FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DE LOS MEDICAMENTOS

CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg Comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg contiene:

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Esta combinación de dosis fijas está indicada en pacientes cuya presión arterial no se ha controlado adecuadamente con cada uno de los componentes captopril e hidroclorotiazida por separado.

4.2.    Posología y forma de administración

CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg se puede administrar en dosis única diaria o dividida en dos dosis diarias, con o sin alimentos, en los pacientes cuya presión arterial no se ha controlado adecuadamente con cada uno de los componentes por separado.

La dosis máxima diaria no debe superar los 100 mg de captopril y los 30 mg de hidroclorotiazida.

Si no se ha conseguido una reducción satisfactoria de la presión arterial, se puede añadir otra medicación antihipertensiva (ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Adultos: la administración de la combinación fija de captopril e hidroclorotiazida se recomienda habitualmente después de un ajuste de la dosis con los componentes individuales. La dosis de mantenimiento habitual es de 50/25 mg una vez al día, por la mañana. Se debe considerar un cambio directo de la monoterapia a la combinación fija cuando sea adecuado clínicamente. La dosis de 50/25 mg está indicada para su administración una vez al día, ya que la administración de dos comprimidos diarios proporcionarían una dosis elevada y no adecuada de 50 mg de hidroclorotiazida (50 mg/día).

Insuficiencia renal: Aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/min.: la dosis inicial recomendada es de 25/12,5 mg una vez al día, por la mañana.

La combinación captopril/hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.).

Poblaciones especiales: en los pacientes con depleción de sal/volumen, ancianos y en los pacientes diabéticos, la dosis inicial habitual es de 25/12,5 mg una vez al día.

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Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg en niños.

4.3. Contraindicaciones

-    Antecedentes de hipersensibilidad a captopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de la ECA.

-    Antecedentes de hipersensibilidad a hidroclorotiazida o a otros fármacos derivados de sulfonamida.

-    Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con fármacos inhibidores de la ECA.

-    Edema angioneurótico hereditario/idiopático.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

-    Insuficiencia hepática grave.

-    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).

-    Lactancia (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

CAPTOPRIL

Hipotensión: raramente se ha observado hipotensión en pacientes hipertensos no complicados. Es más probable que ocurra hipotensión sintomática en pacientes hipertensos que presenten depleción de volumen y/o sodio debido a una terapia diurética intensa, restricción de sal en la dieta diarrea, vómitos o hemodiálisis. Antes de la administración de un inhibidor de la ECA, se debe corregir la depleción de volumen y/o sodio y se debe considerar la administración de una dosis inicial inferior. Como ocurre con otros agentes antihipertensivos un descenso excesivo de la presión arterial en los pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular isquémica puede incrementar el riesgo de infarto de miocardio o de ictus. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina. Puede ser necesario la repleción de volumen con solución salina normal administrada por vía intravenosa.

Hipertensión renovascular: hay un riesgo mayor de hipotensión y de insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcionante se encuentran en tratamiento con inhibidores de la ECA. La pérdida de la función renal puede ir acompañada de cambios leves en los niveles de creatinina sérica. En estos pacientes, se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas, realizar un ajuste de dosis cuidadoso y monitorización de la función renal bajo estrecha supervisión médica.

Angioedema: en pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA puede aparecer angioedema de las extremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Sin embargo, en raras ocasiones se puede desarrollar angioedema severo después del tratamiento a lo largo plazo con un inhibidor de la ECA. El tratamiento se debe interrumpir inmediatamente. El angioedema que afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede ser fatal.

Se debe instaurar un tratamiento de urgencia. El paciente debe ser hospitalizado y observado durante, al menos, 12 a 24 horas y no debe ser dado de alta hasta que los síntomas hayan desaparecido por completo.

Tos: se ha comunicado tos con el uso de los inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y desaparece con interrupción del tratamiento.

Insuficiencia hepática: en raras ocasiones, los fármacos inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y que progresa a necrosis hepática fulminante y, a

veces, es mortal. El mecanismo productor de este síndrome es desconocido. Si los pacientes tratados con inhibidores de la ECA presentan ictericia o elevaciones marcadas de enzimas hepáticas, se debe interrumpir el inhibidor de la ECA y se debe realizar un seguimiento médico apropiado.

Hiperkalemia: se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, captopril incluido. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperkalemia incluyen aquellos que presentan insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que están tratados concomitantemente con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes que estén tomando otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (p.e., heparina). Si se considera necesario el uso concomitante de la medicación mencionada anteriormente, se recomienda realizar un control regular de los niveles de potasio sérico.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica obstructiva/shock cardiogénico: los inhibidores de la ECA deben ser utilizados con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de salida y de la válvula del ventrículo izquierdo y se deben evitar en casos de shock cardiogénico y de obstrucción hemodinámicamente significativa.

Neutropenia/agranulocitosis: Se han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido captopril. En pacientes con función renal normal y ninguna otra complicación, la neutropenia ha aparecido en raras ocasiones. Captopril debe ser utilizado con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, en tratamiento con inmunosupresores, con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, especialmente si hay un deterioro previo de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves que, en pocos casos, no respondieron a un tratamiento antibiótico intensivo.

Si se utiliza captopril en estos pacientes, se recomienda controlar la fórmula y el recuento leucocitario antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses del tratamiento con captopril, y luego periódicamente. Durante el tratamiento se debe avisar a los pacientes para que notifiquen cualquier signo de infección (pe. dolor de garganta, fiebre), ya que en este caso se debería realizar un recuento diferencial de leucocitos. Si se detecta o sospecha neutropenia (recuento de neutrófilos <1000/mm³), se debe interrumpir el tratamiento con captopril y cualquier otra medicación concomitante (ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En la mayoría de los pacientes, el recuento de neutrófilos vuelve rápidamente a la normalidad tras la interrupción del tratamiento con captopril.

Proteinuria: puede aparecer proteinuria sobre todo en pacientes que presenten deterioro de la función renal previa o con dosis relativamente elevadas de los inhibidores de la ECA. Se ha observado proteinuria > 1 g/día en, aproximadamente el 0,7% de los pacientes tratados con captopril.

La mayoría de los pacientes tenía un trastorno renal previo o recibieron dosis relativamente elevadas de captopril (superiores a 150 mg/día) o ambos. Aproximadamente 1/5 de los pacientes proteinúricos presentaron síndrome nefrótico. En la mayoría de los casos, la proteinuria decrece o desaparece en 6 meses, tanto si se continua el tratamiento con captopril como si no. Los parámetros de función renal como el nitrógeno ureico (BUN) y la creatinina raramente se alteran en los pacientes con proteinuria.

Deberá estimarse la proteinuria de los pacientes con enfermedad renal previa (mediante tiras reactivas con la primera orina de la mañana) antes del tratamiento, y periódicamente una vez iniciado éste.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización: en raras ocasiones se han comunicado reacciones anafilactoides prolongadas con riesgo para la vida en pacientes sometidos a tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la ECA.

En estos pacientes, estas reacciones se evitaron cuando se suspendió temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA, pero reaparecieron con una reestimulación inadvertida. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes tratados con inhibidores de la ECA y sometidos a estos procedimientos de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante la diálisis de alto flujo y las aféresis de lipoproteínas: se

han comunicado casos de aparición de reacciones anafilactoides en pacientes hemodializados con membranas de diálisis de alto flujo o sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano. En estos pacientes debe considerarse la utilización de otro tipo de membrana de diálisis o de medicación.

Cirugía/Anestesia: puede aparecer hipotensión en pacientes sometidos cirugía mayor o durante el tratamiento con agentes anestésicos que reducen la presión arterial. Si aparece hipotensión, se debe corregir mediante la expansión de volumen.

Pacientes diabéticos: en paciente diabéticos tratados previamente con fármacos antidiabéticos orales o insulina se deben controlar estrechamente los niveles de glucemia, principalmente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Como ocurre con otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg es aparentemente menos efectivo en reducir la presión arterial en la población de raza negra comparado con las poblaciones de otras razas debido, posiblemente, a que la población de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos.

HIDROCLOROTIAZIDA

Insuficiencia renal: en pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar la aparición de azotemia. En pacientes con alteración de la función renal pueden desarrollarse efectos acumulativos del medicamento. Si la insuficiencia renal progresiva llega a ser evidente, como lo indica el aumento del nitrógeno no proteico, es necesario valorar cuidadosamente el tratamiento, teniendo en consideración si se mantiene o interrumpe el tratamiento diurético (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones en el equilibrio de los fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de hipoglucémicos orales. Durante la administración con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

Se han asociado aumentos de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse un ataque de gota en determinados pacientes en tratamiento con tiazidas.

Desequilibrio electrolítico: como en cualquier paciente que está recibiendo un tratamiento diurético, debe hacerse una determinación periódica de los electrolitos séricos a intervalos adecuados. Las tiazidas, hidroclorotiazida incluida, pueden producir un desequilibrio de fluidos o de electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de advertencia de un desequilibrio de fluidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas o vómitos. Aunque puede aparecer hipopotasemia con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento concurrente con captopril puede reducir la hipopotasemia inducida por los diuréticos. El

riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis enérgica, pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides o ACTH (ver aparatado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La hiponatremia dilucional puede aparecer en pacientes edematosos en climas cálidos. El déficit de cloruros es, por lo general, pequeño y habitualmente no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio urinario y causar ligeras elevaciones intermitentes del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia elevada puede ser indicio de hiperparatiroidismo oculto. El tratamiento con tiazidas se debe interrumpir antes de llevar a cabo las pruebas de función paratiroidea.

Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Prueba antidopaje: la hidroclorotiazida contenida en este medicamento podría dar un resultado positivo en una prueba antidopaje.

Otros: pueden aparecer reacciones de sensibilidad en pacientes con y sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se ha descrito la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

COMBINACIÓN DE CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA

Embarazo: CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia). Si se interrumpiera el tratamiento durante el embarazo, el médico debe decidir si el tratamiento de la hipertensión debe continuar.

Riesgo de hipokalemia: la combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico no excluye la aparición de hipokalemia. Se deben realizar controles regulares de potasio en sangre.

Combinación con litio: no se recomienda la administración de CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg con litio ya que se potencia la toxicidad por litio (ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Lactosa: CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg contiene lactosa, por lo tanto este medicamento no se debe utilizar en casos de galactosemia congénita, malabsorción de glucosa y galactosa o síndromes de deficiencia de lactasa (enfermedades metabólicas raras).

Este medicamento contiene laca naranja (E-110) como excipiente. Puede causar reacciones de tipo alérgico, incluido asma especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetil salicílico.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

CAPTOPRIL

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamterene o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contengan potasio pueden provocar un aumento significativo del potasio sérico. Si debido a una hipopotasemia demostrada se considera el uso concomitante de estos productos, se deberán utilizar con precaución y realizar una vigilancia frecuente del potasio sérico (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Diuréticos (tiazídicos o diuréticos del asa): el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al inicio del tratamiento con captopril (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los efectos hipotensores pueden reducirse interrumpiendo el diurético, aumentado la ingesta de líquidos o sal e instaurando el tratamiento con una dosis baja de captopril. Sin embargo, no se han encontrado interacciones farmacológicas clínicamente significativas en estudios específicos con hidroclorotiazida o furosemida.

Otros agentes antihipertensivos: captopril se ha administrado de forma segura con otros agentes antihipertensivos utilizados comúnmente (betabloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio de acción prolongada). La administración concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de captopril. El tratamiento con nitroglicerina y con nitratos, o con otros vasodilatadores, se debe utilizar con precaución.

Tratamiento para el infarto agudo de miocardio: en pacientes con infarto de miocardio, captopril se puede utilizar concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos, betabloqueantes y/o nitratos.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos: los inhibidores de la ECA pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos (véase apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Puede aparecer hipotensión postural.

Alopurinol, procainamida, agentes citostáticos o inmunosupresores: su administración concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de leucopenia, especialmente cuando estos últimos se administran a dosis superiores a las dosis actualmente recomendadas.

Simpaticomiméticos: pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA; se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes.

Antidiabéticos: estudios farmacológicos han demostrado que los inhibidores de la ECA, captopril incluido, pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de los antidiabéticos orales como la sulfonilurea en los pacientes diabéticos. Si esta interacción muy rara ocurriera, puede ser necesario reducir la dosis del antidiabético durante la administración simmultánea con inhibidores de la ECA.

HIDROCLOROTIAZIDA

Anfotericina B (parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) o laxantes estimulantes: la hidroclorotiazida puede intensificar la alteración electrolítica, especialmente la hipopotasemia.

Sales de calcio: se puede producir un aumento en los niveles séricos de calcio debido a una disminución en la excreción, cuando se administran concomitantemente con diuréticos tiazídicos.

Glucósidos cardíacos: aumenta la posibilidad de toxicidad por digitálicos asociada a hipopotasemia inducida por tiazídicos.

Colestiramina y colestipol: pueden retrasar o disminuir la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos de tipo sulfonamida deben administrase al menos una hora antes o de cuatro a seis horas después de estos medicamentos.

Relajantes musculares no despolarizantes (p. ej., cloruro de tubocurarina): los efectos de estos agentes pueden ser potenciados por la hidroclorotiazida.

Fármacos asociados con torsades de pointes: debido al riesgo de hipokalemia se debe tener precaución al administrar hidroclorotiazida con fármacos asociados con torsades de pointes, como por ejemplo algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos y otros conocidos medicamentos inductores de torsades de pointes.

COMBINACIÓN DE CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se han detectado incrementos reversibles de los niveles séricos de litio y toxicidad por litio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar el riesgo ya elevado de toxicidad por litio con inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de captopril e hidroclorotiazida con litio, pero, si ésta se considera necesaria, se debe realizar una monitorización cuidadosa de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: se ha descrito que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los inhibidores de la ECA producen un efecto aditivo en el incremento de los niveles del potasio sérico, mientras que la función renal puede disminuir. En principio, estos efectos son reversibles. Raramente puede ocurrir insuficiencia renal aguda, particularmente en pacientes con función renal comprometida como los ancianos o deshidratados. La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA. La administración de AINEs puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos.

Pruebas de laboratorio: captopril puede originar falsos positivos en el test de acetona en orina. La hidroclorotiazida puede producir interferencias en el diagnóstico de la prueba de bentiromida. Las tiazidas pueden producir una disminución de las concentraciones de PBI (yodo unido a proteínas) sin que se observen signos de trastorno tiroideo.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planifique o se confirme un embarazo, el tratamiento deberá cambiarse a una terapia alternativa tan pronto como sea posible. No se han realizado estudios controlados en humanos con inhibidores de la ECA, no obstante, en el número de casos limitados de exposiciones durante el primer trimestre no se han observado malformaciones.

CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Es sabido que la exposición prolongada a captopril durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce toxicidad en el feto (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y en neonatos (insuficiencia renal neonatal hipotensión, hipokalemia) (ver también 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad).

En caso de exposición prolongada durante el tercer trimestre del embarazo, la hidroclorotiazida puede causar isquemia placenta-fetal y riesgo de retraso del crecimiento. Además, se han comunicado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos que han estado expuestos casi a término . Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo uteroplacental. Si se han producido exposiciones a CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar controles por ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Lactancia: CAPTOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 mg está contraindicado durante la lactancia. Tanto captopril como hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. La administración de tiazidas a mujeres en período de lactancia se ha asociado con un descenso o, incluso, supresión de la leche materna. Puede aparecer hipersensibilidad a fármacos derivados de sulfonamida, hipokalemia e ictericia nuclear. Debido a que ambos componentes pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Como ocurre con otros agentes antihipertensivos, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse reducida, principalmente al inicio del tratamiento, o cuando se modifica la posología y también en combinación con la ingesta de alcohol, pero estos efectos dependen de la susceptibilidad individual.

4.8. Reacciones adversas

CAPTOPRIL

A continuación se detallan las reacciones adversas comunicadas con el tratamiento con captopril y/u otro inhibidor de la ECA:

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Muy raros: neutropenia/agranulocitosis (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), pancitopenia especialmente en pacientes con disfunción renal (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), anemia (incluyendo anemia aplásica y anemia hemolítica), trombocitopenia, linfadenopatía, eosinofilia, enfermedades autoinmunes y/o test ANA-positivo.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Raros: anorexia.

Muy raros: hiperkalemia, hipoglucemia (véase apartado 4.4. Advertencias y precauciones de empleo).

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: trastornos del sueño.

Muy raros: confusión, depresión.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: alteración del gusto, mareos.

Raros: somnolencia, cefalea y parestesia.

Muy raros: incidentes cerebrovasculares incluyendo ictus y síncope.

Trastornos oculares:

Muy raros: visión borrosa.

Trastornos cardíacos:

Poco frecuentes: taquicardia o taquiarritmia, angina de pecho, palpitaciones.

Muy raros: parada cardíaca, shock cardiogénico.

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: hipotensión (véase apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), síndrome de Raynaud, rubor, palidez.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: tos seca, irritativa (no productiva) (véase apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y disnea.

Muy raros: broncoespasmo, rinitis, alveolitis alérgica/ neumonía eosinofilica.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas, vómitos, irritación gástrica, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca.

Raros: estomatitis/ulceraciones aftosas.

Muy raros: glositis, úlcera péptica, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: función hepática deteriorada y colestasis (incluyendo ictericia), hepatitis incluyendo necrosis, elevaciones de las enzimas hepáticas y bilirrubina.

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos:

Frecuentes: prurito con o sin erupción cutánea, erupción cutánea y alopecia .

Poco frecuentes: angioedema (véase apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Muy raros: urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, fotosensibilidad, eritroderma, reacciones penfigoides y dermatitis exfoliativa.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Muy raros: mialgia, artralgia.

Trastornos renales y urinarios:

Raros: trastornos de la función renal incluyendo fallo renal, poliuria, oliguria, polaquiuria.

Muy raros: síndrome nefrótico

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:

Muy Raros: impotencia, ginecomastia.

Trastornos generales:

Poco frecuentes: dolor torácico, fatiga y malestar.

Muy raros: fiebre.

Hallazgos de laboratorio:

Muy raros: proteinuria, eosinofilia, incremento del potasio sérico, descenso del sodio sérico, elevación de nitrógeno ureico (BUN), creatinina sérica y bilirrubina sérica, descensos en hemoglobina, hematocrito, leucocitos, plaquetas, test ANA-positivo, elevación de la VSG.

HIDROCLOROTIAZIDA

Infecciones e infestaciones: sialadenitis.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea.

Trastornos del metabolismo y nutrición: anorexia, hiperglucemia, desequilibrio electrolítico, (incluida hiponatremia e hipopotasemia), aumento del colesterol y triglicéridos.

Trastornos psiquiátricos: agitación, depresión, trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso: pérdida de apetito, parestesias, mareos.

Trastornos oculares: xantopsia, visión borrosa transitoria.

Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo.

Trastornos cardíacos: hipotensión postural, arritmias cardíacas.

Trastornos vasculares: angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: insuficiencia respiratoria (incluida la neumonitis y edema pulmonar).

Trastornos gastrointestinales: irritación gástrica, diarrea, estreñimiento, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Ictericia (ictericia colestática intrahepática).

Trastornos del tejido de la piel subcutáneos: Reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, urticaria, reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: espasmo muscular.

Trastornos renales y urinarios: trastornos de la función renal, nefritis intersticial.

Trastornos generales: fiebre, debilidad.

4.9. Sobredosis

Los síntomas de sobredosis son: aumento de la diuresis, alteraciones de electrolíticas, hipotensión severa, inconsciencia (incluyendo coma), convulsiones, paresia, arritmias cardíacas, bradicardia y fallo renal.

Las medidas para prevenir la absorción (por ejemplo, lavado gástrico, la administración de agentes absorbentes y sulfato sódico durante 30 minutos después de la ingesta) y el agilizar la eliminación, se deben realizar si la ingesta es reciente. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición de shock y se debe administrar rápidamente suplementos de cloruro sódico y de volumen. Se debe considerar el tratamiento con angiotensina-II. La bradicardia o las reacciones vagales extensas se deben tratar administrando atropina. Se debe considerar el uso de marcapasos. Es esencial realizar controles constantes de los niveles de agua, electrolitos, del balance ácido básico y de la glucosa sanguínea. En caso de hipokalemia, es necesario realizar un aporte de potasio.

Captopril se puede eliminar de la circulación por hemodiálisis. No se ha establecido hasta qué grado la hemodiálisis elimina la hidroclorotiazida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA (enzima convertidota de la angiotensina), combinaciones, código ATC: C09BA01.

CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 es una combinación de un inhibidor de la ECA, captopril, y un diurético antihipertensivo, hidroclorotiazida. La combinación de estos agentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en un grado mayor que cada uno de los componentes por separado.

Captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), es decir, inhibe la ECA, la enzima implicada en la conversión de angiotensina I en angiotensina II- un vasoconstrictor que también la secreción de aldosterona por el córtex adrenal.

Dicha inhibición produce:

-    reducción de la secreción de aldosterona

-    aumento de la actividad de la renina plasmática, debido a que la aldosterona ya no ejerce su efecto de retroalimentación negativa

-    disminución de la resistencia periférica total (con un efecto preferente sobre los músculos y los riñones) que no está acompañada de retención de agua y sodio o taquicardia refleja durante el tratamiento a largo plazo. Captopril también ejerce su efecto antihipertensivo en sujetos con concentraciones bajas o normales de renina.

Captopril es eficaz en todos los grados de hipertensión, es decir, leve, moderada o grave. Se observa una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino y de pie.

Después de la administración de una dosis única, el efecto antihipertensivo es evidente a los 15 minutos; el efecto máximo se alcanza entre 1hora y 1,5 horas tras la administración del fármaco. La duración de su acción es dependiente de la dosis y varía entre 6 y 12 horas.

La presión arterial se normaliza (PAD en posición sentada < 90 mm Hg) en pacientes después de dos semanas a un mes del tratamiento, manteniendo el fármaco su eficacia con el tiempo. Los pacientes se clasifican también como respondedores si la PAD en posición sentada disminuye un 10% o más en comparación con la presión arterial inicial.

Cuando se interrumpe el tratamiento no aparece hipertensión de rebote.

El tratamiento de la hipertensión con captopril produce un aumento de la distensibilidad arterial, un aumento del flujo sanguíneo renal sin descenso del filtrado glomerular, y un descenso de la hipertrofia ventricular izquierda.

Hidroclorotiazida es un tiazida diurética que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento diluyente cortical de los túbulos renales. Aumentan la excreción de sodio y cloruro en la orina y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así la diuresis y ejerciendo un efecto antihipertensivo.

El tiempo hasta que se produce la aparición de la actividad diurética es de aproximadamente 2 horas. La actividad diurética alcanza un máximo a las 4 horas y se mantiene durante 6 a 12 horas. Por encima de una determinada dosis, los diuréticos tiazídicos alcanzan una meseta en cuanto a efecto terapéutico, mientras que las reacciones adversas se multiplican. Cuando el tratamiento es ineficaz, el aumento de la dosis por encima de las dosis recomendadas no es de utilidad, y con frecuencia, aumentan las reacciones adversas.

La administración concomitante de captopril e hidroclorotiazida en ensayos clínicos produjo reducciones mayores en la presión arterial que cuando se administraba cada uno de los componentes por separado.

La administración de captopril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona, a la vez que tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por la hidroclorotiazida.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico, disminuyendo el riesgo de hipopotasemia provocada por el diurético sólo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Captopril se absorbe rápidamente tras la administración oral, obteniéndose concentraciones séricas máximas alrededor de una de una hora después de la administración. La absorción mínima media es de aproximadamente el 75%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 60-90 minutos. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la absorción en, aproximadamente, 30-40%. Aproximadamente el 25-30% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas. La semivida de eliminación aparente de captopril no modificado en la sangre es de, aproximadamente, 2 horas. Más del 95% de la dosis absorbida se elimina por orina en 24 horas; el 40-50% es el fármaco no modificado y el resto son metabolitos disulfuro inactivos (disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-citeína). La alteración de la función renal puede producir la acumulación del fármaco.

Los estudios en animales indican que captopril no cruza la barrera hemtoencefálica de modo significativo.

La absorción oral de hidroclorotiazida es relativamente rápida. Se ha observado que la semivida plasmática media en individuos en ayunas es de 5 a 15 horas. La hidroclorotiazida se elimina rápidamente por el riñón y se excreta inalterada (>95%) por la orina.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios realizados con captopril en animales durante la organogénesis no han mostrado ningún efecto teratogénico, no obstante, captopril ha producido toxicidad fetal en algunas especies, incluyendo mortalidad fetal durante los últimos meses de gestación, retraso del crecimiento y mortalidad postnatal en ratas. Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre la farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Relación de excipientes

Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, carboximetil almidón de sodio, laca naranja (E-110) y ácido esteárico.

6.2.    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3 periodo de validez 3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C y conservar en el envase original.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

CAPTOPRIL-HIDROCLOROTIAZIDA NORMON 50/25 Comprimidos: Envase conteniendo 30 comprimidos y envase clínico con 500 comprimidos, en embalaje alveolar (blister) de PVC-Aluminio.

6.6.    Instrucciones de uso y manipulación

No se precisan.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 - 28760 Tres Cantos - Madrid (ESPAÑA)

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

63.129.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

29-Mayo-2000.

10.FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA

Enero-2004.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios