1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Candesartán/Hidroclorotiazida Bexal 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes: Cada comprimido contiene 76 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Candesartán/Hidroclorotiazida Bexal se presenta en forma de comprimidos de color melocotón, moteados, ovalados, biconvexos con una ranura en ambos lados.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente.

4.2    Posología y forma de administración

Via oral Dosis

La dosis recomendada de candesartán/hidroclorotiazida es 8 mg/12,5 mg diarios y 16 mg/12,5 mg para dosificaciones más altas.

La dosis de candesartán cilexetilo debe ser ajustada antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida.

Cuando sea clínicamente conveniente, se podrá considerar la posibilidad de sustituir directamente la monoterapia por candesartán/hidroclorotiazida. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras cuatro semanas desde el inicio del tratamiento.

Uso en pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular

Se recomienda ajustar las dosis en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Uso en pacientes con la función renal alterada

En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos del asa al de tiazidas. Se recomienda ajustar las

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dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina > 30ml/min/1,73 m2 ASC antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada). Candesartán/hidroclorotiazida no debe ser administrado a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).

Uso en pacientes con la función hepática alterada

Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 2 mg en estos pacientes).

Candesartán/hidroclorotiazida no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

Candesartán/hidroclorotiazida no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre la seguridad y eficacia.

Forma de administración

Candesartán/hidroclorotiazida debe tomarse una vez al día con o sin comida.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes o a derivados de la sulfonamida (hidroclorotiazida es una sustancia activa derivada de la sulfonamida).

•    2° y 3° trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).

•    Insuficiencia hepática grave y/o    colestasis.

•    Hipopotasiemia e hipercalciemia    refractarias.

•    Gota.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Insuficiencia renal/Trasplante renal

En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos del asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

No se tiene experiencia sobre la administración de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal

Otros medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Reducción del volumen intravascular

En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o depleción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, tal y como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida hasta que esta situación haya sido corregida.

Anestesia y cirugía

En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática

Las tiazidas deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del balance hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia clínica sobre la administración de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)

Se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida.

Desequilibrio electrolítico

Como para cualquier paciente que reciba terapia diurética, deberán efectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio en los fluidos o en los electrolitos (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar elevaciones ligeras e intermitentes de las concentraciones séricas de calcio.

Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá discontinuarse el tratamiento con tiazidas. Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede dar lugar a hipokalemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipokalemia puede estar aumentado en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides u hormona adrenocorticotropa (ACTH).

En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, no se recomienda el uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que pueden incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir un incremento de los niveles séricos de potasio (ver sección 4.5).

Aunque no se tiene experiencia con el uso de candesartán/hidroclorotiazida, el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, podría producir hiperkalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperlalemia incluyen la insuficiencia renal, y/o insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus.

Se deben monitorizar los niveles de potasio y el equilibrio electrolítico durante el tratamiento en pacientes con riesgo de hiperkalemia.

Con el uso de tiazidas se ha observado un aumento de la excreción urinaria de magnesio, que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg contenida en los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no se han comunicado efectos o estos han sido mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles.

Embarazo

Durante el embarazo, no debe iniciarse un tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. A menos que la continuación del tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planeen quedarse embarazadas deberán ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que disponga de un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es adecuado, iniciar un tratamiento alternativo (ver seccciones 4.3 y 4.6).

Advertencias generales

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insufiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse la posibilidad de que se produzcan efectos similares con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Al igual que con cualquier antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede provocar un infarto de miocardio o un ictus.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estas alteraciones.

Con el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Fotosensibilidad

Se han observado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). En caso de que se produzcan reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento, es recomendable finalizar el mismo. En caso de que sea necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a radiaciones UVA artificiales.

Test antidopaje

Debido a hidroclorotiazida, el uso de candesartán/hidroclorotiazida puede dar lugar a resultados positivos en las pruebas de control de dopaje.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con la combinación

El efecto antihipertensivo de candesartán/hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros antihipertensivos.

El riesgo de hipokalemia puede aumentar con el uso concomitante de esteroides o de hormona adrenocorticotropa (ACTH).

La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos. Interacciones relacionadas con candesartán

Los compuestos que han sido investigados en los estudios clínicos farmacocinéticos incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (como etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han identificado para candesartán cilexetilo interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada por los alimentos.

Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede tener lugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, por tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos medicamentos concomitantemente.

Cuando se administran de forma simultánea antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica. El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es amortiguado por los AINEs.

Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida

Se puede esperar que el efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida pueda ser potenciado por otros medicamentos que se asocian con una pérdida de potasio e hipokalemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico). En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir incrementos del potasio sérico.

La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico cuando se administra candesartán/hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos.

La absorción de hidroclorotiazida se ve reducida por colestipol o colestiramina.

El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina) puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución de la excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

El efecto hiperglucémico de los P-bloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por tiazidas.

Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Hidroclorotiazida puede provocar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por. ej. adrenalina), pero no lo suficiente como para eliminar el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.

No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y los alimentos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No es completamente concluyente la evidencia epidemiológica respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo; sin embargo, no puede excluirse un ligero aumento del riesgo. Mientras no se disponga de datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con inhibidores de los receptores de la angiotensina II, no pueden excluirse riesgos similares para esta clase de principios activos. A menos que el tratmiento con un ARA-II se considere esencial, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas, deberán ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que dispongan de un perfil de seguridad establecido para su utilización durante el embarazo. Cuando se haya diagnosticado el embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II e iniciar, si es apropiado, un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, induce fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal,

oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver también sección 5.3).

En caso de haber ocurrido una exposición a inhibidores de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de los receptores de la angiotensina II, deben ser observados estrechamente por si se produce hipotensión (ver también ecciones 4.3 y 4.4).

Se dispone de una experiencia limitada con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios con animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológica de hidroclorotiazida, su utilización durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placental y puede ocasionar efectos fetales y neonatales como ictericia, trastornos del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placental, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en raras situaciones en las que no pueda utilizarse otro tratamiento.

Lactancia

Candesartán cilexetilo

Debido a que no se dispone de información sobre el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante este periodo, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente en el caso de recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Las tiazidas a altas dosis causan una diuresis intensa que puede inhibir la formación de leche. No se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia. En caso de utilizar candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia se deben utilizar las dosis más bajas posibles.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo en base a las propiedades farmacodinámicas de candesartán/hidroclorotiazida, parece improbable que dicha capacidad resulte afectada. Cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, deberá tenerse en cuenta que ocasionalmente, puede producirse sensación de mareo y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se definen de acuerdo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

En estudios clínicos controlados los casos de abandono del tratamiento debido a reacciones adversas fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).

En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida al menos un 1% mayor que la incidencia observada con placebo:

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo/vértigo

En la experiencia post-comercialización se han registrado las siguientes reacciones adversas con candesartán cilexetilo:

Clase de sistema de órganos	Frequencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy raras	Hiperkalemia, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso	Muy raras	Mareo, cefalea
Trastornos gastrointestinales	Muy raras	Náuseas
Trastornos hepatobiliares	Muy raras	Aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy raras	Angioedema, erupción, urticaria, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy raras	Dolor de espalda, artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios	Muy raras	Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver sección 4.4)

Se han registrado las siguientes reacciones adversas con hidroclorotiazida en monoterapia, generalmente con dosis de 25 mg o superiores.

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Raras	Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia)
Trastornos psiquiátricos	Raras	Alteraciones del sueño, depresión, inquietud
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo, vértigo
	Raras	Parestesia
Trastornos oculares	Raras	Visión borrosa transitoria

Trastornos cardíacos	Raras	Arritmias cardíacas
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Hipotensión postural
	Raras	Angeitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras	Dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes	Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento
	Raras	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	Raras	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Erupción, urticaria, reacciones de fotosensibilidad
	Raras	Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Raras	Espasmo muscular
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Glucosuria
	Raras	Disfunción renal y nefritis intersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Debilidad
	Raras	Fiebre
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Incrementos del colesterol y los triglicéridos
	Raras	Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica

Resultados analíticos

Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y ALAT (GPT) en suero, como reacciones adversas ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (índices preliminares de 1,1%,

1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la ASAT (GOT) en suero en pacientes aislados tratados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio.

4.9 Sobredosis

Síntomas

En base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y mareos. En notificaciones individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de fluidos y electrolitos. Pueden observarse también síntomas tales como mareo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con candesartán/hidroclorotiazida. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no

es suficiente, se debe aumentar el volumen plasmático mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas mencionadas no son suficientes, deberán administrarse simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATC: C09DA06

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el principio activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg) de candesartán cilexetilo, una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes de edad avanzada (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal).

En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por

1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19). Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruros y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.

En pacientes hipertensos, candesartán/hidroclorotiazida causa una reducción de la presión arterial efectiva y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de candesartán/hidroclorotiazida, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar en las 2 horas siguientes a la administración. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de candesartán/hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y doble ciego, una administración diaria de candesartán/hidroclorotiazida produjo una disminución significativamente superior y controló un número de pacientes significativamente mayor, que una combinación fija similar aprobada, que contenía un antagonista de los receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida. En estudios aleatorizados, a doble ciego, la incidencia de reacciones adversas, especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.

Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución Candesartán cilexetilo

Después de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos, en comparación con la misma solución oral, es aproximadamente del 34 % con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (C_max) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no está afectada significativamente por los alimentos.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en aproximadamente un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema marcado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Metabolismo y eliminación

Candesartán cilexetilo

Candesartán se elimina principalmente inalterado en orina y bilis, sólo una pequeña proporción es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ninguna interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15-18%) y en la C_max (23-24%) cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importancia clínica. Además, se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los principios activos antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida (ver sección 4.2). No se produce acumulación adicional de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con candesartan en monoterapia.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de alrededor de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con ¹⁴C, aproximadamente un 26% de la dosis fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente un 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta casi totalmente de forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con hidroclorotiazida en monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales Candesartán cilexetilo

En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadas aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de reacciones adversas son similares después de la administración de una dosis de candesartán/hidroclorotiazida en individuos jóvenes o ancianos (ver sección 4.2).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán aumentaron con la administración repetida en aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t_1/2 terminal no se modificó, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La ti_/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se produjo un incremento del 23% del AUC de candesartán.

Hidroclorotiazida

La t_1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (n° de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor provocando alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica. Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo.

La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos principios activos sea carcinogénico.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona K-30 Carragenano Croscaramelosa sódica Estearato de magnesio Oxido de hierro rojo (E 172)

Oxido de hierro amarillo (E 172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Botes HDPE: Usar en tres meses tras su apertura

6.4    Precauciones especiales    de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister Al/Al con desecante: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 98 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bexal Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero de 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios