FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciclosporina Germed 100 mg/ml solución oral EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 100 mg de ciclosporina para microemulsión.

Cada ml contiene 100 mg de etanol anhidro y 380 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución oral.

La solución es transparente e incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Trasplantes

Trasplante de órganos

Para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas.

Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea

Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea.

Profilaxis y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

Otras indicaciones

Síndrome nefrótico

Adultos y niños con Síndrome Nefrótico secundario a nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa, dependientes de esteroides o resistentes a los mismos.

Artritis reumatoide

Indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa severa en pacientes cuando la terapia convencional, que incluye al menos un producto antirreumático (DMARD) ha resultado inadecuada o ineficaz.

Psoriasis

Tratamiento de las formas severas de psoriasis en pacientes en los que la terapia convencional resulta inapropiada o ineficaz.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Dermatitis atópica

Ciclosporina está indicada en pacientes con dermatitis atópica severa en los que la terapia convencional resulta ineficaz.

4.2. Posología y forma de administración

La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada en dos dosis.

En pacientes transplantados se deben realizar controles rutinarios de los niveles de ciclosporina en sangre con el fin de evitar el riesgo de reacciones adversas (si los niveles en sangre son demasiado elevados) y el rechazo del órgano (si los niveles en sangre son demasiado bajos)

Debido a las posibles diferencias en cuanto a biodisponibilidad, los pacientes no deben cambiar su tratamiento con ciclosporina sin la correspondiente monitorización de los niveles en sangre, niveles de creatinina sérica y presión sanguínea.

Para monitorizar los niveles de medicamento, se prefiere el análisis en sangre, medidos mediante un método analítico específico. Métodos que miden ciclosporina inalterada (HPLC, radioimmunoensayo específico monoclonal) así como métodos inespecíficos que también miden algunos metabolitos se han desarrollado para la determinación de los niveles de ciclosporina: los resultados de los diferentes métodos de determinación no son intercambiables. Se debe dar preferencia a la determinación de los niveles de ciclosporina mediante anticuerpos específicos monoclonales o por HPLC. Los rangos de concentración objetivo dependen del tipo de órgano, el tiempo después del trasplante y el régimen immunosupresivo.

Se debe tener en cuenta que otros factores además del nivel de sangre de ciclosporina pueden afectar la condición clínica del paciente. Los resultados por lo tanto deben de ser entendidos sólo como una guía para la medicación y deberían ser usados junto con otros parámetros clínicos y de laboratorio.

Puede ser necesaria una dosis oral más alta o una dosis intravenosa de ciclosporina si la absorción se ve alterada por trastornos gastrointestinales.

Trasplante de órganos

Inicialmente, se administrará una dosis de 10-15 mg/kg/día administrada en dos dosis, durante las 12 horas antes del trasplante. Esta dosis se mantiene durante 1-2 semanas después de la operación y posteriormente se reduce de forma gradual en función de los niveles sanguíneos hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-6 mg/kg/día administrada en dos dosis.

Cuando este medicamento se administra junto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una terapia múltiple) pueden usarse dosis más bajas (inicialmente de 3 a 6 mg/kg/día administrados en dos dosis).

Trasplante de médula ósea

Para la prevención de la EICH, ciclosporina se administra inicialmente en combinación con metotrexato.

La dosis óptima debe ser ajustada individualmente. Generalmente el tratamiento se inicia por vía intravenosa (2,5-5 mg/kg/día) 1-2 días antes del transplante de médula. Esta situación será sustituida por la administración oral en cuanto el paciente sea capaz de tolerar la medicación oral (generalmente 12,5 mg/kg/día). El tratamiento oral se continuará durante al menos 3-6 meses, antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero después del transplante.

Como alternativa a este régimen se encuentra la administración intravenosa en monoterapia a 5 mg/kg/día (del día 1 al 3) y 3 mg/kg/día (del día 4 al 14) o terapia combinada de ciclosporina intravenosa a 3-5

mg/kg/día con corticosteroides. En estos casos, el tratamiento debe ser cambiado a la vía oral tan pronto como sea posible y continuarlo durante un largo período de tiempo.

Si ciclosporina se utiliza en terapia inicial, la dosis recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg/día, repartida en dos dosis iguales, comenzando el día después del transplante.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con ciclosporina que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

Otras indicaciones

Síndrome nefrótico

Para inducir la remisión, la dosis diaria recomendada administrada en dos tomas es de 5 mg/kg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en niños si la función renal es normal. En pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debe sobrepasar los 2,5 mg/kg/día.

Para evitar una sobredosis en niños, se recomienda realizar una monitorización adecuada de los niveles de ciclosporina.

En glomeruloesclerosis focal y segmentaria puede ser beneficiosa la administración de ciclosporina y corticosteroides.

Si no se observa eficacia pasados 3 meses de tratamiento en nefropatía de cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal segmentaria, o 6 meses de tratamiento en glomerulonefritis membranosa, debe interrumpirse la terapia con ciclosporina.

La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad (fundamentalmente creatinina plasmática) pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente al nivel mínimo efectivo.

Artritis reumatoide

Durante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. La dosis debe reducirse en función de la tolerancia. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria. Normalmente la dosis diaria no debe exceder los 4 mg/kg/día. En casos individuales, la dosis puede superar los 5 mg/kg/día. Si la dosis se aumenta demasiado pronto, puede existir riesgo de sobredosificación.

En la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual según la menor dosis efectiva.

Ciclosporina puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (ver sección 4.5).

Psoriasis

Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.

Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada por vía oral en dos dosis repartidas. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las

lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad deberá suspenderse el tratamiento.

Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que se precise una rápida mejoría. El tratamiento con ciclosporina podrá ser interrumpido cuando se obtenga una respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en caso de recidiva, a la dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de mantenimiento.

En la terapia de mantenimiento, la dosis ha de ajustarse individualmente al nivel mínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día.

Dermatitis atópica

Debido a la variabilidad del proceso, el tratamiento debe ser individualizado.

La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg/día repartida en dos dosis orales, durante un máximo de 8 semanas. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5 mg/kg/día. En casos muy severos es más probable que se produzca un control adecuado de la enfermedad, usando desde el principio 5 mg/kg/día.

En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se podrá reducir gradualmente la dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con ciclosporina.

Forma de administración

Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación ya que, para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales.

La dosis diaria de ciclosporina deberá ser administrada siempre repartida en dos dosis. Las dosis deben ser administradas siempre a la misma hora y el tiempo entre dosis debe ser aproximadamente igual. Por lo tanto, se recomienda tomar las dosis por la mañana y por la noche.

Ciclosporina puede ser administrada con o sin comida.

Cambio desde otras preparaciones orales de ciclosporina:

Con el fin de cambiar a los pacientes de otras preparaciones de ciclosporina oral a Ciclosporina Germed, se deben controlar los niveles valle de ciclosporina en la sangre, los niveles de creatinina sérica, y la presión arterial antes del cambio (es decir, durante el uso de otras preparaciones de ciclosporina oral). Se debe cambiar al paciente a la misma dosis diaria de Ciclosporina Germed que se utilizó para la preparación anterior de ciclosporina (conversión mg por mg). Se recomienda que se controlen los niveles valle de ciclosporina, la creatinina sérica, y la presión arterial después de 4-7 días. Si es necesario, la dosis de ciclosporina debe ajustarse consecuentemente. Pueden ser necesarios controles adicionales en los dos primeros meses tras el cambio (por ejemplo, las semanas 2, 4 y 8) y ajustar la dosis consecuentemente.

La solución oral debe diluirse preferentemente con zumo de naranja o de manzana; no obstante, pueden usarse otras bebidas no alcohólicas, según el gusto individual de cada paciente. Inmediatamente antes de ingerir la solución oral, deberá agitarse bien. El zumo de pomelo no deberá utilizarse para la dilución, por su posible interferencia con el sistema enzimático P450-dependiente. La jeringa no deberá entrar en

contacto con el diluyente. No enjuagar la jeringa con agua, alcohol o cualquier otro líquido. Si es necesario limpiarla, limpiar el exterior con un pañuelo de papel seco (ver sección 6.6).

Uso en insuficiencia renal

No se han realizado investigaciones específicas sobre la farmacocinética de ciclosporina en pacientes con deterioro de la función renal. Después de comenzar el tratamiento se debe tener especial precaución en caso de que ocurra un rápido aumento de creatinina sérica (incluso a dosis normales). Un aumento en los niveles de creatinina o una disminución en el aclaramiento de creatinina pueden indicar rechazo agudo, particularmente después de un transplante renal. En caso de disfunción renal, sólo debe iniciarse un tratamiento con ciclosporina después de haber valorado la relación beneficio-riesgo.

En pacientes con síndrome nefrotóxico e insuficiencia renal moderada (valores basales de creatinina <

200 qmol/L en adultos, < 140 qmol/L en niños), la dosis inicial diaria no debe exceder de 2,5 mg/kg. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Uso en insuficiencia hepática

En algunos casos, la farmacocinética de ciclosporina puede ser modificada debido a un deterioro de la función hepática. En este tipo de pacientes se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina en sangre (Cmin) y ajustar la dosis en consecuencia.

En el caso de psoriasis, la administración de ciclosporina debe suspenderse si los niveles de enzimas hepáticos y bilirrubina alcanzan el doble de los niveles basales.

En caso de síndrome nefrótico, aquellos pacientes con graves alteraciones de la función hepática deben reducir la dosis inicial en un 25-50%.

Uso en pacientes de edad avanzada

La experiencia con ciclosporina en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, no se ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosis recomendada. Sin embargo, los factores asociados con la edad, como la función renal alterada, hacen necesario la supervisión cuidadosa y el posible ajuste de dosificación.

Uso en niños

La experiencia con ciclosporina en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año de edad han recibido ciclosporina en dosis estándar sin presentar problemas particulares. En varios estudios se ha visto niños que necesitaron una dosis más alta de ciclosporina por kg de peso que los adultos y toleraron la dosis más alta aunque en dosificaciones por encima de la dosis final recomendada los niños parecen ser más susceptibles a la retención de líquidos, convulsiones e hipertensión. Esto remite con la reducción de la dosis.

4.3. Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a la ciclosporina o a alguno de los excipientes.

-    Pacientes con psoriasis y dermatitis atópica con alteración de la función renal, hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección (ver sección 4.4).

-    Pacientes con artritis reumatoide con alteración de la función renal, hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección.

-    Alteraciones de la función renal, excepto en síndrome nefrótico e insuficiencia renal moderada.

-    Pacientes con psoriasis que están recibiendo otros inmunosupresores, PUVA, UVB, coal tar y radioterapia.

-    Pacientes con síndrome nefrótico con hipertensión no controlada, infecciones no controladas o cualquier otra clase de afección.

-    Tratamiento de artritis reumatoide en niños y adolescentes, debido a la limitada experiencia en estas poblaciones.

-    Uso concomitante de tacrolimus

-    El uso concomitante de Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) reduce drásticamente la concentraciones plasmáticas de ciclosporina, lo que puede producir una pérdida de efecto terapéutico (ver sección 4.5)

-    El uso concomitante de rosuvastatina está específicamente contraindicado.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ciclosporina debe ser usado sólo por médicos especialistas en trasplantes de órganos, dermatología, nefrología o reumatología. Los pacientes deberían ser supervisados en instalaciones con la capacidad suficiente de recursos médicos y de laboratorio. El médico responsable debería tener toda la información disponible en la preparación para el seguimiento de los pacientes.

Ciclosporina no debe ser administrado en combinación con medicamentos de tipo inhibidores de calcineurina como tacrolimus, puesto que es de esperar un incremento en la aparición de reacciones adversas sin un aumento de la eficacia (ver sección 4.5).

Se debe evitar la administración conjunta de ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio, fármacos conteniendo potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y dieta rica en potasio.

El zumo de pomelo puede elevar los niveles de ciclosporina en sangre mediante interacción con el sistema citocromo P450. El alcance de estas variaciones en los niveles de ciclosporina varía en función del individuo y no es predecible. De cualquier forma, no se debe tomar zumo de pomelo durante el tratamiento con ciclosporina.

El uso de medicamentos que pueden causar hiperplasia gingival (ej. nifedipino) debe evitarse en pacientes que desarrollen hiperplasia gingival bajo tratamiento con ciclosporina (ver sección 4.8).

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas o toxoides de vacunas (ver sección 4.5).

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia debido a un posible incremento de los niveles de ácido úrico.

Ciclosporina puede perjudicar la función renal. Por esta razón, se debe establecer un valor basal fiable de creatinina antes de la terapia con ciclosporina. En los tres primeros meses de tratamiento, los valores de creatinina y urea en suero deben ser comprobados cada dos semanas.

En el caso de que pacientes con trasplante renal y niveles muy elevados de ciclosporina en sangre presenten un empeoramiento continuo de la función renal, que no responde a reducción de dosis, se deben realizar pruebas diagnósticas más exhaustivas como biopsia renal.

Ciclosporina puede deteriorar la función hepática. Por esta razón deben controlarse los parámetros de función hepática mediante análisis rutinarios.

Puesto que ciclosporina puede ocasionar hiperkalemia o hipomagnesemia o exacerbar el desequilibrio electrolítico, se recomienda controlar los niveles de potasio y magnesio, especialmente en pacientes con marcada disfunción renal.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante el tratamiento con ciclosporina (ver sección 4.8). Se debe suspender el tratamiento con ciclosporina si la hipertensión no se puede controlar con el tratamiento adecuado.

Cuando se toma ciclosporina, puede ocurrir un aumento reversible de los lípidos en sangre. Por esta razón se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción de la dosis de ciclosporina.

Se recomienda realizar revisiones dentales (ej. cada tres meses). Para prevenir o reducir la hiperplasia gingival,, los dientes deberían ser limpiados profesionalmente y el paciente debería ser instruido sobre las medidas necesarias para la higiene dental personal.

Ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar tumores de piel. Por esta razón, los pacientes deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta. Se recomienda un examen rutinario de piel así como un examen histológico de las alteraciones sospechosas.

Aquellos pacientes con infecciones agudas no tratadas deben tener especial precaución.

La determinación rutinaria de la concentración mínima de ciclosporina en sangre es una medida importante de seguridad en la supervisión de la terapia en pacientes trasplantados (ver sección 4.2).

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.

Ciclosporina puede incrementar el riesgo de presión intracraneal benigna. Se debe investigar a aquellos pacientes que presenten signos de aumento de la presión intracraneal y si la presión intracraneal benigna ha sido diagnosticada, el tratamiento con ciclosporina debe ser suspendido debido a un posible riesgo de pérdida de visión.

Precauciones adicionales en síndrome nefrótico

Debido a que ciclosporina puede ocasionar deterioro de la función renal, es necesario monitorizar frecuentemente la función renal y reducir la dosis en un 25-50% cuando la creatinina sérica permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles basales en más de una determinación. Los pacientes con la función renal anormal en el valor de referencia deben tratarse inicialmente con 2,5 mg/kg/día y deben ser controlados cuidadosamente.

En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por ciclosporina debido a cambios de la función renal relacionados con el propio síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales estructurales asociadas con ciclosporina hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica. Debe considerarse la biopsia renal en pacientes con nefropatía de cambios mínimos dependiente de los esteroides, cuya terapia con ciclosporina se ha mantenido durante más de un año.

En pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunosupresores (incluido ciclosporina), ha habido informes de tumores (incluido de linfoma de Hodgkin).

Los datos del tratamiento a largo plazo del síndrome nefrótico son limitados. Sin embargo, en ensayos clínicos pacientes han recibido tratamiento durante 1 a 2 años. El tratamiento a largo plazo puede considerarse si hubiera una reducción significativa de proteinuria con conservación del aclaramiento de creatinina y se tomen las precauciones adecuadas.

Precauciones adicionales en artritis reumatoide

Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse a semanalmente durante el primer mes de tratamiento, durante los 3 siguientes meses, cada dos semanas y posteriormente una vez al mes. Son necesarios controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de ciclosporina o cuando se inicia un tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se incrementan sus dosis.

Si la creatinina plasmática permanece incrementada por encima del 30% de los niveles basales, en más de una determinación, debe reducirse la dosis de ciclosporina. Si la creatinina plasmática aumenta en más del 50%, es imprescindible una reducción de la dosis del 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue reducir los niveles en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con ciclosporina.

Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado.

Como en otras indicaciones, por existir un mayor riesgo de alteraciones linfoproliferativas, deberá observarse una especial precaución si ciclosporina se utiliza en combinación con Metotrexato.

Se deben realizar controles adicionales, teniendo en cuenta la seguridad del paciente, siguiendo la siguiente pauta:

-    Perfil hematológico (recuento de glóbulos rojos, leucocitos y trombocitos): la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas.

-    Enzimas hepáticas: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas.

-    Estado de la orina: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas,

-    Presión sanguínea: la primera semana y posteriormente, cada 2 semanas durante 3    meses. Después,

cada 4 semanas.

-    Potasio, lípidos: la primera semana y posteriormente, cada 4 semanas.

La experiencia que se tiene es en base a estudios clínicos de 12 meses de duración. Esta experiencia es insuficiente para tratamientos de larga duración. El tratamiento con ciclosporina se debe suspender si no se observan efectos tras 3 meses de tratamiento.

Precauciones adicionales en psoriasis

Debido a que Ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina plasmática mediante dos determinaciones previas al tratamiento, y ésta debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los 3 primeros meses de terapia. A continuación, si la creatinina permanece estable, las determinaciones deben realizarse a intervalos mensuales. La dosis debe reducirse en un 25-50% cuando la creatinina sérica incremente y permanezca incrementada por encima del 30% de los niveles de creatinina basales en más de una determinación. Si los niveles de creatinina aumentan más de un 50%, la dosis se deberá reducir un 50%. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores

de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si al mes no se produce mejoría de la función renal, deberá interrumpirse la medicación con Ciclosporina.

Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal.

La duración normal del tratamiento es de 12 semanas. No existe experiencia en tratamientos de más de 24 semanas de duración. Se recomienda interrumpir el tratamiento si aumenta la presión sanguínea y no puede ser adecuadamente controlada durante el tratamiento con ciclosporina.

Se ha informado del desarrollo de tumores (en particular de la piel) en pacientes psoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una terapia convencional inmunosupresora. Se debe hacer una exploración de todas las formas tumorales pre-existentes, incluyendo las de piel y cervix. Antes de iniciar el tratamiento con Ciclosporina debe realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis para excluir cáncer de piel, micosis fungoides u otras alteraciones premalignas. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo deben ser tratados con Ciclosporina después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre que no exista otra opción terapéutica.

Algunos pacientes psoriásicos tratados con ciclosporina desarrollaron procesos linfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata del fármaco.

Los pacientes tratados con ciclosporina no pueden ser tratados con radiaciones UV-B o PUVA-fotoquimioterápicas.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin protección.

Precauciones adicionales en dermatitis atópica

Debido a que ciclosporina puede alterar la función renal, debe establecerse un nivel de referencia fiable de creatinina sérica mediante al menos dos determinaciones previas al tratamiento y debe monitorizarse a intervalos quincenales durante los tres primeros meses de terapia. Posteriormente, si la creatinina permanece estable, las determinaciones deberán efectuarse a intervalos mensuales. Si la creatinina sérica aumenta y permanece incrementada por encima del 30% del valor de referencia en más de una determinación, la dosis de ciclosporina debe reducirse en un 25-50%. Estas recomendaciones se aplican incluso si los valores de los pacientes permanecen entre el intervalo normal del laboratorio.

Si en un mes de tratamiento no se logran reducir los niveles, se deberá interrumpir el tratamiento con Ciclosporina.

Se puede suspender el tratamiento si no se puede controlar la hipertensión emergente con un tratamiento antihipertensivo adecuado.

La experiencia con Ciclosporina en niños con dermatitis atópica es limitada, por tanto no se recomienda su uso en niños.

Los pacientes de edad avanzada deberían ser tratados únicamente en presencia de dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal.

La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitis atópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con la mejora general de la enfermedad.

La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina deberá ser monitorizada regularmente. Si ésta persiste a pesar de la mejora en la enfermedad, debería evaluarse una biopsia como medida preventiva, con la finalidad de garantizar la ausencia de linfoma.

Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina, pero no es necesariamente una razón para interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata de una infección severa.

Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con ciclosporina, pero deben ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Se conoce que la eritromicina oral posee potencial para incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5) por lo que debe evitarse el tratamiento concomitante o si no hay alternativa se recomienda una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre, de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con ciclosporina deben evitar el exceso de exposición solar sin protección. Los pacientes tratados con ciclosporina no deben recibir concomitantemente irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA.

Excipientes de Ciclosporina

Este medicamento puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene hidroxiesterato de macrogolglicerol

Este medicamento contiene 12,7% de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 525 mg por dosis, lo que equivale a 13 ml de cerveza o 6 ml de vino por dosis.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con alimentos

La ingesta concomitante de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina.

Interacción con otros medicamentos

Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienen implicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina (en particular el citocromo P450).

Este medicamento contiene etanol (véase sección 4.4). El etanol puede interaccionar con otros medicamentos.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:

Barbitúricos, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidona, griseofulvina, metamizol, nafcilina, sulfadimidina y trimetoprim i.v.; rifampicina, octreotida, probucol, sulfadiazina, orlistat, troglitazona, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), ticlopidina.

Los pacientes en tratamiento con ciclosporina no deben utilizar medicamentos ni hierbas medicinales que contengan Hypericum perforatum, ya que este puede disminuir de manera significativa las concentraciones de ciclosporina por medio de la inducción del CYP3A4, y provocar una disminución de la eficacia terapéutica (véase sección 4.3)

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:

Antibióticos macrólidos (principalmente: eritromicina, claritromicina, josamicina, roxitromicina y pristamicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol, antagonistas del calcio (como diltiazem, nicardipino, verapamilo) metoclopramida, contraceptivos orales, propafenona, danazol, metilprednisolona (dosis elevada), alopurinol, anti-H2 (cimetidina, ranitidina), cloroquina, amiodarona, bromocriptina, inhibidores de la proteasa, doxiciclina.

Otras interacciones medicamentosas relevantes:

Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+sulfametoxazol), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalán, tacrolimus y sirolimus.

Durante el tratamiento con ciclosporina la vacunación puede ser menos eficaz, por lo que las vacunas de microorganismos atenuados se deben evitar.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola.

Existe un incremento del riesgo de padecer ataques cerebrales cuando se combina ciclosporina con corticosteroides, metilprednisolona, prednisona o prednisolona, especialmente a altas dosis de corticosteroides.

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, provocando una disminución reversible de la función renal. El incremento de la biodisponibilidad del diclofenaco probablemente se deba a una gran reducción del efecto de primer paso del diclofenaco. No se espera un incremento de la biodisponibilidad en el uso concomitante de ciclosporina con anti-inflamatorios con un efecto de primer paso pequeño (ej. ácido acetilsalicílico).

Ciclosporina puede reducir la excreción de digoxina, colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina y prednisolona, y conducir, por tanto, a la toxicidad de la digoxina o al incremento de riesgo de toxicidad muscular (incluyendo dolor muscular, debilidad, miosis y rabdomiolisis ocasional) debido a colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina y atorvastatina.

Recomendaciones

Se deben seguir las siguientes recomendaciones en los casos en los que se usa de manera concomitante ciclosporina con medicamentos que interaccionan con esta:

Durante el uso concomitante de medicamentos que provocan nefrotoxicidad sinérgica, se debe monitorizar cuidadosamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si la función renal disminuye considerablemente, la dosis del medicamento concomitante deberá ser reducida o considerarse un tratamiento alternativo.

Medicamentos que se sabe que aumentan o disminuyen la biodisponibilidad de ciclosporina:

En pacientes trasplantados se deben medir frecuentemente las concentraciones y ajustar la dosis en caso necesario, especialmente al inicio del tratamiento o al suspender el tratamiento con el medicamento concomitante. En pacientes no trasplantados la monitorización de los niveles de ciclosporina en sangre es cuestionable, ya que en estos pacientes la relación entre los niveles sanguíneos y los efectos clínicos está menos establecida. Si se administran concomitantemente fármacos que se conoce incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de los efectos secundarios relacionados con ciclosporina, que una determinación de los niveles sanguíneos.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrolle hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Como la hepatotoxicidad es un posible efecto secundario de los medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, se aconseja monitorizar la función hepática durante el uso concomitante de ciclosporina con estos medicamentos en pacientes con artritis reumatoide.

Si se utiliza digoxina, colchicina, lovastatina, pravastatina o simvastatina conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha.

4.6.    Embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia con Ciclosporina en mujeres embarazadas es limitada.

No se ha demostrado teratogenicidad en animales de experimentación. La experiencia en seguridad respecto a la administración de ciclosporina en mujeres embarazadas, es limitada, no se han observado indicios de teratogenicidad de ciclosporina al traspasar la placenta. La experiencia inicial en pacientes trasplantados indicó que ciclosporina, al igual que con otros agentes inmunosupresores, aumenta la probabilidad de complicaciones específicas durante el embarazo tales como preclampsia y partos prematuros con bajo peso al nacer.

Ciclosporina únicamente debe ser administrada durante el embarazo en aquellos casos en los que los beneficios superen a los riesgos.

Las mujeres embarazadas tratadas con ciclosporina deben ser cuidadosamente observadas.

Lactancia

Ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamiento deben suspender la lactancia.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No existen datos sobre los efectos de ciclosporina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Este medicamento contiene etanol (ver sección 4.4). Etanol puede influir sobre la habilidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad. Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son más frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones.

Estimación de frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000), no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

-    Poco frecuente: Anemia, trombocitopenia

-    Rara: Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico.

Trastornos endocrinos

-    Poco frecuente: en algunos pacientes con neoplasia maligna o enfermedades linfoproliferativas se han comunicado incidencias y distribuciones similares a las presentadas en pacientes con tratamiento inmunosupresor tradicional.

-    Rara: Alteración menstrual, ginecomastia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

-    Muy frecuente: Hiperlipidemia, hipercolesterolemia.

-    Frecuente: Hiperuricemia, hiperkalemia, hipomagnesemia.

-    Rara: Hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso

-    Muy frecuente: Temblor, cefalea

-    Frecuente: Parestesia

-    Poco frecuente: Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión, desorientación, capacidad de respuesta disminuida, agitación, insomnio, alteraciones de la visión, ceguera cortical, coma, paresia, ataxia cerebelar.

-    Rara: Polineuropatía motora.

-    Muy rara: Edema de la pupila, incluyendo papiloedema, con posible deterioro visual, secundario a una hipertensión intracraneal benigna.

Trastornos vasculares

-    Muy frecuente: Hipertensión.

Trastornos gastrointestinales

-    Frecuente: Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival.

Trastornos hepatobiliares

-    Frecuente: Disfunción hepática.

-    Rara: Pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

-    Frecuente: Hipertricosis.

-    Poco frecuente: Erupción cutánea alérgica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

-    Frecuente: Calambres musculares, mialgia

-    Rara: Debilidad muscular, miopatía Trastornos renales y urinarios

-    Muy frecuente: Disfunción renal (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

-    Frecuente: Fatiga.

-    Poco frecuente: Edema, aumento de peso.

4.9. Sobredosis

a)    Síntomas de intoxicación

Existe poca experiencia con la sobredosis. Tras la ingestión de dosis de hasta 10 g de ciclosporina (aproximadamentes 150 mg/kg), aparecen los siguientes síntomas: vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y en algunos pacientes es moderadamente grave, e insuficiencia renal reversible. Se han notificado síntomas de intoxicación graves con niños recién nacidos tras una sobredosis parenteral involuntaria.

b)    Terapia de la intoxicación

Puede presentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la medicación. Si se cree necesario, se instaurarán medidas generales de sostén. Ciclosporina no es dializable ni eliminable mediante terapia de hemoperfusión con carbón activo, por tanto, la eliminación sólo puede conseguirse mediante medidas no específicas incluido lavado gástrico. Puede eliminarse una pequeña cantidad de ciclosporina de la circulación enterohepática, mediante carbón activo. En las primeras horas tras la sobredosis, puede ser beneficioso inducir el vómito al paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo, código ATC L04A D01

Ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las células T, TCGF). Parece que ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G₀ ó Gi del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos. Los pacientes tratados con Ciclosporina están menos expuestos a las infecciones que los que reciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando Ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped.

También se han demostrado los efectos beneficiosos de Ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse de origen autoinmune.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

La máxima concentración plasmática (C_máx) se alcanza al cabo de 1-2 horas (T_máx). La biodisponibilidad absoluta es del 30-60%. La variabilidad farmacocinética inter e intraindividual es del 10-20% en voluntarios sanos. Ciclosporina puede administrarse con o sin alimentos.

Los resultados de varios estudios han mostrado que la monitorización del área de ciclosporina bajo la curva de tiempo-concentración para las primeras 4 horas después de la administración (AUC_0-4) da una predicción más exacta de la exposición de ciclosporina que en la base (C₀).

Los resultados de estudios adicionales indican que un único test puntual 2 horas después de la dosis (C2) tiene buena correlación el AUC0-4 en pacientes trasplantados.

En la práctica médica el nivel C2 de monitorización de ciclosporina se puede usar para la vigilancia farmacoterapeútica.

Ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.

Ciclosporina se biotransforma por varias rutas metabólicas en aproximadamente 15 metabolitos. La eliminación se realiza principalmente por vía biliar, donde sólo el 6 % de la dosis oral se elimina por la orina (0,1% en forma de fármaco inalterado).

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

5.3.    Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos. Estudios de reproducción en ratas mostraron solo efectos negativos a dosis, que fueron tóxicas para las hembras. A dosis tóxicas (ratas 30 mg/kg y conejos 100 mg/kg por día, vía oral), la ciclosporina fue embrio y fetotóxica como indicó el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del esqueleto.

Dentro del rango de dosis bien tolerada (ratas hasta 17 mg/kg/día y conejos hasta 30 mg/kg/día, vía oral) ciclosporina no mostró efectos embrioletales ni teratogénicos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos, comparada con el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra.

No se ha observado que ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames, prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio en el que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina, utilizando linfocitos humanos in vitro dio un efecto positivo a concentraciones elevadas en este sistema.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal, pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Etanol anhidro Acetato de tocoferilo Eter monoetílico del dietilenglicol Macrogolgliceridos de oleoilo Hidroxiestearato de macrogolglicerol

6.2.    Incompatibilidades

Ninguna.

6.3.    Período de validez

3 años.

La solución oral debe utilizarse durante los dos meses después de abierto el envase.

6.4.    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de cristal ámbar tipo III, disponible en 50 ml con cubierta de plástico y cápsula de aluminio. Set dispensador, uno para adultos y otro para uso pediátrico.

Ciclosporina Germed 100 mg/ml solución oral está disponible en envases de 1 frasco de 50 ml.

2)    Arrancar por completo el anillo de cierre.

3)    Retirar el tapón negro y desechar.

4)    Tomar el tubo con tapón blanco del estuche e introducirlo en el frasco apretando el tapón con fuerza.

5)    Introducir la jeringa en el tapón blanco.

6)    Extraer el volumen prescrito de solución.

7)    Eliminar las burbujas de gran tamaño, mediante unos cuantos movimientos alternativos del émbolo antes de retirar la jeringa del frasco. Asegurarse de que la dosis prescrita esta contenida en la jeringa antes de proceder a su retirada del frasco. La presencia de algunas pequeñas burbujas carece de importancia y no afecta en modo alguno a la dosis.

8)    Después de su uso, limpiar sólo el exterior de la jeringa con un paño seco y volver a colocarla en el estuche cerrando luego el frasco con el capuchón. El tapón y el tubo deben permanecer en el frasco. Cerrar el frasco con la cápsula de aluminio.

Próxima vez: La próxima vez que utilice su medicamento, comience por el punto 5.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GERMED FARMACÉUTICA, S.L.

C/Chile 8, 2^a planta.

28290 Las Matas - Madrid

ESPAÑA

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo de 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios