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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Capecitabina Specifar 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA    Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de capecitabina Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de 500 mg recubiertos con película de forma oblonga y color melocotón marcados con “500” en una cara. Dimensiones aproximadas 17,1    mm    x 8,1    mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Capecitabina Specifar está indicado para el tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) (ver sección 5.1).

Capecitabina Specifar está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (ver sección 5.1).

Capecitabina Specifar está indicado en el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que incluya platino (ver sección 5.1).

Capecitabina Specifar en combinación con docetaxel (ver sección 5.1) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fallo de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Capecitabina Specifar está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de un tratamiento con taxanos y un régimen quimioterápico que incluya antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

4.2    Posología y forma de administración

Capecitabina Specifar solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en la utilización de agentes antineoplásicos. Capecitabina Specifar debe ingerirse con agua durante la media hora posterior a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Capecitabina Specifar de 1.250 mg/m² y 1.000 mg/m² se recogen en las tablas 1 y 2, respectivamente.

Posología recomendada (ver sección 5.1):

Monoterapia

Cáncer de colon, colorrectal y de mama

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sm

La dosis inicial recomendada de Capecitabina Specifar cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/ m² administrados dos veces al día (por la mañana y la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m²) durante 14 días, seguidos de un periodo de descanso de 7 días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses.

Tratamiento en combinación Cáncer de colon, colorrectal y gástrico

En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de Capecitabina Specifar debe reducirse a 800 - 1000 mg/ m² cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/ m² dos veces al día cuando se administra de forma continuada (ver sección 5.1). La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye en la dosis inicial de Capecitabina Specifar. Para aquellos pacientes que reciban Capecitabina Specifar en combinación con cisplatino, se debe iniciar la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, antes de la administración de éste. Para aquellos pacientes que reciban Capecitabina Specifar en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con la ficha técnica de oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadío III, se recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses.

Cáncer de mama

En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Capecitabina Specifar en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m² dos veces al día durante 14 días seguidos de 7 días de descanso, combinada con docetaxel a dosis de 75 mg/ m² en perfusión intravenosa, administrada durante 1 hora, cada 3 semanas. Antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación Capecitabina Specifar más docetaxel, se iniciará la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, de acuerdo con la Ficha Técnica de docetaxel.

Cálculo de la Dosis de Capecitabina Specifar

Tabla 1 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Capecitabina Specifar de 1250 mg/ m²

	Nivel de dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día)
	Dosis completa 1250 mg/m2	Número de comprimidos de 150 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada toma ha de ser administrada por la mañana y por la noche)		Dosis reducida (75%) 950 mg/m2	Dosis reducida (50%) 625 mg/m2
Superficie	Dosis por	150	500	Dosis por	Dosis por
corporal (m2)	administración (mg)	mg	mg	administración (mg)	administración (mg)
<1.26	1500	-	3	1150	800
1.27 - 1.38	1650	1	3	1300	800
1.39 - 1.52	1800	2	3	1450	950
1.53 - 1.66	2000	-	4	1500	1000
1.67 - 1.78	2150	1	4	1650	1000

1.79 - 1.92	2300	2	4	1800	1150
1.93 - 2.06	2500	-	5	1950	1300
2.07 - 2.18	2650	1	5	2000	1300
>2.19	2800	2	5	2150	1450

Tabla 2 Cálculo de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Capecitabina Specifar de 1000 mg/ m²

	Nivel de dosis de 1000 mg/m2 (dos veces al día)
	Dosis completa 1000 mg/m2	Número de comprimidos de 150 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada toma ha de ser administrada por la mañana y por la noche)		Dosis reducida (75%) 750 mg/m2	Dosis reducida (50%) 500 mg/m2
Superficie	Dosis por	150	500	Dosis por	Dosis por
corporal (m2)	administración (mg)	mg	mg	administración (mg)	administración (mg)
<1.26	1150	1	2	800	600
1.27 - 1.38	1300	2	2	1000	600
1.39 - 1.52	1450	3	2	1100	750
1.53 - 1.66	1600	4	2	1200	800
1.67 - 1.78	1750	5	2	1300	800
1.79 - 1.92	1800	2	3	1400	900
1.93 - 2.06	2000	-	4	1500	1000
2.07 - 2.18	2150	1	4	1600	1050
>2.19	2300	2	4	1750	1100

Ajustes posológicos durante el tratamiento:

General

La toxicidad debida a la administración de Capecitabina Specifar se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con Capecitabina Specifar sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de Capecitabina Specifar no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas en función de la toxicidad:

Tabla 3 Pauta de Reducción de Dosis de Capecitabina Specifar (Ciclo de 3 semanas o Tratamiento Continuo)

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Grados de toxicidad*	Cambio de dosis dentro de un ciclo de tratamiento	Ajuste de dosis para el próximo ciclo/dosis (% de dosis inicial)
• Grado 1	Mantener el nivel de dosis	Mantener el nivel de dosis
• Grado 2
- 1a aparición	Interrumpir hasta que remita a grado 0-1	100 %
- 2a aparición		75 %
- 3a aparición		50 %
- 4a aparición	Interrumpir el tratamiento de forma permanente	No procede
• Grado 3
- 1a aparición	Interrumpir hasta que remita a grado 0-1	75 %
- 2a aparición		50 %
- 3a aparición	Interrumpir el tratamiento de forma permanente	No procede
• Grado 4
- 1a aparición	Interrumpir de forma permanente o Si el médico considera que es más beneficioso para el paciente continuar, interrumpir hasta que remita a grado 0-1	50 %
- 2a aparición	Interrumpir el tratamiento de forma permanente	No procede

*Según los Criterios Comunes de Toxicidad del Clinical Trial Group del National Cáncer Institute de Canadá (NCIC CTG) (versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Reacciones Adversas (CTCAE) del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer del US Nacional Cancer Institute, versión 3.0. Para el síndrome mano-pie e hiperbilirrubinemia, ver sección 4.4.

Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/L y/o recuento de trombocitos < 100 x 10⁹/L no deberán ser tratados con Capecitabina Specifar. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10⁹/L o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 10⁹/L, se debe interrumpir el tratamiento con Capecitabina Specifar.

Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Capecitabina Specifar en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes:

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Capecitabina Specifar en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes se deben realizar siguiendo la Tabla 3 anterior para Capecitabina Specifar y conforme a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a Capecitabina Specifar o a otro(s) agente(s), entonces la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los agentes.

Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con

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Capecitabina Specifar, se debe continuar el tratamiento con Capecitabina Specifar y ajustar la dosis del otro agente de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica.

Si el tratamiento con el(los) otro(s) agente(s) tiene que ser interrumpido permanentemente, se podrá reanudar el tratamiento con Capecitabina Specifar cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento con Capecitabina Specifar.

Esta advertencia es de aplicación para todas las indicaciones y para todas las poblaciones especiales.

Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Capecitabina Specifar de forma continua en combinación con otros agentes:

Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando se utiliza Capecitabina Specifar de forma continua en combinación con otros agentes se deben realizar según lo indicado en la Tabla 3 para Capecitabina y de acuerdo a lo indicado en su ficha técnica para el(los) otro(s) agente(s).

Ajustes posológicos en poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. No se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis.

Insuficiencia renal: Capecitabina Specifar está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockcroft y Gault]). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min) está incrementada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1250 mg/ m². En pacientes con insuficiencia renal basal moderada no es necesaria una reducción de dosis para una dosis inicial de 1000 mg/ m². En pacientes con insuficiencia renal basal leve (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento, especificándose en la Tabla 3, incluida más arriba, el posterior ajuste de dosis necesario. Si durante el tratamiento el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Capecitabina Specifar. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (ver también la sección posterior “Pacientes de edad avanzada”).

Población pediátrica

No se dispone de experiencia en niños (menores de 18 años).

Pacientes de edad avanzada:

Durante el tratamiento con Capecitabina Specifar en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial.

Sin embargo, las reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes > 60 años en comparación con los pacientes más jóvenes.

Cuando Capecitabina Specifar se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes de edad avanzada (> 65 años) desarrollaron más reacciones adversas de grado 3 y 4, incluidas las que conllevan la interrupción del tratamiento, que los pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes > 60 años.

• En combinación con docetaxel: se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en los pacientes de 60 o más años (ver sección 5.1). Para pacientes de 60 o mayores de 60 se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de la dosis de Capecitabina Specifar al 75% (950 mg/ m² dos veces al día). Si no se observa toxicidad en pacientes > 60 años tratados

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con una dosis inicial reducida de Capecitabina Specifar en combinación con docetaxel, la dosis de Capecitabina Specifar podría aumentarse con precaución a 1250 mg/ m² dos veces al día.

•    En combinación con irinotecan: en pacientes de 65 o más años se recomienda una reducción de la dosis inicial de Capecitabina Specifar a 800 mg/ m² dos veces al día.

4.3    Contraindicaciones

•    Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas,

•    Hipersensibilidad a capecitabina, a alguno de los excipientes relacionados en la sección 6.1 o a fluorouracilo,

•    En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD),

•    Durante el embarazo y la lactancia,

•    En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves,

•    En pacientes con insuficiencia hepática grave,

•    En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min),

•    Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.5),

•    Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, no se deberá utilizar ese agente.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.

Diarrea. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles fluidos y reposición de electrolitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándar (ej. loperamida). La NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día ó deposiciones nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de > 10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (ver sección 4.2).

Deshidratación. La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o superior), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Capecitabina Specifar y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de la dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (ver sección 4.2).

Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si

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MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe mescamemos y productos san ares

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se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Capecitabina Specifar hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de Capecitabina Specifar deben reducirse. Cuando se utilizan en combinación Capecitabina Specifar y cisplatino, no se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino.

Cardiotoxicidad. Se ha asociado la terapia con fluoropirimidinas con cardiotoxicidad, que incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma (incluyendo casos muy raros de prolongación QT). Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con capecitabina se han descrito arritmias cardiacas (incluidas fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca importante, arritmias y angina de pecho (ver sección 4.8).

Hipo- o hipercalcemia. Se han comunicado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina.

Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia pre-existente (ver sección 4.8).

Enfermedad del sistema nervioso central o periférico. Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej. metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección 4.8).

Diabetes mellitus o alteraciones de los electrolitos. Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrolitos ya que pueden agravarse durante el tratamiento con Capecitabina Specifar.

Anticoagulación con derivados de cumarina. En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de una dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC media (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con Capecitabina Specifar y anticoagulantes derivados de la cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis del anticoagulante (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática. En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Capecitabina Specifar en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Capecitabina Specifar en caso de que se presenten aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. El tratamiento con Capecitabina Specifar en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta <3,0 x ULN o las transaminasas hepáticas disminuyen hasta <2,5 x ULN.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) está aumentada la incidencia de reacciones adversas grado 3 o 4 con respecto a la población normal (ver secciones 4.2 y 4.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacción con otros medicamentos:

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Anticoagulantes derivados de la cumarina: se ha observado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado en pacientes tratados con capecitabina concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina tales como warfarina o fenprocumon. Estas reacciones se produjeron al cabo de algunos días o hasta varios meses después de iniciar la terapia con capecitabina y, en unos pocos casos, durante el primer mes tras finalizar el tratamiento con capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con capecitabina aumentó el AUC de la S-warfarina un 57% y el valor de INR un 91%. Dado que el metabolismo de R-warfarina no se afectó, estos resultados indican que la capecitabina inhibe el isoenzima 2C9 pero no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Los pacientes que tomen anticoagulantes derivados de la cumarina concomitantemente con capecitabina deben monitorizarse de forma regular para detectar alteraciones en sus parámetros de coagulación (TP o INR) y debe ajustarse la dosis del anticoagulante convenientemente.

Fenitoina: durante el uso concomitante de capecitabina y fenitoina se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoina que, en casos aislados, ha conllevado síntomas de intoxicación por fenitoina. Se debe monitorizar regularmente a los pacientes que tomen fenitoina y Capecitabina Specifar simultáneamente para detectar un aumento de la concentración plasmática de fenitoina.

Acido folínico: un estudio de combinación de capecitabina y ácido folínico mostró que el ácido folínico no tiene un efecto importante sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de capecitabina y su toxicidad puede verse aumentada por el ácido folínico: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina en monoterapia empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m² por día mientras que es de sólo 2000 mg/ m² por día cuando se combina con ácido folínico (30 mg dos veces al día por vía oral).

Sorivudina y análogos: se ha descrito una interacción medicamento-medicamento clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU originada por la inhibición de la dihidropirimidin dehidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente mortal. Por tanto, Capecitabina Specifar no debe administrarse junto con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (ver sección 4.3). Debe existir al menos un periodo de espera de 4 semanas entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina y el comienzo de la terapia con Capecitabina Specifar.

Antiácido: se estudió el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio sobre la farmacocinética de capecitabina. Hubo un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y de un metabolito (5’-DFCR); no hubo ningún efecto sobre los 3 principales metabolitos (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Alopurinol: se han observado interacciones del 5-FU con alopurinol que pueden disminuir la eficacia del 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Capecitabina Specifar.

Interacción con citocromo P-450: Para interacciones potenciales con las isoenzimas 1A2, 2C9 y 3A4, ver interacciones con anticoagulantes derivados de la cumarina.

Interferón alfa: cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m² por día), la DMT de capecitabina fue de 2000 mg/m2 por día mientras que fue de 3000 mg/m² por día cuando se administró capecitabina sóla.

Radioterapia: la dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina en monoterapia usando el régimen intermitente es de 3000 mg/m² mientras que, cuando se combina con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD es de 2000 mg/m² por día independientemente de que se siga una pauta continua de tratamiento o que se administre diariamente de lunes a viernes durante un ciclo de radioterapia de 6 semanas.

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Oxaliplatino: cuando se administró capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab, no se produjeron diferencias clínicamente significativas en la exposición a capecitabina o sus metabolitos, a platino libre o a platino total.

Bevacizumab: bevacizumab en presencia de oxaliplatino no produjo ningún efecto clínicamente significativo en los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina o sus metabolitos.

Interacción con alimentos: En todos los ensayos clínicos, se instruyó a los pacientes para tomar capecitabina en los 30 minutos después de una comida. Como los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda administrar Capecitabina Specifar con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de capecitabina (ver sección 5.2).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Se debe advertir a las mujeres en edad de concebir que deben evitar quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con capecitabina. Si la paciente se queda embarazada mientras está recibiendo capecitabina se le debe explicar el riesgo potencial para el feto.

Embarazo

No existen estudios sobre capecitabina en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que capecitabina puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de toxicidad sobre la reproducción en animales la administración de capecitabina produjo mortalidad embrionaria y teratogenia. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina.

Capecitabina está contraindicada durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si capecitabina se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con capecitabina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de capecitabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.

4.8    Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.

En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia,

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anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

b. Resumen tabulado de las reacciones adversas

En la Tabla 4 se enumeran las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina administrado en monoterapia y en la Tabla 5 para capecitabina administrado en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las RAMs por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (>1/1,000 a < 1/100). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en Monoterapia:

En la Tabla 4 se relacionan las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las RAMs se incluyen en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida en el análisis combinado.

Tabla 4 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

Sistema de Clasificación de Órganos	Muy frecuentes Todos los grados	Frecuentes Todos los grados	Poco Frecuentes Grave y/o potencialmente mortal(grado 3-4) o considerado de relevancia médica
Infecciones e infestaciones		Infección por herpes, Nasofaringitis, Infección del tracto respiratorio inferior	Sepsis, Infección del tracto urinario, Celulitis, Amigdalitis, Faringitis, Candidiasis oral, Gripe, Gastroenteritis, Infección por hongos, Infección, Abscesos dentales
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. Quistes y pólipos)			Lipoma
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia, Anemia	Neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, Aumento del índice normalizado internacional (INR)/ Prolongación del

	Dolor abdominal	en el tracto superior del abdomen, Dispepsia, Flatulencia, Sequedad de boca	Dolor en el tracto inferior del abdomen, Esofagitis, Malestar abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, Sangre en las heces
Trastornos hepatobiliares		Hiperbilirrubinemia, Alteraciones en las pruebas de la función hepática	Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Síndrome eritrodisestesia palmoplantar	Rash, Alopecia, Eritema, Sequedad de la piel, Prurito, Hiperpigmentación de la piel, Rash macular, Descamación cutánea, Dermatitis, Alteración de la pigmentación, Alteración ungueal	Úlceras cutáneas, Rash, Urticaria, Reacción de fotosensibilidad, Eritema palmar, Hinchazón de la cara, Púrpura
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor en las extremidades, Dolor de espalda, Artralgia	Inflamación de las articulaciones, Dolor de huesos, Dolor facial, Rigidez musculoesquelética, Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios			Hidronefrosis, Incontinencia urinaria, Hematuria, Nicturia, Aumento de la creatinina sanguínea
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Hemorragia vaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Fatiga, Astenia	Pirexia, Letargia, Edema periférico, Malestar, Dolor torácico	Edema, Escalofríos, Sintomatología gripal, Rigidez, Aumento de la temperatura corporal
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			Ampollas, Sobredosificaciones

Capecitabina en terapia de combinación:

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La Tabla 5 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuentes o Frecuentes) en función de la incidencia más alta observada en alguno de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (ver Tabla 4). Las RAMs poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el agente de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el agente de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 5 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia

Sistema de Clasificación de Órganos	Muy frecuentes Todos los grados	Frecuentes Todos los grados
Infecciones e infestaciones		Herpes zoster, Infecciones del tracto urinario, Candidiasis oral, Infección del tracto respiratorio superior, Rinitis, Gripe, +Infección, Herpes oral
Trastornos de la sangre y del sistemalinfático	+Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Fiebre neutropenica , T rombocitopenia,	Depresión de la médula ósea, +Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico	-	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito	Hipopotasemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos	-	Trastornos del sueño, Ansiedad
Trastornos del sistema nervioso	Trastornos del gusto, Parestesia y disestesia, Neuropatía periférica, Neuropatía periférica sensorial, Disgeusia, Cefalea	Neurotoxicidad, Temblor, Neuralgia, Reacción de hipersensibilidad, Hipoestesia
Trastornos oculares	Aumento del lagrimeo	Trastornos visuales, Sequedad ocular, Dolor ocular, Alteración visual, Visión borrosa

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Trastornos del oído y del laberinto	-	Tinnitus, Hipoacusia
Trastornos cardíacos		Fibrilación auricular, Isquemia cardíaca/infarto,
Trastornos vasculares	Edema del miembro inferior, Hipertensión, +Embolismo y trombosis	Rubor, Hipotensión, Crisis hipertensiva, Sofocos, Flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Dolor de garganta, Disestesia faríngea	Hipo, Dolor faringolaríngeo, Disfonía
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, Dispepsia	Hemorragia gastrointestinal superior, Ulceras bucales, Gastritis, Distensión abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Dolor oral, Disfagia, Hemorragia rectal, Dolor abdominal inferior, Disestesia oral, Parestesia oral, Hipoestesia oral, Malestar abdominal
Trastornos hepatobiliares	-	Alteración de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia, Trastornos ungueales	Hiperhidrosis, Rash eritematoso, Urticaria, Sudores nocturnos
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia, Artralgia, Dolor en las extremidades	Dolor mandibular, Espasmos musculares, Trismo, Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios		Hematuria, Proteinuria, Disminución del aclaramiento renal de creatinina, Disuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Pirexia, Debilidad, +Letargia, Intolerancia a las temperaturas	Inflamación de la Mucosa, Dolor en los miembros, Dolor, Escalofríos, Dolor torácico, Sintomatología gripal, Fiebre, Reacción relacionada con la perfusión, Reacción en el lugar de la inyección, Dolor en el lugar de la perfusión, Dolor en el lugar de la inyección

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+Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvieron en cuenta todos los grados. Para los términos marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la incidencia más alta observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Experiencia post-comercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves adicionales durante los tratamientos post-comercialización:

-    Muy raras (<1/10,000): estenosis del conducto lagrimal.

-    Muy raras (<1/10,000): durante los ensayos clínicos y los tratamientos post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica.

-    Muy raras (<1/10,000): fibrilación ventricular, Prolongación QT, torsade de pointes y bradicardia

c. Descripción de las reacciones adversas relevantes Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)

Con la dosis de capecitabina de 1250 mg/m² administrada dos veces al día, los días 1 al 14, cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (incluyendo los estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un grupo del estudio de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico, la frecuencia fue del 63% . Con la dosis de capecitabina de 1000mg/m² administrada dos veces al día, los días 1 al 14, cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y buen estado general basal en la escala ECOG (0 frente >1).

Diarrea (ver sección 4.4)

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaban de forma estadísticamente significativa con un aumento del riesgo de desarrollar diarrea: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y sexo femenino. Las siguientes covariables se asociaban de forma estadísticamente significativa con una disminución del riesgo de desarrollar diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

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Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)

Además de las RAMs descritas en las Tablas 4 y 5, y basándose en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos en fase III y 5 ensayos en fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron con el uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía

Además de las RAMs descritas en las Tablas 4 y 5, y basándose en el análisis combinado de los datos de seguridad de los 7 ensayos clínicos descritos anteriormente, también se asoció la encefalopatía con el uso de capecitabina en monoterapia, con una incidencia menor al 0,1%.

d. Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)

Un análisis de los datos de seguridad de los pacientes de >60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de las reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con los pacientes menores de 60 años. Los pacientes de >60 años tratados con capecitabina más docetaxel mostraron también más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con los pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina demostraron que en todos los estudios combinados, el aumento en la edad (incrementos de 10 años) estaba asociado de forma estadísticamente significativa con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.

Sexo

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que, en todos los estudios combinados, había una asociación estadísticamente significativa entre el sexo femenino y un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y una disminución del riesgo de desarrollar neutropenia.

Pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)

El análisis de los datos de seguridad de pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento, si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, versus 41% en insuficiencia leve n=257 y 54% en insuficiencia moderada n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con moderada insuficiencia de la función renal mostraron una tasa mayor de reducción de la dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia leve, así como un aumento del abandono prematuro del tratamiento (21% de abandonos durante los primeros dos ciclos) versus 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o con insuficiencia leve.

4.9 Sobredosis

Las manifestaciones de sobredosis aguda incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y sangrado, así como depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir un tratamiento individualizado y las intervenciones médicas de soporte encaminadas a corregir las manifestaciones clínicas y a prevenir sus posibles complicaciones.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito), código ATC: L01BC06

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral actúa como un precursor del compuesto citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos (ver sección 5.2). La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales pero también en tejidos normales aunque con niveles generalmente más bajos. En modelos de xenotrasplante de cáncer humano, capecitabina mostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel lo cual puede estar relacionado con la estimulación (upregulation) de la timidina fosforilasa producida por el docetaxel.

Existen pruebas de que el metabolismo de 5-FU por vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interfiriendo así con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también da lugar a la inhibición del ARN y de la síntesis proteica.

Dado que tanto el ADN como el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede crear una deficiencia de timidina que provoca un crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la privación de ADN y ARN se acentúan en las células que proliferan más rápidamente y que metabolizan 5-FU con mayor velocidad.

Cáncer de colon y colorrectal:

Terapia adyuvante con capecitabina en monoterapia, en cáncer de colon

Los datos provenientes de un ensayo clínico en fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado (ensayo XACT; M66001) realizado en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) apoyan el empleo de capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este ensayo, se distribuyeron aleatoriamente 1987 pacientes al tratamiento con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso, administrándose en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ó con 5- FU y leucovorina (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina por vía iv seguidos de 425 mg/m² de 5-FU administrados por vía iv en bolo, los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente al tratamiento con 5-FU/LV por vía intravenosa en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en la población incluida en el protocolo (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80-1,06). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de capecitabina versus 5-FU/LV mostraron unos índices de riesgo de 0,88 (IC del 95%: 0,77 - 1,01; p = 0,068) y de 0,86 (IC del 95%: 0,74-1,01; p =

0,060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6,9 años. En un análisis multivariante predefinido de Cox se demostró la superioridad de capecitabina frente a 5-FU/LV administrado en bolo. En el plan de análisis estadístico se pre-especificaron los siguientes factores para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles basales de antígeno carcinoembrionario (CEA), nódulos linfáticos al inicio y país. Para toda la población aleatorizada, capecitabina demostró ser superior a 5FU/LV en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad (índice de riesgo 0,849; IC del 95%: 0,739 - 0,976, p = 0,0212), así como en la supervivencia global (índice de riesgo 0,828; IC del 95%: 0,705 - 0,971, p = 0,0203).

Terapia adyuvante en combinación, en cáncer de colon

Los datos de un ensayo clínico (NO16968) en fase III, aleatorizado, multicéntrico y controlado, en pacientes con cáncer de colon en estadío III (Estadío C de Dukes) avalan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon.

En este ensayo, 944 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m² en perfusión intravenosa durante

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2 horas, administrado el día 1, cada 3 semanas); 942 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 5-FU y leucovorina en bolo. En el análisis primario de la SLE en la población por intención de tratar, XELOX mostró ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, IC del 95%= [0,69; 0,93]; p=0,0045). El valor de la SLE a los 3 años fue del 71% para XELOX frente al 67% para la combinación 5-FU/LU. El análisis del objetivo secundario de la SLR avala estos resultados con un HR de 0,78 (IC del 95%=[0,67; 0,92]; p=0,0024) para XELOX frente a 5-FU/LV. XELOX mostró una tendencia hacia una SG superior con un HR de 0,87 (IC del 95%=[0,72; 1,05]; p=0,1486), que se traduce en un 13% de reducción del riesgo de muerte. El valor de la SG a los 5 años fue del 78% para XELOX frente al 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia están basados en una mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y de 57 meses para SLE. En la población por intención de tratar, el porcentaje de abandonos debidos a reacciones adversas fue mayor en el grupo de tratamiento de la combinación de XELOX (21%) que en el grupo de tratamiento en monoterapia con 5FLU/LV (9%).

Monoterapia con capecitabina en el cáncer colorrectal metastásico

Los datos procedentes de dos ensayos clínicos fase III controlados, idénticamente diseñados, multicéntricos y aleatorizados (SO14695; SO14796) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, se distribuyeron aleatoriamente 603 pacientes para ser tratados con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de reposo y en ciclos de 3 semanas). Otros 604 pacientes se asignaron aleatoriamente al tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg/m² de leucovorina i.v. seguidos de un bolo i.v. de 5-FU 425 mg/m² los días 1 y 5, cada 28 días). Los índices de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (régimen Mayo); p<0,0002. La media del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (capecitabina) versus 144 días (régimen Mayo). La media de supervivencia fue de 392 días (capecitabina) versus 391 días (régimen Mayo). Actualmente no se dispone de datos comparativos de capecitabina en monoterapia en cáncer colorrectal con regímenes de combinación en primera línea.

Terapia de combinación en el tratamiento en _primera línea del cáncer colorrectal metastásico Los datos procedentes de un ensayo clínico en fase III (NO16966) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El ensayo tuvo dos etapas: una etapa inicial con 2 grupos en la que 634 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a dos grupos de tratamiento diferentes, que incluía XELOX o FOLFOX-4, y una etapa posterior con un diseño factorial 2x2 en la que 1401 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a cuatro grupos de tratamiento diferentes que incluía XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, y FOLFOX-4 + bevacizumab. En la Tabla 6 se pueden observar los distintos regímenes de tratamiento.

Tabla 6 Regímenes de tratamiento en el Ensayo NO16966 (CCRm)

	Tratamiento	Dosis de Inicio	Esquema
FOLFOX-4 o FOLFOX-4 + Bevacizumab	Oxaliplatino Leucovorina 5-Fluorouracilo	Oxaliplatino Leucovorina 5-Fluorouracilo	Oxaliplatino el día 1, cada 2 semanas Leucovorina los días 1 y 2 cada 2 semanas 5-fluorouracilo perfusión/bolo i.v., cada uno los días 1 y 2, cada 2 semanas
	Placebo o Bevacizumab	5 mg/kg i.v. 3090 min	día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas
XELOX o XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatino Capecitabina	130 mg/m2 i.v. 2 hr 1000 mg/m2 oral 2 veces al día	Oxaliplatino el día 1, cada 3 semanas Capecitabina oral dos veces al día durante 2 semanas (seguidas de 1 semana de descanso)

En la comparación global realizada sobre la población elegible y sobre la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad en términos de supervivencia libre de progresión de los grupos con XELOX frente a los grupos con FOLFOX-4 (ver Tabla 7). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 7). Se realizó un análisis exploratorio pre-especificado comparando XELOX + bevacizumab frente a FOLFOX-4 + bevacizumab. En esta comparación por subgrupos de tratamiento, XELOX + bevacizumab fue similar a FOLFOX-4 + bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 1,01; IC del 97,5% 0,84; 1,22). El seguimiento medio en el momento de los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 1,5 años; los datos procedentes del análisis tras un año adicional de seguimiento también se han incluido en la Tabla 7. Sin embargo, el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de supervivencia libre de progresión y del análisis de supervivencia global: el índice de riesgo (HR) de XELOX frente a FOLFOX-4 fue de 1,24 con un intervalo de confianza del 97,5%: de 1,07 -1,44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los esquemas de régimen y el momento de la evaluación del tumor influyen en el análisis de la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado.

Tabla 7 Resultados principales de eficacia del análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16966

ANÁLISIS PRINCIPAL
	XELOX/XELOX+P/XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Población	Mediana del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)		HR (97.5% IC)
Parámetro: Supervivencia libre de progresión
EPP ITT	241 244	259 259	1.05 (0.94; 1.18) 1.04 (0.93; 1.16)
Parámetro: Supervivencia global
EPP ITT	577 581	549 553	0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.83; 1.12)
SEGUIMIENTO ADICIONAL DE UN AÑO
Población	Media del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)		HR (97.5% IC)

Los datos de un ensayo en fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecan cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente 820 pacientes para recibir o bien un tratamiento secuencial (n=410) o bien un tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistía en un tratamiento en primera línea con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 14 días), un tratamiento en segunda línea con irinotecan (350 mg/m² en el día 1), y en tercera línea el tratamiento combinado de capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecan (250 mg/m² en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la media de la supevivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95% 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95% 7,0-8,3 meses; p=0,0002) con XELIRI.

Los datos procedentes del análisis intermedio de un ensayo en fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a la dosis inicial de 800 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecan y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente 115 pacientes para recibir un tratamiento con capecitabina en combinación con irinotecan (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² dos veces al día durante dos semanas seguidas de un período de descanso de 7 días), irinotecan (200 mg/m² en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir el tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino + bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante dos semanas seguidas de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue del 80% (XELIRI + bevacizumab) frente a un 74% (XELOX + bevacizumab). El índice de respuesta global (respuesta total + respuesta parcial) fue del 45% (XELOX + bevacizumab) frente al 47% (XELIRI + bevacizumab).

Terapia de combinación en el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico.

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Los datos procedentes de un ensayo clínico en fase III (NO16967) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento en segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecan en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin la adición de placebo o bevacizumab), ver la Tabla 6. En la población por protocolo y en la población por intención de tratar se demostró la no-inferioridad de XELOX frente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión (ver Tabla 8). Los resultados indicaron que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 8). La media de seguimiento en los análisis principales en la población por intención de tratar fue de 2,1 años; en la Tabla 8 también se incluyen datos procedentes de los análisis realizados tras un periodo de seguimiento adicional de 6 meses.

Tabla 8 Resultados principales de eficacia en el análisis de no-inferioridad del Ensayo NO16967

ANÁLISIS PRINCIPAL
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Población	Media del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)		HR (95% IC)
Parámetro: Supervivencia libre de progresión
PPP ITT	154 144	168 146	1.03 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14)
Parámetro: Supervivencia global
PPP ITT	388 363	401 382	1.07 (0.88; 1.31) 1.03 (0.87; 1.23)
SEGUIMIENTO ADICIONAL DE 6 MESES
Población	Media del Tiempo hasta Acontecimiento (Días)		HR (95% IC)

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Parámetro: Supervivencia libre de progresión
PPP	154	166	1.04 (0.87;
ITT	143	146	1.24) 0.97 (0.83; 1.14)
Parámetro: Supervivencia global
PPP	393	402	1.05 (0.88;
ITT	363	382	1.27) 1.02 (0.86; 1.21)

*PPP=población por protocolo; **ITT=población por intención de tratar

Cáncer gástrico avanzado:

Los datos procedentes de un ensayo clínico multicéntrico en fase III, aleatorizado, controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, se distribuyeron aleatoriamente 160 pacientes a un tratamiento con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día, durante 2 semanas, seguidos de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m² como perfusión durante 2 horas, cada 3 semanas). Se distribuyeron aleatoriamente un total de 156 pacientes a un tratamiento con 5-FU (800 mg/m² al día, en perfusión continua los días 1al 5, cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m² en perfusión durante 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino mostró que no era inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (índice de riesgo 0,81; IC del 95%: 0,63 - 1,04). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU + cisplatino). El índice de riesgo de la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar al índice de riesgo de la supervivencia libre de progresión (índice de riesgo 0,85; IC del 95%: 0,64 - 1,13). La mediana de la duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina + cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU + cisplatino).

Los resultados de un ensayo multicéntrico en fase III, aleatorizado, que comparaba capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan la utilización de capecitabina para el tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, se distribuyeron aleatoriamente 1002 pacientes mediante un diseño factorial 2x2 a cada uno de los siguientes 4 grupos:

-    ECF: epirubicina (50 mg/ m² como bolo en el día 1, cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m² como perfusión durante dos horas en el día 1, cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m² administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

-    ECX: epirubicina (50 mg/m² en bolo el día 1, cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m² como perfusión durante 2 horas el día 1, cada 3 semanas) y capecitabina (625 mg/m² dos veces al día de forma continua).

-    EOF: epirubicina (50 mg/m² en bolo el día 1, cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m² administrado como perfusión durante 2 horas el día 1, cada tres semanas) y 5-FU (200 mg/m² administrado diariamente mediante perfusión continua a través de una vía central).

-    EOX: epirubicina (50 mg/m2 en bolo el día 1, cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m² administrado como perfusión durante 2 horas el día 1, cada tres semanas) y capecitabina (625 mg/m² dos veces al día de forma continua).

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Los análisis principales de eficacia en la población por protocolo demostraron la no inferioridad de la capecitabina frente a los regímenes basados en 5-FU (índice de riesgo 0,86; IC del 95%:0,8- 0,99) y del oxaliplatino frente a los regímenes basados en cisplatino (índice de riesgo 0,92; IC del 95%: 0,80 -1,1). La mediana de la supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de la supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.

Capecitabina también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los ensayos con capecitabina en monoterapia indican que capecitabina tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.

Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis

Un metanálisis de seis ensayos clínicos (ensayos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) apoya la utilización de capecitabina en sustitución de 5-FU en monoterapia y en tratamiento de combinación en el cáncer gastrointestinal. El análisis conjunto incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC del 95%: 671; 745) en los pacientes tratados con regímenes que contenían capecitabina y de 683 días (IC del 95%: 646; 715) en los pacientes que fueron tratados con regímenes que contenían 5-FU. El índice de riesgo para la supervivencia global fue de 0,94 (IC del 95%: 0,89; 1,00; p=0,0489) indicando que los regímenes que contienen capecitabina son superiores a los regímenes que contienen 5-FU.

Cáncer de mama:

Terapia de combinación con capecitabina y docetaxel en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

Los datos provenientes de un ensayo clínico en fase III, controlado, multicéntrico, aleatorizado, apoyan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de una quimioterapia citotóxica que incluya una antraciclina. En este ensayo, se distribuyeron aleatoriamente 255 pacientes al tratamiento con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día, durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso y docetaxel en dosis de 75 mg/m² en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). Otros 256 pacientes fueron asignados al azar para ser tratados con docetaxel sólo (100 mg/m² en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en el grupo de tratamiento combinado con capecitabina + docetaxel (p=0,0126). La mediana de la supervivencia fue de 442 días (capecitabina + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de la respuesta objetiva global en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel sólo); p=0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la combinación capecitabina + docetaxel (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 186 días (capecitabina + docetaxel) versus 128 días (docetaxel sólo).

Monoterapia con capecitabina tras fallo a taxanos, o a quimioterapia que contenga antraciclinas o para aquellos pacientes en los que la terapia con antraciclinas no esté indicada

Los datos provenientes de 2 ensayos clínicos multicéntricos en fase II apoyan el empleo de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes que no hayan respondido a los taxanos ni a un régimen de quimioterapia con antraciclinas o que no puedan ser tratados posteriormente con antraciclinas. En estos ensayos, fueron tratados un total de 236 pacientes con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una 1 semana de descanso). Los índices de la respuesta objetiva global (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de la supervivencia fue de 384 y 373 días.

Todas las indicaciones:

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con

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capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) se demostró que los pacientes tratados con capecitabina que desarrollaron el síndrome mano-pie tuvieron una mayor supervivencia global en comparación con los pacientes que no desarrollaron el síndrome mano-pie: mediana de la supervivencia global de 1100 días (IC del 95%: 1007 - 1200) frente a 691 días (IC del 95%: 638 - 754) con un índice de riesgo del 0,61 (IC del 95%: 0,56 - 0,66).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en el intervalo posológico de 502-3.514 mg/m²/día.

Los parámetros de capecitabina, 5’-deoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-deoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR) medidos los días 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU aumentó un 30-35% el día 14. La reducción de las dosis de capecitabina hace disminuir la exposición sistémica a 5-FU en una proporción mayor que la proporción de dosis, debido a una farmacocinética no lineal del metabolito activo.

Absorción: Tras la administración oral, capecitabina se absorbe de forma rápida y amplia, transformándose posteriormente de forma extensa en los metabolitos 5’-DFCR y 5’-DFUR. La administración con alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor del AUC de 5’- DFUR y del AUC del subsiguiente metabolito, 5-FU. A la dosis de 1250 mg/m² en el día 14, administrada después de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax en pg/ml) de capecitabina, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4.67, 3.05, 12.1,

0.95 y 5.46 respectivamente. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax en horas) fue de 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. Los valores del AUC_0-OT en pg.h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6,

2.03    y 36.3.

Unión a proteínas: Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5’-DFCR, el 5’-DFUR y el 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente.

Biotransformación: En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxiesterasa hepática a 5’-DFCR, que se transforma después en 5’-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, tiene lugar la activación catalítica de 5’- DFUR mediante la timidina fosforilasa (ThyPase). Los enzimas involucrados en la activación catalítica se localizan en los tejidos tumorales pero también se encuentran en los tejidos sanos, aunque normalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU da lugar a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y en los tejidos adyacentes era de 3,2 (intervalo de 0,9 a 8,0). La relación de la concentración de 5-FU en el tumor respecto al plasma era de 21,4 (intervalo de 3,9 a 59,9, n=8), mientras que la relación entre los tejidos sanos y el plasma era de 8,9 (intervalo de 3,0 a 25,8, n=8). Se determinó la actividad de la timidina fosforilasa y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. Según los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa parece estar localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral.

El 5-FU P se cataboliza posteriormente por el enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro-5-fluorouracilo (FUH2) que es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y da lugar al ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la P-ureido-propionasa transforma el FUPA en a-fluoro-P-alanina (FBAL) que es eliminada en la orina. La actividad de la dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia de DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina (ver secciones 4.3 y 4.4).

Eliminación: La vida media de eliminación (t_J/2 en horas) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y

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FBAL fue de 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria; el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recoge en la orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina.

Terapia en combinación: Los ensayos en fase I para evaluar el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa mostraron que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (C_max y AUC) ni del docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Se ha realizado un análisis farmacocinético en la población tras el tratamiento con capecitabina de 505 pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1250 mg/m² dos veces al día. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes cancerosos con insuficiencia hepática de leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5- FU pueden aumentar en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: Basándose en un estudio de farmacocinética en pacientes cancerosos con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencias de que exista un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y del 5-FU. Se observó que el aclaramiento de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye un 50%) y a FBAL (aumento del 114% del AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Pacientes de edad avanzada: En base a los análisis farmacocinéticos en la población, que incluyeron pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyeron 234 (46%) de pacientes con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó en la farmacocinética del 5’-DFUR ni del 5-FU. El AUC del FBAL aumentó con la edad (un aumento del 20% en la edad supone un aumento del 15% en el AUC del FBAL). Este aumento se debe probablemente a un cambio en la función renal.

Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día, durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) tuvieron una C_max inferior en alrededor de un 36%, y un AUC un 24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses mostraron también una C_max un 25% inferior y un AUC un 34% menor de FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad realizados con dosis múltiples, la administración oral diaria de capecitabina a monos cynomolgus y ratones provocó efectos tóxicos sobre los sistemas gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típicos de las fluoropirimidinas. Estos efectos tóxicos fueron reversibles. Con capecitabina se ha observado toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos. La capecitabina no causó toxicidad hepática ni sobre el SNC. Se ha detectado toxicidad cardiovascular (p.ej. prolongación de los intervalos PR y QT) en monos cynomolgus tras la administración intravenosa (100 mg/kg) pero no así tras la administración oral repetida (1379 mg/m²/día).

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Un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones no ha puesto de manifiesto ninguna carcinogenicidad con capecitabina.

Durante los estudios estándar de fertilidad se observó una alteración de la fertilidad en ratones hembra tratados con capecitabina; sin embargo, este efecto revertió después de un descanso terapéutico. Además, durante un estudio de 13 semanas aparecieron cambios degenerativos y atróficos en los órganos reproductores de los ratones macho; no obstante, estos efectos fueron reversibles tras un descanso terapéutico.

En los estudios de embriotoxicidad y teratogenia efectuados en ratones se observó un incremento en las reabsorciones fetales y teratogenia que guardaban relación con la dosis. A dosis altas se observaron abortos y muertes embrionarias en los monos, pero ningún signo de teratogenia.

La capecitabina no fue mutagénica in vitro para bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo de mutación génica V79/HPRT de hámster chino). No obstante, como ocurre con otros análogos de los nucleósidos (ej: 5-FU), la capecitabina mostró efecto clastogénico sobre los linfocitos humanos (in vitro) y una tendencia positiva en los tests de micronúcleos de médula ósea murina (in vivo).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Croscarmelosa sódica Celulosa microcristalina Hipromelosa Sílice coloidal anhidra Estearato magnésico

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol 400

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

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Blisteres de Aluminio -PVC/PVDC y Aluminio-PVC-PE-PVDC 500 mg: 120 comprimidos recubiertos de película.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Para la eliminación del medicamento no utilizado o de material residual se deben tener en cuenta las normas aplicables a los agentes citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Specifar S.A

1, 28 Octovriou str., 12351 Ag.Varvara Atenas, Grecia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2012

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