1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CERENEU 75 mg/ml, concentrado para solución para perfusión / Solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de CERENEU contiene 75 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 50 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 50 mg PE (ver sección 4.2).

Cada vial de 10 ml contiene 750 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 500 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 500 mg PE.

Cada vial de 2 ml contiene 150 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 100 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 100 mg PE.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión / Solución inyectable.

Cereneu es una solución estéril, transparente, incolora o de color amarillo pálido, tamponada con trometramol ajustado a un pH de 8.6 a 9.0 con ácido clorhídrico.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cereneu está indicado:

•    para el control del estatus epiléptico de tipo tónico-clónico (gran mal) (ver sección 4.2).

•    para la prevención y tratamiento de las convulsiones que se producen asociadas a neurocirugía y/o traumatismo craneoencefálico.

•    como sustituto de la fenitoína oral cuando la administración oral no es posible y/o está contraindicada.

4.2    Posología y forma de administración

NOTA IMPORTANTE: A lo largo de la ficha técnica de Cereneu, la cantidad y concentración de fosfenitoína se expresa siempre en términos de equivalentes de fenitoína sódica (PE) con el fin de evitar la necesidad de realizar ajustes según el peso molecular cuando hacemos conversiones entre dosis de fosfenitoína y fenitoína sódica. Cereneu debe prescribirse y dispensarse siempre en unidades equivalentes de fenitoína sódica (PE). Observe, sin embargo, que fosfenitoína presenta diferencias importantes en la forma de administración respecto a la de fenitoína sódica parenteral (ver sección 4.4).

Equivalentes de fenitoína sódica (PE):

1,5 mg de fosfenitoína equivale a 1 mg PE (equivalente de fenitoína sódica).

Administración:

Cereneu puede administrarse por perfusión IV o inyección IM. La vía intramuscular debe ser considerada cuando no exista una necesidad urgente de controlar las convulsiones. Cereneu no debe administrarse por vía IM en situaciones de urgencia como el estatus epiléptico.

No debe utilizarse el producto si tiene partículas o presenta decoloración.

Perfusión intravenosa:

Para perfusión IV, Cereneu debe diluirse en solución de glucosa al 5% o en solución de cloruro sódico al 0,9%. La concentración debe oscilar entre 1,5 y 25 mg de PE / ml.

En la situación clínica habitual, la velocidad de administración recomendada para la perfusión IV es de 50 - 100 mg de PE / minuto, debido al riesgo de hipotensión. Incluso ante una urgencia, no se deben superar los 150 mg de PE/minuto. Se recomienda el uso de un aparato para controlar la velocidad de perfusión.

Por favor, consulte las tablas de la 1 a la 10 para ejemplos de dosis, dilución y cálculo del tiempo de perfusión.

Durante la perfusión es esencial un control continuo del electrocardiograma, de la presión sanguínea y de la función respiratoria. Debe vigilarse al paciente durante el período en que se producen las máximas concentraciones plasmáticas de fenitoína. Estas se alcanzan, aproximadamente, a los 30 minutos del final de la perfusión de Cereneu.

Debe disponerse de un equipo de reanimación cardíaca (ver sección 4.4).

Por favor consulte las Tablas 1-10 para ejemplos sobre cómo calcular la dosis, dilución y tiempo de perfusión__

Población	Indicación		Tabla de dosis
Adultos	Estatus epiléptico	Dosis de carga	Tabla 1
	Estatus epiléptico	Dosis de mantenimiento	Tabla 2
	Tratamiento o prevención de las convulsiones	Dosis de carga	Tabla 3
	Tratamiento o prevención de las convulsiones	Dosis de mantenimiento	Tabla 4
	Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral		Tabla 5
Niños	Estatus epiléptico	Dosis de carga	Tabla 6
	Estatus epiléptico	Dosis de mantenimiento	Tabla 7
	Tratamiento o prevención de las convulsiones	Dosis de carga	Tabla 8
	Tratamiento o prevención de las convulsiones	Dosis de mantenimiento	Tabla 9
	Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral		Tabla 10

DOSIS EN ADULTOS

(Para la dosis reducida en ancianos, por favor, ver el final de esta sección.)

Estatus epiléptico

La administración intramuscular de Cereneu está contraindicada en el tratamiento del estatus epiléptico.

Dosis de carga:

Antes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV. La dosis de carga de Cereneu es de 15 mg de PE/kg, administrado en dosis única por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de carga: 100 - 150 mg de PE/minuto (no debe sobrepasar los 150 mg de PE/minuto incluso ante una situación de urgencia).Ver la Tabla 1 para tiempos de perfusión.

Si la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.

TABLA 1 DOSIS DE CARGA EN EL ESTATUS EPILEPTICO (ADULTOS)
Ejemplos de dosis de carga IV de 15 mg PE/kg y, recomendaciones de dilución (a 25 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 150 mg PE/min) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%) para una concentración final de 25 mg PE/ml	Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 150 mg PE/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer
100	1500	3	30	30	10
95	1425	3	28,5	28,5	9,5
90	1350	3	27	27	9
85	1275	3	25,5	25,5	8,5
80	1200	3	24	24	8
75	1125	3	22,5	22,5	7,5
70	1050	3	21	21	7
65	975	2	19,5	19,5	6,5
60	900	2	18	18	6
55	825	2	16,5	16,5	5,5
50	750	2	15	15	5
45	675	2	13,5	13,5	4,5

Dosis de Mantenimiento

Las dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg/día, pueden administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse en una o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg de PE/minuto. Ver la Tabla 2 para tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

TABLA 2 DOSIS DE MANTENIMIENTO EN EL ESTATUS EPILEPTICO (ADULTOS)
Ejemplos de las dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente* (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%)		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 100 mg PE/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
100	500	1	10	10	323	5
90	450	1	9	9	291	4,5
80	400	1	8	8	259	4
70	350	1	7	7	226	3,5
60	300	1	6	6	194	3
50	250	1	5	5	162	2,5
*Para perfusión intravenosa, la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de carga:

La dosis de carga de Cereneu es 10 a 15 mg de PE / kg administrada como dosis única por perfusión IV o inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones en la dosis de carga: 50 a 100 mg de PE/minuto (no debe sobrepasar los 150 mg PE/ min). Ver la Tabla 3 para tiempos de perfusión.

TABLA 3 DOSIS DE CARGA EN EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES (ADULTOS)
Ejemplos de dosis de carga IV de 10 mg PE/kga y, recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente* (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9% )		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 100 mg PE/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
100	1000	2	20	20	647	10
90	900	2	18	18	582	9
80	800	2	16	16	517	8
70	700	2	14	14	453	7
60	600	2	12	12	388	6
50	500	1	10	10	323	5
*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml
a Por favor, consulte la tabla 1 para ver ejemplos de cálculos para dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento:

La dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE / kg/día, puede administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse en una o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg de PE /minuto. Ver la Tabla 4 para tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

La Tabla 4 muestra la información relativa a la dosis de mantenimiento en el tratamiento o prevención de las convulsiones en adultos.

TABLA 4 DOSIS DE MANTENIMIENTO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES (ADULTOS)
Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/Kg, recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente* (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9% )		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 100 mg PE/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
100	500	1	10	10	323	5
90	450	1	9	9	291	4,5
80	400	1	8	8	259	4
70	350	1	7	7	226	3,5
60	300	1	6	6	194	3
50	250	1	5	5	162	2,5
*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución temporal con Cereneu de la terapia con fenitoína oral

Debe utilizarse la misma dosis y frecuencia de administración que para la terapia con fenitoína oral y puede administrarse por perfusión IV o por inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 50 a 100 mg PE/minuto. Ver la Tabla 5 para tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía de administración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

TABLA 5 SUSTITUCIÓN TEMPORAL DE LA TERAPIA CON FENITOÍNA ORAL (ADULTOS)
Ejemplos de dosis equivalentes y recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto)
Dosis (mg de fenitoína sódica)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente* (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9% )		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 100 mg PE/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
500	500	1	10	10	323	5
450	450	1	9	9	291	4,5
400	400	1	8	8	259	4
350	350	1	7	7	226	3,5
300	300	1	6	6	194	3
250	250	1	5	5	162	2,5
* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

DOSIS EN NIÑOS

Cereneu puede administrarse a niños (desde los 5 años), únicamente mediante perfusión IV, a la misma dosis en mg de PE /kg utilizada para adultos. Las dosis de Cereneu en niños se han deducido a partir de la farmacocinética conocida de Cereneu en adultos y niños de 5 a 10 años, así como de fenitoína parenteral en adultos y niños.

No se recomienda la administración intramuscular en niños.

Estatus epiléptico

Dosis de carga:

Antes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV.

La dosis de carga de Cereneu es 15 mg PE/kg administrado en una sola dosis por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de carga: 2 a 3 mg PE/kg/min.(no debe sobrepasar los 3 mg PE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto). Ver la Tabla 6 para tiempos de perfusión.

Si la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.

La Tabla 6 muestra la información relativa a la dosis de carga en el estatus epiléptico en niños.

TABLA 6 DOSIS DE CARGA EN EL ESTATUS EPILEPTICO (NIÑOS)
Ejemplos de dosi tiem		s de carga IV de 15 mg PE/kg, recomendaciones de t pos de perfusión IV (a 3 mg PE/kg/minuto) según el			ilución (a 25 mg PE/ml) y eso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%) para una concentración final de 25 mg PE/ml	Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 3 mg PE/kg/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer
35	525	2	10,5	10,5	5
32,5	487,5	1	9,75	9,75	5
30	450	1	9	9	5
27,5	412,5	1	8,25	8,25	5
25	375	1	7.5	7,5	5
22,5	337,5	1	6,75	6,75	5
20	300	1	6	6	5
17,5	262,5	1	5,25	5,25	5

Dosis de mantenimiento:

Las dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día puede administrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta en cuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto (no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto). Ver la Tabla 7 para tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

TABLA 7 DOSIS DE MANTENIMIENTO EN EL ESTATUS EPILEPTICO (NIÑOS)
Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%)		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 2 mg PE/kg/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
35	175	1	3,5	3,5	113	2,5
32,5	162,5	1	3,25	3,25	105	2,5
30	150	1	3	3	97	2,5
27,5	137,5	1	2,75	2,75	89	2,5
25	125	1	2.5	2,5	81	2,5
22,5	112,5	1	2,25	2,25	73	2,5
20	100	1	2	2	65	2,5
17,5	87,5	1	1,75	1,75	57	2,5
* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de Carga:

La dosis de carga de Cereneu es de 10 a 15 mg/PE/kg administrados por perfusión IV en una sola dosis.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones para la dosis de carga: 1 a 2 mg PE/kg/minuto (no debe sobrepasar los 3 mg PE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto). Ver la Tabla 8 para tiempos de perfusión.

TABLA 8 DOSIS DE CARGA EN EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES (NIÑOS)
Ejemplos de dosis de carga IV de 10 mg PE/kga , recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9% )		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 2 mg PE/kg/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
35	350	1	7	7	226	5
32,5	325	1	6,5	6,5	210	5
30	300	1	6	6	194	5
27,5	275	1	5,5	5,5	178	5
25	250	1	5	5	161	5
22,5	225	1	4,5	4,5	145	5
20	200	1	4	4	129	5
17,5	175	1	3,5	3,5	113	5
* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml a Por favor, consulte la Tabla 6 para ver ejemplos del cálculo de dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento:

Las dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día pueden administrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta en cuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto (no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto). Ver la Tabla 9 para tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

TABLA 9 DOSIS DE MANTENIMIENTO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES (NIÑOS)
Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/kg), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal
Peso (kg)	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%)		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 2 mg PE/kg/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
35	175	1	3,5	3,5	113	2,5
32,5	162,5	1	3,25	3,25	105	2,5
30	150	1	3	3	97	2,5
27,5	137,5	1	2,75	2,75	89	2,5
25	125	1	2,5	2,5	81	2,5
22,5	112,5	1	2,25	2,25	73	2,5
20	100	1	2	2	65	2,5
17,5	87,5	1	1,75	1,75	57	2,5
* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución temporal con Cereneu de la terapia con fenitoína oral

Debe administrarse por perfusión IV la misma dosis y con la misma frecuencia de administración que para la terapia con fenitoína oral.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 1 a 2 mg PE/kg/minuto (no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto). Ver la Tabla 10 para tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía de administración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

La Tabla 10 muestra la información relativa a la dosis en la sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral en niños.

TABLA 10 SUSTITUCIÓN TEMPORAL DE LA TERAPIA CON FENITOÍNA ORAL (NIÑOS)
Ejemplos de dosis equivalentes, recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/minuto)
Dosis (mg de fenitoína sódica) 5 mg/kg	Dosis (mg PE)	Volumen de Cereneu 50 mg PE/ml		Volumen (ml) de disolvente (glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%)		Tiempo mínimo de perfusión (mins) para alcanzar la velocidad máxima de perfusión recomendada de 2 mg PE/kg/minuto
		N° de viales de 10 ml que hay que abrir	Volumen (ml) a extraer	Para una concentración final de 25 mg PE/ml	Para una concentración final de 1,5 mg PE/ml
175	175	1	3,5	3,5	113	2.5
150	150	1	3	3	97	2,5
125	125	1	2,5	2,5	81	2,5
100	100	1	2	2	65	2,5
75	75	1	1,5	1,5	49	2,5
50	50	1	1	1	32	2,5
* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

PACIENTES ANCIANOS

Pueden necesitar una dosis de carga y/o velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente de Cereneu. En los pacientes ancianos el metabolismo de la fenitoína puede estar ligeramente reducido. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiere un cuidadoso control clínico.

PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL O HEPÁTICA

A excepción del tratamiento del estatus epiléptico, en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática o en los que presentan hipoalbuminemia puede ser necesaria una dosis de carga y/o una velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiere un cuidadoso control clínico.

En estos pacientes puede estar aumentada la velocidad de conversión de Cereneu IV en fenitoína pero no el aclaramiento de ésta. Las concentraciones de fenitoína libre en plasma pueden estar también elevadas. Por tanto, en estos pacientes puede ser más adecuado medir las concentraciones de fenitoína libre en plasma que las concentraciones de fenitoína plasmática total.

Control terapéutico del fármaco

Las técnicas inmunoanalíticas pueden sobrestimar de forma significativa las concentraciones plasmáticas de fenitoína por una reacción cruzada con la fosfenitoína, antes de su total conversión. Los métodos de valoración cromatográficos (por ejemplo HPLC) cuantifican con exactitud las concentraciones de fenitoína en fluidos biológicos en presencia de fosfenitoína. Es recomendable que las muestras de sangre que se utilicen para valorar la concentración de fenitoína no se obtengan hasta al menos 2 horas después de la perfusión IV o hasta 4 horas después de la inyección IM de Cereneu.

Las concentraciones plasmáticas de fenitoína mantenidas por encima del rango óptimo pueden producir signos de toxicidad aguda (Ver Sección 4.4).

Por vía oral, las cápsulas de fenitoína presentan una biodisponibilidad de aproximadamente el 90%. La fenitoína, administrada como Cereneu, presenta una biodisponibilidad del 100% por vía tanto IV como IM. Por este motivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar cuando la terapia con fenitoína sódica oral se sustituye por Cereneu IV o IM. No obstante, no es necesario ajustar las dosis iniciales cuando se sustituye la fenitoína oral por Cereneu o viceversa.

El control terapéutico del fármaco resulta útil siempre que se intercambien los productos y/o las vías de administración.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la fosfenitoína sódica o a los excipientes de Cereneu o a la fenitoína o a otras hidantoínas.

La fenitoína parenteral afecta al automatismo ventricular. Por lo tanto, Cereneu está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo A-V de segundo y tercer grado y síndrome de Adams-Stokes.

Porfiria intermitente aguda.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las dosis de Cereneu se expresan siempre como equivalentes de fenitoína sódica (PE = equivalente de fenitoína sódica). Por lo tanto, cuando Cereneu se dosifica como PE, no hay que realizar ningún ajuste en las dosis recomendadas cuando se sustituye Cereneu por fenitoína sódica o viceversa.

Observe, sin embargo, que Cereneu presenta importantes diferencias de administración respecto a la fenitoína sódica parenteral. Cereneu no debe administrarse de forma intravenosa a una velocidad superior a 150 mg PE/min mientras que la velocidad máxima de forma de administración por perfusión IV para fenitoína es de 50 mg/min (ver sección 4.2).

Fenitoína no es eficaz en las convulsiones por ausencia. Si junto con las convulsiones por ausencia se presentan convulsiones tónico-clónicas, se recomienda un tratamiento farmacológico combinado.

Enfermedad Cardiovascular

Cereneu debe administrarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia miocárdica grave. Tras la administración de fenitoína y fosfenitoína, se han notificado reacciones cardiovasculares graves incluyendo depresión en la conducción auricular y ventricular y fibrilación ventricular y en algunos casos muertes. También puede aparecer hipotensión tras una administración IV de dosis elevadas y/o velocidades altas de perfusión de Cereneu e incluso dentro de las dosis y velocidades recomendadas. Puede ser necesario una reducción de la velocidad de administración o una interrupción de la dosificación (ver sección 4.2).

Se han notificado complicaciones graves en ancianos, niños (especialmente menores de 23 meses), o pacientes gravemente enfermos tras la administración de fosfenitoína. Por lo tanto, es necesario llevar a cabo un control cuidadoso de la función cardiaca cuando se administran las dosis de carga por vía intravenosa de fosfenitoína.

Convulsiones/Estatus Epiléptico Provocados por la Retirada

La retirada brusca de los antiepilépticos puede aumentar la frecuencia de las convulsiones y provocar un estatus epiléptico.

Ideación y comportamiento suicida

Se han notificado casos de ideación y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos, ha demostrado también un pequeño aumento del riesgo de sufrir ideación y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con fosfenitoína.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de ideación y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparece ideación y comportamientos suicidas.

Reacciones adversas cutáneas graves

La fosfenitoína puede producir reacciones adversas cutáneas graves, tales como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden llegar a ser mortales. Aunque pueden producirse reacciones cutáneas graves sin previo aviso, los pacientes deben estar alerta por si aparecen signos o síntomas de erupción o ampollas en la piel, fiebre u otros signos de hipersensibilidad, tales como picor y deben consultar inmediatamente con su médico si observan cualquier signo o síntoma sospechoso. El médico debe indicar al paciente que interrumpa el tratamiento si aparece erupción cutánea.Si la erupción es de tipo leve (similar a la del sarampión o escarlatiniforme), el tratamiento puede reiniciarse después de que la erupción haya desaparecido por completo. Si la erupción reaparece una vez reanudado el tratamiento, está contraindicada la nueva administración de fenitoína o fosfenitoina.

Los datos publicados en la literatura sugieren que en los pacientes de raza negra puede haber un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En los estudios en pacientes con ascendencia china se ha encontrado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica y la presencia de HLA-B* 1502, una variante alélica heredada del gen HLA B, en pacientes que usaban carbamazepina. Algunas evidencias limitadas sugieren que HLA-B* 1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de Stevens-Johnson / necrolisis epidérmica tóxica en pacientes con ascendencia asiática que tomaban fármacos asociados con estas patologías, incluyendo la fenitoína.

Los datos publicados en la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal y la disminución gradual de corticosteroides pueden estar asociadas con el desarrollo de eritema multiforme, y/o síndrome de Stevens-Johnson, y/o necrólisis epidérmica tóxica.

Síndrome de Hipersensibilidad por anticonvulsivantes y Hepatotoxicidad

El Síndrome de Hipersensibilidad por anticonvulsivantes es un síndrome poco frecuente, multiorgánico, inducido por medicamentos, que es potencialmente mortal y que se ha asociado con la administración de medicamentos anticonvulsivantes, incluida la fenitoína. Fiebre, erupciones cutáneas, linfadenopatía, y otras patologías multiorgánicas, puede aparecer durante las 2-4 primeras semanas de tratamiento, pero han sido notificadas también en individuos en tratamiento con anticonvulsivantes durante 3 meses o más. Se deconoce el mecanismo de acción. Con frecuencia este síndrome de hipersensibilidad se ha asociado con hepatotoxicidad. También se han notificado casos de hepatoxicidades agudas, incluyendo insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatomegalia y niveles elevados de transaminasas séricas. La recuperación de la hepatoxicidad aguda puede ser rápida; no obstante, también se han producido muertes.

Tras la aparición de signos de hepatotoxicidad aguda debe interrumpirse inmediatamente la administración de Cereneu y no volver a administrarse. También se pueden presentar leucocitosis, eosinofilia y artralgias.

Aunque es poco frecuente, puede aparecer un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes de raza negra, pacientes que han padecido este síndrome en el pasado o con antecedentes familiares y pacientes inmuno-suprimidos. El síndrome es más grave en individuos previamente sensibilizados. Si se le diagnostica Síndrome de Hipersensibilidad por anticonvulsivantes a un paciente, debe interrumpirse la administración de fosfenitoína y fenitoína y no volver a administrarse y proporcionarle las medidas de apoyo necesarias.

Linfadenopatía

La administración de fenitoína se ha asociado a linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y Enfermedad de Hodgkin, aunque no se ha podido establecer una relación causa-efecto. Por tanto, es importante antes de interrumpir la terapia con Cereneu, descartar otros tipos de patología en los nódulos linfáticos. La afectación de los nódulos linfáticos puede producirse con o sin síntomas y signos que recuerden a la enfermedad del suero, como por ejemplo fiebre, erupción y afección hepática, como parte del síndrome de hipersensibilidad descrito anteriormente. En todos los casos de linfadenopatía está indicado un seguimiento a largo plazo, y deberá realizarse todo lo posible para obtener el control de las convulsiones, utilizando antiepiléticos alternativos.

Toxicidad Aguda

Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína se mantienen por encima del margen terapéutico óptimo pueden aparecer estados de confusión, comunicados como “delirio”, “psicosis” o “encefalopatía”, o muy raramente, disfunción cerebelar irreversible. Al primer signo de toxicidad aguda deben determinarse las concentraciones plasmáticas de fenitoína (ver sección 4.2). Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína son excesivas, debe reducirse la dosis de Cereneu. Si los síntomas persisten, debe interrumpirse la administración de Cereneu.

Enfermedad Renal o Hepática

Cereneu debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática, o con hipoalbuminemia. En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, en pacientes ancianos o en pacientes gravemente enfermos, pueden ser necesarios cambios en la dosificación (ver sección 4.2). Estos pacientes pueden mostrar signos tempranos de toxicidad por fenitoína o un aumento en la gravedad de los acontecimientos adversos, debido a la alteración de las farmacocinéticas de fosfenitoína y de fenitoína.

La carga de fosfatos aportada por Cereneu es de 0,0037 mmol de fosfato/mg de fosfenitoína sódica. Se recomienda precaución cuando se administra Cereneu a pacientes que necesitan restricción de fosfatos, como por ejemplo los que padecen insuficiencia renal grave.

Trastornos Sensoriales

En general estos aparecieron en un 13% de pacientes expuestos a Cereneu. Durante y poco tiempo después de la perfusión IV de Cereneu puede producirse picor, ardor, calor u hormigueo transitorios en las ingles. Las sensaciones no coinciden con los signos de una reacción alérgica y pueden evitarse o reducirse utilizando una velocidad de perfusión IV más lenta o deteniendo la perfusión temporalmente.

Diabetes

En pacientes diabéticos la fenitoína puede elevar la glucosa sanguínea.

Consumo de Alcohol

La ingesta aguda de alcohol puede elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína mientras que el consumo crónico de éste puede reducirlas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones farmacológicas que pueden aparecer tras la administración de Cereneu son las que se espera que se produzcan con los fármacos con los que se sabe que interacciona fenitoína. El metabolismo de fenitoína es saturable y cualquier fármaco que utilice las mismas rutas metabólicas puede alterar las concentraciones plasmáticas de ésta. Existen muchos fármacos que pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Igualmente, fenitoína puede afectar el metabolismo de un buen número de fármacos, debido a su gran potencial de inducción enzimática. La determinación de las concentraciones plasmáticas de fenitoína es de especial interés cuando se sospechan posibles interacciones farmacológicas (ver sección 4.2).

No se conoce ningún fármaco que interfiera en la conversión de fosfenitoína a fenitoína.

La fenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene tendencia a producir desplazamiento por mecanismo competitivo. Los fármacos que se unen en gran proporción a la albúmina pueden también aumentar la fracción de fosfenitoína libre, con el potencial de aumentar la velocidad de conversión de fosfenitoína a fenitoína.

La fenitoína se metaboliza principalmente por los sistemas enzimáticos citocromo P450 CYP2C9 y CYP2C19 hepáticos. El aclaramiento de la fenitoína, y por consiguiente los niveles plasmáticos, pueden verse afectados por inhibidores (por ejemplo sulfafenazol, fluconazol, voriconazol, fluvoxamina, omeprazol, ticlopidina) e inductores (por ejemplo rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina) de estas enzimas.

La inhibición del metabolismo de fenitoína puede originar aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar el riesgo de toxicidad de ésta. La fenitoína es así mismo un potente inductor de las enzimas hepáticas del metabolismo de fármacos.

A continuación se detallan las interacciones farmacológicas que se producen más habitualmente con fenitoína:

Fármacos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína enumerados por mecanismo probable (cuando se conoce):__

Fármaco	Mecanismo
Agentes antineoplásicos (fluorouracilo) Agentes antifúngicos azólicos (por ejemplo, fluconazol, ketoconazol, miconazol e itraconazol) Glibenclamida	Inhibición del enzima CYP2C9
Felbamato	Inhibición del enzima CYP2C19
Azapropazona Fluvoxamina	Inhibición del enzima CYP2C9/2C19
Nifedipino Sertralina
Ticlopidina Tolbutamida
Ingesta alcohólica aguda Amiodarona Anfotericina B Cloranfenicol Diltiazem (dosis elevadas) Disulfiram	Mecanismo desconocido
Estrógenos Fenilbutazona
Fenotiazinas Fluoxetina H2-antagonistas (por ejemplo, cimetidina) Halotano Isoniazida Metilfenidato

Omeprazol
Salicilatos
Succinimidas (por ejemplo etosuximida)
Sulfonamidas
Trazodona
Viloxazina

Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína enumerados por mecanismo probable (cuando se conoce):__

Fármaco	Mecanismo
Rifampicina	Inducción del enzima CYP2C/2C19
Abuso crónico del alcohol Ácido fólico Diazóxido Nelfinavir* Sucralfato Teofilina Vigabatrina Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)	Mecanismo desconocido

*La administración concomitante de comprimidos de nelfinavir (1.250 mg dos veces al día) y cápsulas de fenitoína (300 mg una vez al día) no modificó la concentración plasmática de nelfinavir. No obstante, la administración concomitante de nelfinavir redujo el área bajo la curva (AUC) de fenitoína (total) y fenitoína libre en un 29% y 28% respectivamente. La concentración plasmática de fenitoína debería ser monitorizada durante el tratamiento concomitante con nelfinavir.

Fármacos que pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína enumerados por mecanismo probable (cuando se conoce):

Fármaco	Mecanismo
Ácido valproico Agentes antineoplásicos Carbamazepina Clordiazepóxido Ciprofloxacino Diazepam Fenobarbital Ciertos antiácidos Valproato sódico	Mecanismo desconocido

De forma similar, son impredecibles los efectos de fenitoína sobre las concentraciones plasmáticas de fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico.

Fármacos cuyo nivel en sangre y/o efecto puede verse alterado por la fenitoína enumerados por mecanismo probable (cuando se conoce):

Fármaco	Mecanismo
Agentes antineoplásicos ( e.g. Teniposido) Agentes bloqueantes neuromusculares (pancuronio, vecuronio) Ciclosporina Eritromicina Metadona Nicardipino Nifedipino Praziquantel Verapamilo	Inducción del enzima CYP3A4

Clorpropamida	Inducción del enzima CYP2C9/2C19
Teofilina	Inducción del enzima CYP1A2
Agentes antibacterianos (doxiciclina, rifampicina, tetraciclina) Agentes antifúngicos (azoles) Agentes cardiovasculares (digoxina, nimodipino, quinidina) Anticoagulantes (warfarina) Corticoesteroides Furosemida Glibenclamida Hormonas (estrógenos, anticonceptivos orales) Lamotrigina Agentes psicotrópicos (paroxetina, clozapina) Vitamina D.	Mecanismo desconocido

Aunque no se trata de una verdadera interacción farmacocinética, los antidepresivos tricíclicos y las fenotiazinas pueden precipitar convulsiones en pacientes sensibles, y puede ser necesario un ajuste de la dosis de Cereneu.

Interacciones Farmacodinámicas

El uso concomitante de paroxetina o sertralina con fenitoína puede disminuir el umbral de convulsiones. Fenitoína puede incrementar los niveles de glucosa séricos y por lo tanto puede ser necesario un ajuste de la insulina o los agentes antidiabéticos orales (glibenclamida, tolbutamida).

Interacciones Farmacológicas con pruebas de Laboratorio

La fenitoína puede reducir las concentraciones séricas de T₄. También puede dar resultados bajos en los tests de dexametasona o metirapona. Estos pueden ser falsos. La fenitoína puede producir aumentos de la glucosa sanguínea o de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar las pruebas de metabolismo de calcio y glucosa en sangre.

La fenitoína presenta la capacidad de reducir los niveles séricos de folato.

4.6 Embarazo y lactancia

Durante el embarazo puede aparecer un aumento en la frecuencia de las convulsiones debido a la alteración de la farmacocinética de fenitoína. Pueden resultar muy útiles las determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en el tratamiento de las mujeres embarazadas como guía para un ajuste adecuado de la dosis (Ver sección 4.2). No obstante, después del parto puede estar indicada una vuelta a la dosis original.

Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo toma, debe informarse a la paciente del potencial daño para el feto.

La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y de otras alteraciones del desarrollo. Se ha comunicado, en niños de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína, sola o en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo, un aumento de la frecuencia de malformaciones mayores (como hendiduras orofaciales y defectos cardíacos), anomalías menores (rasgos faciales dismórficos, hipoplasia de uñas y dedos), anormalidades del crecimiento (incluyendo microcefalia) y deficiencia mental. También se ha informado de varios casos de cáncer, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones en niños de mujeres epilépticas tratadas con antiepilépticos (fenitoína y/o otros) durante el embarazo es de aproximadamente el 10% o de 2 a 3 veces la de la población general. No obstante, no resulta clara la contribución relativa a este aumento del riesgo tanto

Durante el último mes de gestación podría ser necesario administrar vitamina K a la madre. En neonatos cuyas madres recibieron Cereneu debe vigilarse la posible aparición de diatesis hemorrágica y si fuera necesario debe administrarse vitamina K adicional.

En la camada de ratas tratadas con fosfenitoína durante la gestación se observó toxicidad fetal, toxicidad sobre el desarrollo y teratogenicidad, similares a las comunicadas con fenitoína. No se observaron efectos sobre el desarrollo en la camada de conejos hembra preñadas que recibieron fosfenitoína; se han comunicado malformaciones en camadas de conejos hembra preñadas a las que se administraron >75 mg/kg de fenitoína.

Se desconoce si Cereneu es excretado en la leche materna. Tras la administración de fenitoína oral, la fenitoína parece que se excreta en bajas concentraciones por leche materna. Por tanto, no se recomienda la lactancia materna en las mujeres que reciben Cereneu.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se recomienda precaución en los pacientes que realicen tareas que requieran habilidad (por ejemplo, conducir o manejo de maquinaria) ya que el tratamiento con fosfenitoína puede producir efectos adversos en el sistema nervioso central tales como mareos y somnolencia (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en adultos que recibían Cereneu se han notificado los siguientes efectos adversos. La lista incluye también los efectos adversos que se han notificado de forma espontánea tras el uso tanto agudo como crónico de fenitoína.

Las reacciones adversas clínicas más importantes causadas por la administración intravenosa de fosfenitoína o fenitoína son el colapso cardiovascular y/o la depresión del sistema nervioso central. Cuando cualquiera de los dos medicamentos se administra rápidamente por vía intravenosa, se puede producir hipotensión.

Las reacciones adversas clínicas observadas con mayor frecuencia tras el uso de fosfenitoína en ensayos clínicos fueron nistagmus, mareos, prurito, parestesia, cefalea, somnolencia y ataxia. Con dos excepciones, estos efectos se asocian frecuentemente con la administración intravenosa de fenitoína. Sin embargo, las reacciones adversas parestesia y prurito, fueron observados con mayor frecuencia tras la administración de fosfenitoína y ocurrieron con mayor frecuencia durante la administración intravenosa de fosfenitoína que durante la administración intramuscular de fosfenitoína.

Estos efectos están relacionados con la dosis y velocidad de administración.

En la siguiente tabla se detallan por órgano y frecuencia (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10) poco frecuentes (>1/1000, <1/100)) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) todas las reacciones adversas, que ocurrieron con una incidencia superior al placebo y en más de un paciente. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adicionales notificadas durante la experiencia post comercialización se incluyen como frecuencia “no conocida”.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

No conocida    leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia con o sin depresión de

la médula ósea, trombocitopenia, anemia aplásica, linfadenopatía. Algunas de estas reacciones han acabado en muerte.

Trastornos del sistema inmunológico

No conocida    reacción anafiláctica/anafilactoide, síndrome de hipersensibilidad, periarteritis

nodosa, alteraciones de las inmunoglobulinas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

No conocida    hiperglucemia, trastorno del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes    estado de ánimo eufórico

Poco frecuentes nerviosismo, estado confusional, pensamiento anormal

Trastornos del sistema nervioso

nistagmus, mareo

parestesia, ataxia, somnolencia, cefalea, temblor, coordinación anormal,

disgeusia, estupor, disartria

hipoestesia, reflejos aumentados, hiporreflexia

trastorno extrapiramidal, discinesia incluyendo corea, distonía y asterixis similar a aquella inducida por fenotiazinas u otros medicamentos neurolépticos, adormecimiento, sacudidas motoras, insomnio, crisis tónicas. En pacientes con tratamiento crónico de fenitoína se ha observado polineuropatía periférica predominantemente sensorial. La incidencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con el SNC y de los trastornos sensoriales fue mayor con las dosis y velocidades de administración elevadas.

Trastornos oculares

Frecuentes    visión borrosa, alteración de la visión

Poco frecuentes    diplopia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes    acúfenos, vértigo

Poco frecuentes    hipoacusia

Trastornos cardíacos

No conocida    reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la conducción auricular y

ventricular (incluyendo bradicardia y todos los grados de bloqueo cardíaco), fibrilación ventricular asistólica y colapso cardiovascular (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares

Frecuentes    vasodilatación, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No conocida    neumonitis, alteraciones en la función respiratoria incluyendo parada respiratoria.

Algunas de estas reacciones han acabado en muerte (ver sección 4.2).

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes    náuseas, boca seca, vómitos

Poco frecuentes    hipoestesia de la lengua

No conocida    hiperplasia gingival, estreñimiento

Trastornos hepatobiliares

No conocida    Hepatitis tóxica, daño hepatocelular

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes debilidad muscular, sacudidas musculares, espasmos musculares No conocida    lupus eritematoso sistémico, poliartritis

Trastornos renales y urinarios

No conocida    nefritis intersticial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes    reacción en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, astenia,

escalofríos

No conocida    sensación de calor o cosquilleo en la ingle

En pacientes en tratamiento con fenitoína a largo plazo ha habido informes de disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas. No ha sido identificado el mecanismo por el cual la fenitoína afecta al metabolismo ósea.

En los pacientes tratados con Cereneu no se han observado tendencias a presentar cambios en las pruebas de laboratorio.

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis con Cereneu se han comunicado náuseas, vómitos, letargo, taquicardia, bradicardia, asistolia, parada cardíaca, hipotensión, síncope, hipocalcemia, acidosis metabólica y muerte.

Los síntomas iniciales de toxicidad de Cereneu son los asociados a la toxicidad aguda de la fenitoína. Estos son nistagmus, ataxia y disartria. Entre otros signos se incluyen temblor, hiperreflexia, letargo, habla arrastrada, náuseas, vómitos, coma e hipotensión. Hay un riesgo de depresión de los sistemas respiratorio y circulatorio que es potencialmente mortal. Existen notables diferencias interindividuales con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína que producen toxicidad. El nistagmo en la mirada lateral se produce normalmente con 20 mg/l, la ataxia con 30 mg/l y la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática es superior a 40 mg/l. No obstante, se han comunicado concentraciones de fenitoína de hasta 50 mg/l sin evidencia de toxicidad. Se han ingerido dosis de hasta 25 veces la dosis terapéutica de fenitoína dando lugar a concentraciones plasmáticas superiores a 100 mg/l, con una recuperación total.

El tratamiento no es específico dado que no se conoce el antídoto para una sobredosis de Cereneu o fenitoína. Debe prestarse atención a la correcta funcionalidad de los sistemas respiratorio y circulatorio y emplear las medidas de apoyo pertinentes. Puede considerarse la hemodiálisis ya que fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En niños con intoxicación grave se han utilizado transfusiones para el intercambio total. En casos de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad del uso de otros depresores del SNC, como el alcohol.

Formiato y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y por lo tanto pueden contribuir a la aparición de signos de toxicidad tras sobredosis. Los signos de toxicidad del formiato son similares a los de la toxicidad del metanol, y se asocian con una acidosis metabólica grave por falta de aniones. Grandes cantidades de fosfato, administradas rápidamente, pueden potencialmente producir hipocalcemia con parestesias, espasmos musculares y convulsiones. Es posible determinar los niveles de calcio libre ionizado, y usarse, en caso de ser bajos, para guiar el tratamiento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: N03AB

Los efectos farmacológicos y toxicológicos de fosfenitoína sódica incluyen los de fenitoína.

Los mecanismos celulares de fenitoína que se piensa que son responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen la modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de las neuronas, la inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y el aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos además de la fenitoína.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Fosfenitoína es un profármaco de fenitoína que se transforma rápidamente en fenitoína mol por mol. Farmacocinética de Fosfenitoína

Absorción/Biodisponibilidad

Cuando se administra Cereneu mediante perfusión IV, las concentraciones máximas plasmáticas de fosfenitoína se alcanzan al final de la perfusión. La biodisponibilidad de fosfenitoína es completa tras la administración IM de Cereneu. Las concentraciones máximas se presentan aproximadamente a los 30 minutos post-dosis. Las concentraciones plasmáticas de fosfenitoína tras la administración IM son más bajas pero más prolongadas que las obtenidas con la administración IV debido al tiempo necesario para la absorción de fosfenitoína desde el punto de la inyección.

Distribución

Fosfenitoína se une ampliamente (95% a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, especialmente albúmina. La unión con estas proteínas es saturable lo que comporta que la fracción libre aumenta cuando aumentan las concentraciones de fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza la fenitoína de los puntos de unión a proteínas. El volumen de distribución de fosfenitoína aumenta con la dosis y la velocidad de administración de fosfenitoína sódica y oscila entre 4,3 y 10,8 L.

Metabolismo y Excreción

La hidrólisis de fosfenitoína a fenitoína da lugar a 2 metabolitos, fosfato y formaldehído. El formaldehído se transforma posteriormente en formiato, que a su vez es metabolizado por un mecanismo dependiente del folato. Aunque el fosfato y el formaldehído (formiato) presentan potencialmente importantes efectos biológicos, estos efectos aparecen a concentraciones considerablemente superiores a las obtenidas cuando Cereneu se administra en las condiciones recomendadas en esta ficha técnica.

La semivida de conversión de fosfenitoína en fenitoína es de aproximadamente 15 minutos. No se ha determinado el mecanismo de conversión de fosfenitoína pero posiblemente las fosfatasas juegan un papel fundamental. Cada mmol de fosfenitoína es metabolizado a 1 mmol de fenitoína, fosfato y formiato.

Fosfenitoína no se excreta en orina.

Farmacocinética de Fenitoína (tras la administración de Cereneu):

La farmacocinética de fenitoína tras la administración IV de Cereneu es compleja, y cuando se utiliza en situaciones de urgencia (por ejemplo, estatus epiléptico), las diferencias en la tasa de biodisponibilidad de fenitoína pueden ser críticas. Por lo tanto, los estudios han determinado empíricamente la velocidad de perfusión de Cereneu que da una tasa y grado de disponibilidad sistémica de fenitoína similar a la de una perfusión de 50 mg/min de fenitoína sódica. Como Cereneu se absorbe y se transforma totalmente en fenitoína tras su administración IM, las concentraciones de

La Tabla siguiente muestra los parámetros farmacocinéticos de fosfenitoína y fenitoína tras administración IV e IM de Cereneu.

Valor Medio de los Parámetros Farmacocinéticos por Vía de Administración de Cereneu.

Vía	Dosis (mg de PE)	Dosis (mg de PE/kg)	Velocidad de Perfusión (mg de PE/min)	Fosfenitoína			Fenitoína Total		Fenitoína Libre (No ligada)
				Cmax (Ug/ml )	Tmax (h)	t/ (min)	Cmax (Ug/ml )	Tmax (h)	Cmax (Ug/ml)	Tmax (h)
Intramuscular	855	12,4	--	18,5	0,61	41,2	14,3	3,23	2,02	4,16
Intravenosa	1200	15,6	100	139	0,19	18,9	26,9	1,18	2,78	0,52
Intravenosa	1200	15,6	150	156	0,13	20,5	28,2	0,98	3,18	0,58

Dosis    = Dosis de Fosfenitoína (equivalentes de fenitoína sódica [mg de PE] o equivalentes de fenitoína

sódica/kg [mg de PE/kg]).

Velocidad de Perfusión    =    Velocidad de perfusión de Fosfenitoína (mg    de equivalentes de fenitoína sódica/min [mg de PE/min]).

Cmax    =    Concentración plasmática máxima del analito (^g/ml).

Tmax    =    Tiempo para alcanzar la Cmax (h).

t%_=    Semivida de eliminación terminal (min)._

Absorción/Biodisponibilidad

La fosfenitoína sódica se transforma rápida y totalmente en fenitoína tras la administración de Cereneu tanto IV como IM. Por lo tanto, la biodisponibilidad de fenitoína tras la administración de Cereneu es la misma que tras la administración parenteral de fenitoína.

Distribución

La fenitoína se une en gran proporción a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, aunque en menor proporción que la fosfenitoína. En ausencia de fosfenitoína, aproximadamente un 12% de la fenitoína plasmática total se encuentra libre en todo el intervalo de concentraciones clínicamente importantes. No obstante, la fosfenitoína desplaza a la fenitoína de sus puntos de unión a proteínas. Esto aumenta la fracción de fenitoína libre (hasta un 30% libre) durante el periodo necesario para la conversión de fosfenitoína a fenitoína (aproximadamente de 0,5 a 1 hora después de la perfusión).

El volumen de distribución de fenitoína oscila entre 24,9 a 36,8 L.

Metabolismo y Excreción

La fenitoína procedente de la administración de Cereneu se metaboliza ampliamente en el hígado y se excreta fundamentalmente en orina como 5-(p-hidroxi-fenil)-5-fenilhidantoína y su glucurónido; poca fenitoína inalterada se recupera en orina (1%-5% de la dosis de Cereneu). El metabolismo hepático de fenitoína es saturable y, tras la administración de dosis IV únicas de Cereneu de 400 a 1.200 mg de PE, los valores de la AUC de fenitoína total y libre aumentan de forma no proporcional a la dosis. Los valores medios de la semivida de la fenitoína total (12,0 a 28,9 h) tras la administración de Cereneu a estas dosis son similares a los que se presentan tras dosis iguales de fenitoína parenteral, y tienden a ser más prolongadas para las concentraciones plasmáticas de fenitoína más altas.

Características en los Pacientes

Pacientes con Enfermedad Renal o Hepática:

La conversión de fosfenitoína a fenitoína es más rápida en pacientes con enfermedad renal o hepática que en otros pacientes debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, secundaria a la hipoalbuminemia, que aparece en estas patologías. El grado de conversión a fenitoína no se modifica. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de fenitoína puede estar reducido, lo que provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas (ver sección 4.2).

Pacientes Ancianos:

La edad de los pacientes no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína. El aclaramiento de fenitoína tiende a reducirse con la edad (un 20% menos en los pacientes mayores de 70 años con respecto a los pacientes con 20-30 años) (ver sección 4.2).

Sexo:

El sexo no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína y fenitoína.

Niños:

Los estudios limitados en niños (de 5 a 10 años) tratados con Cereneu han demostrado perfiles de concentración-tiempo de fosfenitoína y fenitoína similares a los observados en los pacientes adultos que reciben dosis comparables en mg PE/kg.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad sistémica de fosfenitoína es similar cualitativa y cuantitativamente a la de fenitoína en exposiciones comparables.

No se dispone de estudios de carcinogenicidad con fosfenitoína. Como la fosfenitoína es un profármaco de fenitoína, pueden extrapolarse los resultados de carcinogenicidad de fenitoína. Se observó un aumento en la incidencia de tumores hepatocelulares tras la administración de fenitoína en 1 de 3 estudios en ratas y en 2 de 3 estudios en ratones. También se observaron linfomas en ratones de estirpes susceptibles. La significación clínica de estos tumores en roedores es incierta.

Los estudios de toxicidad genética mostraron que fosfenitoína no era mutagénica en bacterias ni en células de mamíferos in vitro. Fue clastogénica en cultivos de células de pulmón de hámster chino V79 en presencia de activación metabólica, pero no in vivo en el ensayo del micronúcleo en médula ósea de ratón. Fenitoína no es genotóxica in vivo.

La irritación local tras la administración IV o IM o por una inyección perivenosa inadvertida fue menos grave con fosfenitoína que con fenitoína y generalmente comparable a la observada con las inyecciones de disolvente. No se ha evaluado el potencial de fosfenitoína para inducir irritación intra-arterial.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Agua para preparaciones inyectables,

Tampón de trometamol ajustado a pH de 8,6 a 9,0 con ácido clorhídrico.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar refrigerado de 2°C a 8°C. El producto sin diluir no debe conservarse a temperatura ambiente (de 8°C a 25°C) durante más de 24 horas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio de 3 y 10 ml (que contienen 2 y 10 ml de solución, respectivamente) con un tapón recubierto de Teflon, sello y cápsula de aluminio.

Estuches de 5 viales con 2 ml de solución para inyección Estuches de 10 viales con 2 ml de solución para inyección Estuches de 25 viales con 2 ml de solución para inyección

Estuches que contienen 10 cajas de 5 viales (= 50 viales) con 2 ml de solución para inyección Estuches de 5 viales con 10 ml de solución para inyección Estuches de 10 viales con 10 ml de solución para inyección.

Estuches que contienen 5 cajas de 5 viales (= 25 viales) con 10 ml de solución para inyección Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cereneu debe diluirse antes de su perfusión con soluciones de glucosa al 5% o suero salino al 0,9% para inyección hasta concentraciones que oscilan de 1,5 a 25 mg de PE/ml (ver sección 4.2). Tras la dilución, CERENEU es adecuado solo para su uso inmediato.

Para un único uso. Tras la apertura del vial, el producto no utilizado debe ser eliminado.

No deben utilizarse los viales que presenten partículas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARKE-DAVIS, S.L.- Grupo Pfizer Avda. de Europa 20-B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid).

Teléfono: 91 490 9900 Fax: 91 490 9700

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.284

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 7 de octubre de 2002 Fecha de la última revalidación: 11 de octubre de 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2012