CIBACÉN 5 mg, comprimidos

CIBACÉN 10 mg, comprimidos

CIBACÉN 20 mg, comprimidos

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CIBACÉN 5 mg, comprimidos CIBACÉN 10 mg, comprimidos CIBACÉN 20 mg, comprimidos

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por comprimido de CIBACÉN 5 mg: Benazepril (DCI) hidrocloruro 5 mg Por comprimido de CIBACÉN 10 mg: Benazepril (DCI) hidrocloruro 10 mg Por comprimido de CIBACÉN 20 mg: Benazepril (DCI) hidrocloruro 20 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos divisibles

4.    DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

-    Hipertensión arterial.

-    Como tratamiento adyuvante en la insuficiencia cardiaca congestiva.

-    Insuficiencia renal crónica progresiva leve o moderada (aclaramiento de creatinina 3060 ml/min), excepto pacientes con nefropatía poliquística, hipertensiva o túbulo intersticial.

4.2    Posología y forma de administración

Hipertensión: la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, dosis que puede ser incrementada a 20 mg/día.

La dosis debe ajustarse en función de la disminución de la presión sanguínea, generalmente a intervalos de 1 a 2 semanas. En algunos pacientes, el efecto antihipertensivo puede disminuir hacia el final del intervalo posológico, en cuyo caso la dosis diaria total se repartirá en dos tomas iguales.

La dosis máxima recomendada de Cibacén en pacientes hipertensos es de 40 mg al día, en una toma única o dividida en dos tomas iguales.

Si el descenso tensional conseguido sólo con Cibacén no es suficiente, puede administrarse de forma concomitante otro fármaco con efecto antihipertensivo, p.ej. un diurético tiazídico o un antagonista del calcio, al principio a dosis bajas.

En el caso de tratamiento previo con un diurético, éste debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Cibacén y administrarlo posteriormente, si es necesario. Si no es posible eliminar el diurético se reducirá la dosis inicial de Cibacén (5 mg en lugar de 10 mg) para evitar una excesiva hipotensión (ver sección 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En enfermos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min se recomienda la dosis usual de Cibacén. Si el aclaramiento de creatinina es <30 ml/min, la dosis inicial será de 5 mg y puede aumentarse hasta un máximo de 10 mg diarios. Para una mayor reducción de la tensión arterial se añadirá un diurético no tiazídico u otro fármaco antihipertensivo.

Insuficiencia cardiaca congestiva: la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día. Debido al posible riesgo de un marcado descenso de la presión sanguínea en respuesta a la primera dosis, se deberá vigilar estrechamente a los pacientes que tomen Cibacén por vez primera (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Al cabo de 24 semanas, la dosis de Cibacén puede aumentarse a 5 mg una vez al día si los síntomas de insuficiencia cardiaca no han mejorado, siempre que el paciente no haya desarrollado una hipotensión sintomática u otras reacciones adversas inaceptables. Dependiendo de la respuesta clínica, puede aumentarse la dosis a 10 mg e incluso a 20 mg una vez al día. Una única dosis diaria es generalmente efectiva, aunque algunos pacientes pueden responder mejor con dos tomas diarias. Ensayos clínicos controlados han mostrado que los pacientes con insuficiencia cardiaca más grave (clase IV de la NYHA) requieren normalmente dosis menores de Cibacén que los pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a moderada (clases II y III de la NYHA).

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min, si bien puede resultar óptima la dosis inicial recomendada (2.5 mg una vez al día) se puede aumentar la dosis diaria a 10 mg (ver sección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas").

Insuficiencia renal crónica progresiva (IRC), con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min: Para retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica con o sin hipertensión la dosis recomendada para el tratamiento a largo plazo es de 10 mg una vez al día. Si se requiere una mayor reducción de la presión arterial pueden utilizarse otros antihipertensivos en combinación con Cibacén.

Pacientes pediátricos con hipertensión (edad 7-16 años, peso > 25kg).

La dosis inicial recomendada de Cibacen es 0.2 mg/kg (hasta un máximo de 10 mg) una vez al día. Se debe ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta de la presión sanguínea. Nose han estudiado dosis por encima de 0.6 mg/kg (o superiores a 40 mg diarios) en pacientes pediátricos.

Cibacen comprimidos no está recomendado en pacientes pediátricos menores de siete años de edad o en pacientes pediátricos mayores de siete años de edad que no puedan tragar comprimidos, o para aquellos en la que la dosis calculada (mg/kg) no se corresponde con la concentración de comprimidos disponible. El tratamiento con Cibacen no se recomienda en pacientes pediátricos con un índice de filtración glomerular <30 ml, debido a que los datos disponibles son insuficientes para apoyar una recomendación de dosis en este grupo. No se ha estudiado el efecto a largo plazo de Cibacen en el crecimiento y el desarrollo.

La seguridad y eficacia de Cibacen comprimidos recubiertos no se ha establecido en niños con insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal progresiva crónica.

Pacientes de edad avanzada: Las recomendaciones posológicas y las precauciones especiales son las mismas que para los adultos (ver también sección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas").

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a benazepril o a cualquiera de los componentes de Cibacen Hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor de la ECA Antecedentes de edema angioneurótico asociados con otros inhibidores de la ECA.

Segundo y Tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones anafilactoides o relacionadas: Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA (inclusive Cibacén) pueden experimentar diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, probablemente debido a que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan al metabolismo de eicosanoides y polipéptidos, inclusive la bradiquinina endógena.

Edema angioneurótico: Se han descrito casos de edema angioneurótico en cara, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, inclusive con Cibacén. En estos casos se retirará Cibacén inmediatamente y se someterá al enfermo a una observación cuidadosa y al tratamiento adecuado hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas. Cuando la inflamación se produce solamente en cara y labios, el paciente normalmente mejora sin tratamiento o con antihistamínicos. Un angioedema asociado a edema laríngeo puede ser fatal. Si están afectados lengua, glotis o laringe, se instaurará sin demora una terapéutica apropiada, p.ej. solución de adrenalina al 1:1000 (0.3-0.5 ml) por vía subcutánea y/o se tomarán medidas para asegurar una apertura de las vías respiratorias.

Se ha observado que la incidencia de edema angioneurótico durante la terapia con inhibidores de la ECA es superior en pacientes de raza negra de origen africano que en pacientes de raza no negra.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización: Dos pacientes sometidos a tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides muy graves. En los mismos pacientes, se evitaron estas reacciones cuando se interrumpió temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA, pero reaparecieron por reexposición inadvertida.

Reacciones anafilactoides durante diálisis o aféresis de lipoproteínas de baja densidad: Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de flujo elevado mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la ECA. También se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad por absorción con sulfato de dextrano.

Hipotensión sintomática: Como con otros inhibidores de la ECA, en casos raros se ha observado hipotensión sintomática, típicamente en personas con depleción salina o de volumen como consecuencia de un tratamiento prolongado con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. La depleción de volumen y/o salina debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con Cibacén. Si se produce hipotensión, el paciente se colocará en posición supina y si es necesario se le administrará solución salina i.v. El tratamiento con Cibacén puede continuarse cuando la presión sanguínea y el volumen hayan vuelto a sus valores normales.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, el tratamiento con un inhibidor de la ECA puede provocar una hipotensión excesiva que puede estar asociada con oliguria y/o

azotermia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda. En estos pacientes, el tratamiento deberá iniciarse bajo vigilancia médica. Deberán ser vigilados estrechamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y cuando se aumente la dosis de benazepril o de diurético.

Agranulocitosis, neutropenia: Captopril, otro fármaco inhibidor de la ECA, puede causar agranulocitosis y depresión de la médula ósea; estos efectos ocurren más frecuentemente en pacientes con disfunción renal, especialmente si además presentan enfermedad del colágeno con afectación vascular, como el lupus eritematoso sistémico o escleroderma. No existen suficientes datos de ensayos clínicos con benazepril que muestren si existe la misma incidencia de agranulocitosis. Se considerará el control periódico del recuento leucocitario en los pacientes con enfermedad del colágeno con afectación vascular especialmente si ésta está asociada con una disfunción renal.

Hepatitis o insuficiencia hepática: En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han descrito en raras ocasiones hepatitis predominantemente colestásica y casos aislados de fallo hepático agudo, algunos de ellos fatales. El mecanismo no está explicado. Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deberán interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y someterse a vigilancia médica.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento por contener aceite de ricino hidrogenado como excipiente puede provocar molestias de estómago y diarrea.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con IECAs, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse el tratamiento con los IECAs, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (Ver secciones 4.3 y 4.6).

Precauciones

Función renal disminuida: En pacientes susceptibles pueden producirse cambios en la función renal. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede estar asociado con oliguria y/o azotermia progresiva y (raramente) insuficiencia renal aguda. En un estudio reducido con pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en un riñón o estenosis de la arteria renal bilateral, el tratamiento con Cibacén se asoció a incrementos del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y de la creatinina sérica; estos aumentos fueron reversibles cuando se interrumpió el tratamiento con Cibacén, con el diurético o con ambos. Si estos pacientes son tratados con inhibidores de la ECA deberá monitorizarse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento. Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal preexistente desarrollaron una elevación de los niveles de BUN y de la creatinina sérica (normalmente poco elevados y

pasajeros) especialmente en pacientes tratados con Cibacén y con diurético. Esto es más probable que ocurra en pacientes con una insuficiencia renal previa y puede requerir una reducción de la dosis de Cibacén y/o la interrupción del tratamiento con el diurético. La evaluación del paciente hipertenso incluirá siempre la valoración de la función renal (ver sección 4.2. "Posología y forma de administración").

Tos: Se han descrito casos de tos persistente y no productiva en el tratamiento con inhibidores de la ECA, posiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena. Esta tos desaparece siempre al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por un inhibidor de la ECA ha de ser considerada en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía, anestesia: antes de una intervención quirúrgica deberá informarse al anestesista que el paciente está bajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. Durante la anestesia con agentes que induzcan hipotensión, los inhibidores de la ECA pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión por este mecanismo puede corregirse por expansión de volumen.

Hiperpotasemia: en raras ocasiones, se ha observado una elevación de los niveles de potasio sérico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. En los ensayos clínicos no se han comunicado interrupciones del tratamiento con Cibacén debido a la hiperpotasemia. Como factores de riesgo de desarrollo de hiperpotasemia pueden considerarse la insuficiencia renal, la diabetes mellitus y el empleo concomitante de fármacos para tratar la hipopotasemia (ver sección 4.5 "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción"). En un ensayo con pacientes con insuficiencia renal crónica progresiva algunos pacientes discontinuaron el tratamiento debido a la hiperpotasemia. En pacientes con enfermedad renal crónica progresiva deben monitorizarse los niveles séricos de potasio.

Estenosis aórtica o mitral: al igual que con otros vasodilatadores se recomienda una especial precaución en pacientes que sufren estenosis aórtica o mitral.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

-    Diuréticos: Los pacientes sometidos a tratamiento con diuréticos o pacientes con depleción de líquidos pueden experimentar, en ocasiones, una reducción excesiva de la tensión arterial tras iniciar la terapia con un inhibidor de la ECA. La posibilidad de aparición de efectos hipotensores en tales pacientes puede ser minimizada interrumpiendo el tratamiento con el diurético 2-3 días antes de iniciar la medicación con Cibacén (ver sección 4.2. "Posología y forma de administración" y 4.4."Advertencias y precauciones especiales de empleo").

-    Potasio: No se recomienda el empleo concomitante de inhibidores de la ECA con diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, ya que puede producirse un aumento significativo del potasio sérico. Sin embargo, si dicha combinación se considera necesaria, se aconseja controlar frecuentemente el potasio sérico.

-    Litio: Se han descrito casos de niveles elevados de litio sérico y síntomas de toxicidad por litio en pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido benazepril) durante la terapia con litio. Estos fármacos deben ser coadministrados con precaución y se recomienda la monitorización frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético, aumenta el riesgo de toxicidad por litio.

- Indometacina: Se ha demostrado que el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA puede verse reducido por la administración concomitante con indometacina. Sin embargo, en un ensayo clínico controlado, la indometacina no interfirió con el efecto antihipertensivo de Cibacén.

- Antidiabéticos: En casos raros, los pacientes diabéticos que reciben un inhibidor de la ECA (incluido benazepril) concomitantemente con insulina y antidiabéticos orales pueden desarrollar hipoglucemia. Por tanto, tales pacientes deberían ser advertidos sobre la posibilidad de reacciones hipoglucémicas y en consecuencia deberían ser monitorizados.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenecidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento en el riesgo. Salvo que se considere esencial continuar con el tratamiento con IECAs, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECAs y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECAs durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia).(Ver también 5.3 “Datos preclínicos sobre seguridad”).

Si se produce una exposición a IECAs a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los bebés cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben ser estrechamente vigilados por hipotensión (ver también sección 4.3 y 4.4).

Los fármacos inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y muerte fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas. Se han descrito varias docenas de casos en la literatura mundial.

Lactancia

Datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en la leche materna (véase la sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de Cibacén durante la lactancia materna de recién nacidos prematuros y durante las primeras semanas después del parto, por del hipotético riesgo de efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica.

En el caso de un niño de más edad, el uso de Cibacén en la lactancia materna puede considerarse si este tratamiento se considera necesario para la madre y se vigila en el niño la aparición de cualquier efecto adverso.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otros fármacos antihipertensivos, se recomienda tener precaución cuando se conduzcan vehículos y manejen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Cibacen es bien tolerado. Las reacciones adversas asociadas con Cibacen y otros inhibidores de la ECA se indicana continuación. El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos parece ser similar a lo observado en pacientes adultos. No existe información sobre la administración a largo plazo a pacientes pediátricos y en sus efectos en el crecimiento, pubertad y desarrollo general. Los datos farmacocinéticos provienen de un número limitado de pacientes.

Las reacciones adversas se listan de acuerdo con la estimación de frecuencias: muy frecuentes (>1/10). frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Muy raros: anemia hemolítica, trombocitopenia (ver también sección 4.4. "Advertencias: agranulocitosis/ neutropenia").

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: angioedema, edema de labios; edema de cara (ver sección 4.4. "Advertencias: reacciones anafilactoides y relacionadas).

Trastornos psiquiátricos

Raros: Insomnio, nerviosismo y parestesias.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefaleas y mareos Raros: Somnolencia Muy raros: Disgeusia

Trastornos del oido y del laberinto

Muy raros: tinnitus

Trastornos cardiacos

Frecuentes: palpitaciones, síntomas ortostáticos.

Raros: hipotensión ortostática, dolor torácico, angina de pecho, arritmias.

Muy raros: infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Frecuente: Rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, síntomas de infección del tracto respiratorio superior.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: trastornos gastrointestinales

Raros: diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Muy raros: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Raros: hepatitis (predominantemente colestásica), ictericia colestásica (ver sección 4.4. "Advertencias: hepatitis o insuficiencia hepática").

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: rash, prurito, fotosensibilidad.

Raros: pénfigo

Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: polaquiuria.

Raros: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica.

Muy raros: función renal disminuida (ver sección 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente: Fatiga

Durante la experiencia post comercialización de benazepril han sido notificados los siguientes efectos adversos de frecuencia desconocida: angioedema intestinal pequeño, reacciones anafilactoides, hiperpotasemia, agranulocitosis, neutropenia (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones espceiales de uso”)

Datos de laboratorio

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, se observaron aumentos menores del BUN y de la creatinina sérica en menos del 0.1% de los pacientes con hipertensión esencial tratados sólo con Cibacén; estos aumentos fueron reversibles al interrumpir la medicación y es más probable que ocurran en pacientes que reciban simultáneamente diuréticos o en los que presenten estenosis de la arteria renal (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas: Aunque no existe experiencia de sobredosificación con Cibacén, el síntoma más importante es presumiblemente una marcada hipotensión.

Tratamiento: Si la ingestión de la sobredosis es reciente, se inducirá el vómito. Aunque el metabolito activo, benazeprilato, sólo es ligeramente dializable, puede considerarse la diálisis para pacientes sobredosificados que sufran una insuficiencia renal grave, a fin de facilitar la eliminación (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

En caso de hipotensión marcada, se administrará una solución salina normal por vía i.v.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo terapéutico/ farmacológico: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina.

Código ATC: C09A A07

Cibacén (benazepril hidrocloruro) es un profármaco que, tras hidrólisis da lugar a la sustancia activa, el benazeprilato, el cual inhibe a la enzima conversora de angiotensina (ECA) y por lo tanto reduce la conversión de angiotensina I en angiotensina II.

Consecuentemente reduce todos los efectos mediados por la angiotensina II -vasoconstricción y producción de aldosterona, que favorece la reabsorción de sodio y agua a nivel del túbulo renal - y aumenta el gasto cardíaco.

Benazepril disminuye el aumento reflejo simpático de la frecuencia cardiaca en respuesta a la vasodilatación.

Hipertensión

Al igual que otros inhibidores de la ECA, Cibacén también inhibe la degradación de la bradiquinina por la quininasa, inhibición que puede contribuir al efecto de disminución de la presión arterial.

Cibacén reduce la presión sanguínea en posición sentada, supina y en bipedestación en todos los grados de hipertensión.

En la mayoría de pacientes, el efecto antihipertensor se manifiesta aproximadamente una hora después de administrar una dosis oral única de Cibacén, alcanza el máximo a las 2-4 horas y persiste durante al menos 24 horas. Durante la administración repetida, la reducción tensional máxima se consigue, con cada dosis, generalmente tras una semana y se mantiene durante el tratamiento prolongado. El efecto antihipertensivo se mantiene independientemente de la raza, de la edad o del nivel basal de la actividad de la renina

plasmática. Los efectos antihipertensivos de Cibacén no difieren de forma apreciable entre pacientes que reciban dietas pobres o ricas en sodio.

La interrupción brusca del tratamiento con Cibacén no se ha asociado con un incremento rápido de la presión sanguínea. En un estudio con sujetos sanos, dosis únicas de Cibacén produjeron un aumento del flujo sanguíneo renal y no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración glomerular.

El efecto antihipertensivo de Cibacén y de los diuréticos tiazídicos son sinérgicos. El uso concomitante de Cibacén con otros fármacos antihipertensivos, inclusive beta-bloqueantes y antagonistas del calcio ha producido generalmente mayores descensos de la presión sanguínea.

En un estudio clínico con 107 pacientes, de 7 a 16 años de edad, con la presión sistólica o diastólica por encima del percentil 95, se les administró 0,1mg/kg o 0,2 mg/kg de benazepril hidrocloruro y luego se aumentó a 0,3 mg/kg o 0,6 mg/kg con un máximo de dosis de de 40 mg diarios. Durante la fase de escalado de dosis los pacientes recibieron la dosis menor de benazepril hidrocloruro durante 8 días, la mitad de la dosis durante 7 días y la dosis máxima durante 14 días. En adelante SSBP fue decreciendo significativamente desde el valor basal de 10,8 mmHg para los sujetos y para todos los sujetos en ambos grupos de peso. También se disminuyó significativamente el SSBP en 9,3 mmHg para todos los sujetos

Después de cuatro semanas de tratamiento, los 85 pacientes cuya presión sanguínea fue reducida durante el tratamientofueron aleatorizados a un grupo placebo y 3 grupos de Benazepril, y fueron seguidos durante dos semanas adicionales. Al final de las dos semanas, la presión sanguínea (sistólica y diastólica) en niños tratados con placebo se elevó de 4 a 6 mmHg más que en niños tratados con benazepril. El incremento medio en SSBP fue significtivamente mayor en el grupo placebo (7,9 mmHg) comparado con la dosis media (1,0 mmHg) pero no en comparación con la dosis mínima (3,9 mmHg) o la dosis máxima (2,2 mmHg). Por tanto, no se observó una dosis-respuesta para las tres dosis.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La administración de Cibacén a pacientes pretratados con digital y un diurético, produce un aumento del gasto cardíaco y de la tolerancia al esfuerzo, a la vez que disminuye la presión capilar pulmonar, la resistencia vascular sistémica y la tensión arterial; también se observa una ligera reducción de la frecuencia cardiaca. El tratamiento con Cibacén en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva disminuye la fatiga, los estertores, el edema y mejora la clase funcional de la NYHA. Los ensayos clínicos han demostrado la mejoría de las variables hemodinámicas durante 24 horas, con una única dosis diaria.

Insuficiencia renal crónica progresiva

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que duró 3 años, 583 pacientes con enfermedades renales de varias etiologías y niveles de creatinina sérica que oscilaban entre 1.5 a 4 mg/dL (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min), con o sin hipertensión, fueron randomizados a placebo o Cibacén 10 mg una vez al día. Para controlar la presión arterial fue necesario administrar fármacos antihipertensivos adicionales en pacientes de ambos grupos. El grupo Cibacén tuvo una reducción del 53% en el riesgo relativo de alcanzar un “endpoint” definido como el aumento de la creatinina sérica a un nivel doble del basal o la necesidad de diálisis. Estos efectos beneficiosos fueron acompañados por una reducción de la presión arterial y una disminución marcada de la proteinuria. Los pacientes con enfermedad renal poliquística no experimentaron un

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

enlentecimiento en el deterioro de la función renal cuando fueron tratados con Cibacén. Sin embargo, Cibacén puede utilizarse en estos pacientes para tratar la hipertensión.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y concentraciones plasmáticas

Se absorbe como mínimo un 37% de una dosis oral de benazepril hidrocloruro. El profármaco se convierte rápidamente en benazeprilato, metabolito farmacológicamente activo. Tras administración de benazepril hidrocloruro en ayunas, las concentraciones máximas de benazepril y de benazeprilato se alcanzan tras 30 y 60-90 minutos respectivamente.

La biodisponibilidad absoluta de benazeprilato tras administración oral de benazepril hidrocloruro es aprox. un 28% de la biodisponibilidad conseguida tras la administración i.v. del metabolito.

La ingesta de alimentos antes de la administración de Cibacén retrasa la absorción pero no influye en la cantidad absorbida y convertida a benazeprilato. Por tanto, benazepril hidrocloruro puede tomarse con o sin alimentos.

En el rango de dosis de 5-20 mg, las áreas bajo la curva y las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril y benazeprilato son aproximadamente proporcionales al tamaño de la dosis. Se observan desviaciones en la proporcionalidad de dosis, pequeñas pero estadísticamente significativas, en el rango de dosis más amplio de 2-80 mg, debidas probablemente a la unión saturable del benazeprilato a la ECA.

La cinética no varía durante la administración repetida (5-20 mg una vez al día). El benazepril no se acumula. El benazeprilato sólo lo hace muy ligeramente; el AUC en estado estacionario es aprox. un 20% mayor que el observado durante el primer intervalo de dosificación de 24 horas. La semivida efectiva para la acumulación del benazeprilato es de 10-11 horas. Los niveles del estado estacionario se alcanzan a los 2-3 días.

Distribución

Benazepril y benazeprilato se unen aprox. en un 95% a proteínas séricas (principalmente albúmina); esta unión no se ve afectada por la edad. El volumen de distribución de benazeprilato en estado estacionario es de aprox. 9 litros.

Metabolismo

Benazepril es extensamente metabolizado, siendo el benazeprilato el metabolito principal. Se supone que esta conversión se produce principalmente en el hígado por hidrólisis enzimática. Otros metabolitos son los conjugados acilglucurónidos del benazepril y del benazeprilato.

Eliminación

Benazepril se elimina principalmente por aclaramiento metabólico. El benazeprilato se elimina por vía renal y biliar; la excreción renal es la principal vía en pacientes con función renal normal. El aclaramiento metabólico del benazeprilato disponible sistémicamente es de importancia secundaria. En la orina aparece menos de un 1% de benazepril y aprox. un 20% de benazeprilato de una dosis oral.

La eliminación plasmática de benazepril es completa a las 4 horas. La eliminación del benazeprilato es bifásica, con una semivida inicial de aprox. 3 horas y una semivida terminal

de unas 22 horas. La fase de eliminación terminal a partir de las 24 horas sugiere una fuerte unión del benazeprilato a la ECA.

Grupos especiales de pacientes

Niños

En pacientes pediatricos, (N=45) hipertensos, con edades comprendidas entre 7 y 16 años, tratados con dosis múltiples diarias de benazepril hidrocloruro (0.1mg/kg a 0.5 mg/kg), el aclaramiento de benazeprilato de niños de 7 a 12 años de edad fue 0.35 L/h/kg, mas del doble que en adultos sanos recibiendo una dosis unica de 10mg (0.13 L/h/kg). En adolescentes (con edades entre 13 y 16 años) fue de 0.17 L/h/kg, un 27% superior a los adultos sanos. La semivida de eliminación de benazeprilato en pacientes pediátricos fue sobre 5 horas, un tercio de la observada en los adultos.

Pacientes hipertensos

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se correlacionan con el tamaño de la dosis diaria.

Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva

La absorción de benazepril y su conversión a benazeprilato no se ve afectada. Debido a que la eliminación es ligeramente inferior, la concentración de benazeprilato en estado estacionario tiende a ser más elevada en este grupo que en sujetos sanos o hipertensos.

Pacientes de edad avanzada, insuficiencia renal de leve a moderada, síndrome nefrótico y disfunción hepática

La cinética de benazepril y benazeprilato se ve mínimamente afectada por la edad avanzada y por una disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min) y por el síndrome nefrótico. La cinética y la biodisponibilidad del benazeprilato no se ven afectadas en pacientes con disfunción hepática debida a cirrosis. No es necesario, por tanto, ajustar la dosis en estos pacientes.

Insuficiencia renal grave y nefropatía en fase terminal

La cinética del benazeprilato se ve sustancialmente afectada en caso de disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), produciéndose una eliminación más lenta y una mayor acumulación que requiere una reducción de dosis. Benazepril y benazeprilato son eliminados del plasma incluso en pacientes con nefropatía en fase terminal, siendo la cinética similar a la de los pacientes con disfunción renal grave. El aclaramiento no renal (es decir, metabólico o biliar) compensa parcialmente el deficiente aclaramiento renal.

Hemodiálisis

La hemodiálisis regular que se inicie como mínimo dos horas después de la administración de benazepril hidrocloruro no afecta significativamente a las concentraciones plasmáticas de benazepril y benazeprilato y no es necesario, por tanto, administrar una dosis suplementaria tras la diálisis. La diálisis elimina tan sólo una pequeña cantidad de benazeprilato del organismo.

Comedicación

La farmacocinética del hidrocloruro de benazepril no se ve afectada por los siguientes fármacos: hidroclorotiazida, furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipino, amlodipino, naproxeno, ácido acetilsalicilico o cimetidina. De modo análogo el

benazepril hidrocloruro no afecta sustancialmente la farmacocinética de estos medicamentos (no se ha estudiado la cinética de la cimetidina).

Lactancia:

En nueve mujeres a las que se administró una dosis oral de 20 mg/día de benazepril durante 3 días (tiempo postparto desconocido), se detectaron niveles pico en leche de 0,9 pg/L de benazepril 1 hora después de la dosis y 2 pg/L de su metabolito activo benazeprilat 1.5 horas después de la dosis. Se estima que el niño recibiría una dosis diaria menor del 0,14 % de la dosis materna ajustada por peso.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad en la reproducción

No se han observado efectos adversos sobre la capacidad reproductora en ratas macho y hembra, tratadas con dosis de hasta 500 mg/kg/día de benazepril hidrocloruro.

No se han evidenciado efectos embriotóxicos, fetotóxicos ni teratogénicos directos en ratones tratados con dosis de hasta 150 mg/kg/día de benazepril, en ratas tratadas con dosis de hasta 500 mg/kg/día, ni en conejos con dosis hasta de 5 mg/kg/día.

Mutagenicidad

No se detectó potencial mutagénico en todos los ensayos in vitro e in vivo llevados a cabo.

Carcinogénesis

No se observó evidencia de efecto tumorogénico con benazepril hidrocloruro tras administrarlo a ratas a dosis de hasta 150 mg/kg/día (250 veces la dosis diaria total máxima recomendada en humanos).

Tampoco se constató ningún efecto cancerogénico tras administrar benazepril hidrocloruro a ratones durante 104 semanas a las mismas dosis.

Toxicidad juvenil

No se han llevado a cabo estudios no-clínicos con objeto de investigar la posible toxicidad juvenil de benazepril.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Comprimidos de 5mg y 10mg: Lactosa, ácido silícico coloidal, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado, almidón de maíz, polivinilpolipirrolidona, hidroxipropilmetil-celulosa, óxido de hierro amarillo (E-172), polietilenglicol 8000, talco, dióxido de titanio (E-171).

Comprimidos de 20mg: Lactosa, ácido silícico coloidal, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado, almidón de maíz, polivinilpolipirrolidona, hidroxipropilmetil-celulosa, óxido de hierro amarillo (E-172), óxido de hierro rojo (E-172), polietilenglicol 8000, talco, dióxido de titanio (E-171).

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Proteger del calor y de la humedad

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cibacén 5 mg: 30 comprimidos en envase blíster de aluminio/ PVC/PE/PVDC.

Cibacén 10 mg: 28 comprimidos en envase blíster calendario de aluminio/PVC/PE/PVDC. Cibacén 20 mg: 28 comprimidos en envase blíster calendario de aluminio/PVC/PE/PVDC.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MEDA Pharma S.A.U.

Av. Castilla, 2

(Parque Empresarial San Fernando, edif. Berlín, 2^a planta)

28830 San Fernando de Henares (Madrid)

España

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Cibacén 5 mg comprimidos divisibles: 59.551 Cibacén 10 mg comprimidos divisibles: 59.553 Cibacén 20 mg comprimidos divisibles: 59.552

9.    FECHA DE AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

5 Octubre 1992

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO JULIO DE 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios