedad, un compromiso vascular subyacente, la bleomicina, la vinblastina, la hipomagnesemia, o la combinación de alguno de estos factores.

En raras ocasiones se han comunicado anomalías cardíacas, hipo, elevaciones de la amilasa sérica y rash. También se ha descrito alopecia.

En raras ocasiones se ha descrito toxicidad local en tejidos blandos como consecuencia de la extravasación de cisplatino. La infiltración de soluciones de cisplatino puede producir celulitis, fibrosis y necrosis tisular.

4.9 Sobredosis

Deben tomarse precauciones para evitar la sobredosificación accidental con CISPLATINO ACTAVIS.

La sobredosificación aguda con este medicamento puede producir fallo renal, fallo hepático, sordera, toxicidad ocular (incluyendo desprendimiento de retina), mielosupresión significativa, náuseas y vómitos intratables y/o neuritis. Además, tras una sobredosis, puede sobrevenir la muerte.

No se han establecido antídotos probados para los casos de sobredosificación por cisplatino. La hemodiálisis, incluso cuando se inicia cuatro horas después de la sobredosificación, parece tener poco efecto en la eliminación del platino del organismo debido a la rápida y elevada fijación de cisplatino a las proteínas. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir medidas generales de soporte para el mantenimiento del paciente durante el período en el que pueden producirse manifestaciones tóxicas.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos/Compuestos del platino Código ATC: L01XA01

Cisplatino es un complejo metálico pesado, que contiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio en posición cis.

Sus propiedades bioquímicas son similares a los agentes alquilantes bifuncionales, y por tanto su mecanismo de acción produce fundamentalmente en el ADN enlaces cruzados inter e intracatenarios. Aparentemente, es inespecífico del ciclo celular.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección en bolus, o la perfusión intravenosa de 2 a 7 horas de dosis de 50 a 100 mg/m², la vida media plasmática de cisplatino es de aproximadamente 30 minutos. Los ratios plasmáticos de cisplatino a platino total y libre (ultrafiltrable) oscilan de 0,5 a 1,1 tras una dosis de 100 mg/m².

Cisplatino no tiene la unión instantánea y reversible a proteínas plasmáticas habitual; sin embargo, el platino del cisplatino se encuentra estrechamente unido a las proteínas plasmáticas. Estos complejos son de lenta eliminación con una vida media de 5 días o superior.

Tras la administración de dosis de cisplatino de 20 a 120 mg/m², las mayores concentraciones de platino se alcanzan en hígado, próstata y riñón, algo menores en vejiga, músculo, testículo, páncreas y bazo, y las más bajas en intestino, cápsulas suprarrenales, corazón, pulmón, cerebro y cerebelo. El platino permanece en tejidos hasta 180 días después de la última administración. Con la excepción de los tumores intracerebrales, las concentraciones del platino en los tumores son generalmente algo menores a las concentraciones en el órgano donde está localizado el tumor. Las diferentes localizaciones metastásicas en un mismo paciente pueden tener diferentes concentraciones de platino. Las metástasis hepáticas tienen las mayores concentraciones de platino, pero éstas son similares a las concentraciones de platino en el hígado sano.

Por encima de un rango de dosis, aproximadamente del 10% al 40% del platino administrado en inyección en bolus o en perfusión de hasta 24 horas, es excretado en la orina de 24 horas. Los recuentos de platino en orina son similares después de una administración diaria durante cinco días consecutivos. El cisplatino intacto representa la mayoría de platino excretado en orina durante una hora de administración. El aclaramiento renal de cisplatino es superior al de creatinina. El aclaramiento renal de platino libre (ultrafiltrable) también excede al de creatinina, no es lineal y depende de la dosis, del flujo de orina y de la variabilidad individual en la secreción y reabsorción tubular. No hay correlación entre el aclaramiento renal del platino libre (ultrafiltrable) o cisplatino y el aclaramiento de creatinina. Existe la posibilidad de acumulación del platino libre (ultrafiltrable) en plasma cuando el cisplatino se administra siguiendo una pauta diaria, pero no cuando se administra de forma intermitente.

A pesar de que tras la administración de cisplatino el platino está presente en pequeñas concentraciones en bilis e intestino grueso, la excreción fecal de platino parece ser insignificante.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Cisplatino es mutagénico en bacterias y produce alteraciones cromosómicas en cultivos tisulares de células animales.

Toxicidad de la reproducción: Fertilidad: La supresión gonadal que produce amenorrea o azoospermia puede ser irreversible y causar infertilidad definitiva. Cisplatino es teratogénico y embriotóxico en ratones.

Cisplatino es potencialmente carcinogénico en animales de laboratorio. Raramente se ha observado en humanos el desarrollo de leucemia aguda de manera coincidente con el uso de cisplatino. En estos casos, cisplatino fue administrado generalmente en combinación con otros agentes leucemogénicos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Incompatibilidades

No se utilizarán para la preparación o administración intravenosa agujas o material que contengan aluminio que pudieran entrar en contacto con CISPLATINO ACTAVIS, ya que el aluminio reacciona con cisplatino produciendo un precipitado y pérdida de potencia.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

El concentrado de cisplatino 1 mg/ml no debe diluirse con solución de glucosa al 5% sola o con solución de manitol al 5% solo, solamente con las mezclas que contengan cloruro sódico adicional como se indica en la sección 6.6.

Los antioxidantes (como el metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en sistemas de perfusión.

Período de validez

18 meses

Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No refrigerar o congelar.

CISPLATINO ACTAVIS es un vial estéril multidosis que no contiene conservantes.

Las condiciones de conservación recomendadas de los viales cerrados aseguran la estabilidad del producto hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.

La solución de cisplatino reconstituida se puede almacenar durante un máximo de 8 h a 25°C, y ya que no contiene conservantes antibacterianos, se recomienda que se deseche tras esas 8 horas.

Naturaleza y contenido del envase

CISPLATINO ACTAVIS 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG se envase en viales de vidrio coloreado tipo I, cerrados con tapones de goma halobutílica tipo I y cápsula metálica de aluminio con disco de polipropileno. Las presentaciones son:

. Envase con 1 vial de 10 mg/10 ml . Envase con 1 vial de 50 mg/50 ml

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las soluciones de CISPLATINO ACTAVIS deben ser manipuladas con precaución, como otros compuestos potencialmente tóxicos y por personal cualificado siguiendo los procedimientos para una adecuada manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos.

Pueden darse reacciones dérmicas asociadas a la exposición accidental a cisplatino. Deberán utilizarse guantes de protección y tomar precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas.

En caso de contacto con piel o mucosas, se lavará inmediatamente el área afectada con agua y jabón.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

El cisplatino 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión tiene que diluirse antes del uso. Para la preparación de la solución para perfusión, debe evitarse cualquier instrumento que contenga aluminio y que pueda estar en contacto con el cisplatino (utensilios para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas) (ver sección 6.2.).

La preparación de la solución debe tener lugar en condiciones asépticas.

Para la dilución del concentrado, puede utilizarse una de las siguientes soluciones:

-    solución de cloruro sódico al 0,9%;

-    mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9% y solución de glucosa al 5% (1:1) (concentraciones

finales resultantes: cloruro sódico 0,45%, glucosa 2,5%).

Si la hidratación previa al tratamiento fuera imposible, el concentrado puede ser diluido con:

-    mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9% y solución de manitol al 5% (1:1) (concentraciones

finales resultantes: cloruro sódico 0,45%, manitol 2,5%).

Preparación de la solución de cisplatino para perfusión:

La cantidad requerida (dosis) de concentrado de cisplatino 1 mg/ml calculada de acuerdo con las instrucciones de la sección 4.2. debe ser diluida en 1-2 litros de una de las soluciones arriba mencionadas.

La solución diluida debe administrarse sólo por perfusión intravenosa (ver sección 4.2.).

Sólo deben utilizarse soluciones claras e incoloras sin partículas visibles.

Para uso único sólo.

Como cualquier otro agente citotóxico, el cisplatino debe utilizarse con precaución extrema: se necesitan y son imprescindibles guantes, máscaras y ropa protectora. El cisplatino debe procesarse, si es posible, bajo una campana protectora. Debe evitarse el contacto con la piel y/o membranas mucosas. El personal hospitalario que esté embarazado no debe trabajar con cisplatino.

Contacto con la piel: Aclarar con gran cantidad de agua. Aplicar una crema si tiene sensación transitoria de quemadura. (Nota: Algunas personas son sensibles al platino y pueden experimentar una reacción cutánea).

Cualquier producto no utilizado o material de deshecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ACTAVIS GROUP PTC ehf Reykjavikurvegi, 76-78 Hafnarfjordur IS-220 Islandia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN JUNIO 2007

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

1

   Una excreción urinaria de 100 ml/hora o superior tiende a disminuir al mínimo la nefrotoxicidad por cisplatino. Para ello es preciso prehidratar con 2 litros de una solución IV apropiada, e hidratación similar después de cisplatino (se recomiendan 2.500 ml/m¹/24 horas). Si la hidratación no es capaz de inducir o mantener una excreción urinaria adecuada, es aconsejable la administración de un diurético osmótico (manitol).