FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CALCIJEX 1 microgramo solución inyectable CALCIJEX 2 microgramos solución inyectable

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

CALCIJEX 1 microgramo solución inyectable: Cada ampolla de 1 ml contiene: Calcitriol 1 microgramo.

CALCIJEX 2 microgramos solución inyectable: Cada ampolla de 1 ml contiene: Calcitriol 2 microgramos.

Este medicamento contiene 1,5 mg de sodio.

Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución acuosa estéril, isotónica y transparente para inyección intravenosa..

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

CALCIJEX (solución inyectable de calcitriol) está indicado para el tratamiento de la hipocalcemia en pacientes sometidos a diálisis renal crónica.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis óptima de CALCIJEX (solución inyectable de calcitriol) deberá ser cuidadosamente determinada para cada paciente.

Uso en adultos:

La eficacia del tratamiento de CALCIJEX se basa en la presunción de que cada paciente recibe una adecuada y apropiada ingesta de calcio. La dosis diaria recomendada de calcio en los adultos es de 800 mg. Para asegurar que cada paciente reciba una ingesta diaria adecuada de calcio, el facultativo prescribirá un suplemento de calcio o instruirá a tomar medidas dietéticas adecuadas.

La dosis inicial recomendada de CALCIJEX, dependiendo de la gravedad de la hipocalcemia y/o el hiperparatiroidismo secundario, es de 1,0 microgramo (0,02 microgramos/kg) hasta 2microgramos, administrada tres veces por semana, aproximadamente en días alternos. No se recomienda utilizar dosis iniciales mayores de 4,0 microgramos tres veces por semana.

CALCIJEX puede administrarse en bolo por vía intravenosa. Si no se observara una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y manifestaciones clínicas de la enfermedad, la dosis podrá

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aumentarse de 0,5 a 1,0 microgramos a intervalos de dos a cuatro semanas. No se recomienda la utilización de aumentos de dosis superiores a 2 microgramos ni dosis superiores a 8 microgramos, tres veces por semana. Durante este periodo de valoración, se deberán determinar por lo menos dos veces por semana los niveles de fósforo y de calcio en suero, y si se observara hipercalcemia, o se encontrara que el producto calcio-fósforo es mayor de 70, se interrumpirá inmediatamente la administración de CALCIJEX hasta que estos parámetros sean normales. Al reiniciar el tratamiento la dosis de Calcijex debe ser inferior. Puede ser necesario una reducción de la dosis porque los niveles de la hormona paratiroidea (PTH) disminuyen como respuesta al tratamiento. El incremento de estas dosis debe ser individualizado y en proporción con los niveles sericos de PTH, calcio y fósforo.

En general los fármacos para administración parenteral deben inspeccionarse antes de la administración por si hubiera partículas extrañas o coloración.

A continuación se incluyen unas pautas orientativas para las dosis de valoración:

Niveles de PTH	Dosis de Calcijex
Iguales o mayores	Aumentar
Disminución < 30%	Aumentar
Disminución entre 30% y 60%	Mantener
Disminución > 60%	Disminuir
Entre 1’5 y 3 veces el valor normal	Mantener

Uso en insuficiencia hepática:

No se han efectuado estudios en pacientes con disfunción hepática. Así pues, no hay datos disponibles para recomendar una dosis diferente en estos pacientes. Se recomienda una precaución especial.

Uso en ancianos:

No se han efectuado estudios en pacientes ancianos. Así pues, no hay datos disponibles para recomendar una dosis diferente en estos pacientes. Se recomienda una precaución especial.

Uso pediátrico

CALCIJEX no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha realizado un ensayo clínico en pacientes pediátricos (Ver apartado 5.1. para los resultados del estudio).

4.3    Contraindicaciones

CALCIJEX (solución inyectable de calcitriol) no debe ser administrado a pacientes con hipercalcemia o con evidencia de toxicidad de vitamina D.

CALCIJEX está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previa al calcitriol o a cualquiera de los excipientes.

4. 4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Determinaciones de laboratorio

La dosificación excesiva de CALCIJEX (inyección de calcitriol) produce hipercalcemia y en algunos casos hipercalciuria; por lo tanto al iniciar el tratamiento durante el ajuste de la dosis, se deberá

determinar el calcio y el fósforo sérico un mínimo de dos veces por semana .Si hubiera hipercalcemia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de CALCIJEX. En el tratamiento continuado se debe determinar periódicamente el calcio, fósforo, magnesio y fosfatasa alcalina séricos y el fósforo y calcio en orina de 24 horas.

Información para el paciente

El paciente y sus familiares deberán ser informados de la importancia del cumplimiento de las recomendaciones de la dieta y la suplementación de calcio.

General

Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de hormona paratiroidea (PTH) se reducen por debajo de los niveles normales. En ausencia de biopsia, los niveles de hormona paratiroidea pueden utilizarse para indicar la tasa de recambio óseo. Si los niveles de PTH descienden por debajo del rango recomendado ( 1’5 a 3 veces el limite superior normal) en los pacientes tratados con Calcijex, debe reducirse la dosis o interrumpir el tratamiento. La interrupción del tratamiento puede provocar un efecto rebote, por tanto, se recomienda un ajuste disminuyendo la dosis hasta encontrar la dosis adecuada de mantenimiento

Uso pediátrico

CALCIJEX no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha realizado un ensayo clínico en pacientes pediátricos (Ver apartado 5.1. para los resultados del estudio).

Uso en trasplantados

El ritmo de pérdida ósea puede ser excesivo, superior al 5% por año durante el periodo inmediatamente posterior al trasplante. No se han establecido recomendaciones para tratar la perdida ósea post-trasplante con CALCIJEX.

Uso en pacientes con osteoporosis menopáusica secundaria por disminución de estrógenos No se ha establecido la eficacia para esta población de pacientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol = 23 mg de sodio por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No deben administrarse simultaneamente antiácidos que contengan magnesio y CALCIJEX, ya que puede dar lugar a una hipermagnesemia .

CALCIJEX, debe ser administrado con precaución en pacientes bajo tratamiento digitálico, debido a que en estos pacientes la hipercalcemia aumenta la toxicidad de los digitálicos y puede provocar arritmias cardíacas en estos pacientes.

En pacientes que toman barbitúricos o anticonvulsivantes, los efectos de la vitamina D pueden estar reducidos. Los corticosteroides pueden contrarrestar los efectos de los análogos de la vitamina D.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo:

No se dispone de estudios apropiados y bien controlados en mujeres embarazadas . CALCIJEX se podría utilizar en el embarazo sólo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia:

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes debido al calcitriol, debe decidirse si interrumpir la lactancia materna o interrumpir el tratamiento con CALCIJEX, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ninguno conocido.

4.8.    Reacciones adversas

En la fase de ajuste de la dosis es en muchos casos inevitable la hipercalcemia dado que el aumento de la concentración sérica de calcio es el objetivo en el tratamiento con CALCIJEX. Los signos y síntomas precoces y tardíos asociados a la hipercalcemia son similares a los observados con la ingesta excesiva de vitamina D y son los siguientes:

Se han empleado las siguientes categorías de frecuencias: Desconocida y Rara (< 1/10.000, < 1/1.000).

Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema inmune	Reacción anafiláctica	Rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Polidipsia	Desconocida
	Anorexia	Desconocida
	Calcificación metastásica	Desconocida
	Hipercolesterolemia	Desconocida
Trastornos psiquiátricos	Disminución de la líbido	Desconocida
	Trastorno psicótico	Desconocida
Ttrastornos del sistema nervioso	Cefalea	Desconocida
	Somnolencia	Desconocida
	Disgeusia	Desconocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Desconocida
	Fotofobia	Desconocida
Trastornos cardiacos	Arritmia	Desconocida
Trastornos vasculares	Hipertensión	Desconocida
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Rinorrea	Desconocida
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Desconocida
	Vómitos	Desconocida
	Sequedad de boca	Desconocida
	Estreñimiento	Desconocida
	Pancreatitis	Desconocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Desconocida
Trastornos musculoesqueléticos, del	Mialgia	Desconocida

tejido conjuntivo y óseos
	Dolor óseo	Desconocida
Trastornos renales y urinarios	Poliuria	Desconocida
	Nicturia	Desconocida
	Albuminuria	Desconocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia	Desconocida
	Hipertermia	Desconocida
	Dolor en el lugar de inyección	Rara
	Hipersensibilidad en el lugar de inyección	Rara
	Inflamación en el lugar de inyección	Rara
Exploraciones complementarias	Pérdida de peso	Desconocida
	Aumento de urea sanguínea	Desconocida
	Aumento de aspartato aminotransferasa	Desconocida
	Aumento de alanina aminotransferasa	Desconocida

4.9. Sobredosis

La administración de CALCIJEX en cantidades requeridas por los pacientes, puede provocar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. La ingesta elevada de calcio y fosfato y la administración concomitante con Calcijex, puede dar lugar a los mismos efectos.

Tratamiento de la hipercalcemia e intoxicación en pacientes en hemodiálisis

El tratamiento general de la hipercalcemia (superior a 1 mg/dl por encima del límite superior del rango normal) consiste en la inmediata interrupción del tratamiento con CALCIJEX, dieta con bajo contenido en calcio y la interrupción de los suplementos de calcio. Diariamente se deberán determinar los niveles de calcio sérico hasta alcanzar la normocalcemia.

La hipercalcemia se revierte normalmente en dos a siete dias. Cuando los niveles de calcio sérico han retornado a los límites normales, se podrá administrar nuevamente CALCIJEX a una dosis de 0,5 microgramos menor que el tratamiento anterior.

Después de cada cambio de dosificación, los niveles de calcio sérico deben determinarse un mínimo de dos veces por semana .

Los niveles de calcio sérico persistentes o marcadamente elevados pueden ser corregidos con diálisis con un dializado libre de calcio.

Tratamiento de la intoxicación accidental con la solución inyectable de CALCIJEX

El tratamiento de la intoxicación accidental aguda de CALCIJEX debe consistir en medidas generales de soporte. Se deben efectuar determinaciones electrolíticas séricas (especialmente calcio), velocidad de excreción urinaria de calcio y una evaluación de las anormalidades electrocardiografías debidas a la hipercalcemia. Esta monitorización es de vital importancia en pacientes tratados con digitálicos. La interrupción de la administración de los suplementos de calcio y una dieta con bajo contenido en calcio

también están indicados en los casos de intoxicación accidental. Teniendo en cuenta que la duración de la acción farmacológica del calcitriol es relativamente corta, probablemente no serán necesarias medidas adicionales. Sin embargo, si persistieran niveles séricos de calcio elevados, hay una variedad de alternativas terapéuticas que podrían ser consideradas, dependiendo del estado subyacente del paciente.

El tratamiento descrito en la bibliografía incluye: diuresis salina forzada, hemodiálisis con un dializado libre de calcio y el uso de fármacos como bifosfonatos, mitramicina, calcitonina, glucocorticoides y nitrato de galio.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo Farmacoterapéutico: A11CC - Vitamina D y análogos.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

CALCIJEX es la forma activa de la vitamina D3 (colecalciferol) .El aporte natural y endógeno de vitamina D en el hombre depende principalmente de la luz ultravioleta para convertir 7 dihidrocolesterol a vitamina D3 en la piel. La vitamina D3 debe ser metabólicamente activada en el hígado y en el riñón, antes de actuar sobre los tejidos efectores. La transformación inicial es catalizada por un enzima, la vitamina D₃-25-hidroxilasa presente en el hígado y el producto de esta reacción es 25(OH) D₃ (calcifediol). Este último se hidroxila en las mitocondrias del tejido renal y esta reacción es activada por la 25-hidroxivitamina D₃-1-alfa-hidroxilasa renal para producir 1,25 (OH)₂D₃ (calcitriol), la forma activa de la vitamina D3 . En los pacientes urémicos puede existir una resistencia a la vitamina D debido a un fallo en el riñón por lo que no pueden transformarse los precursores en la forma activa, calcitriol.

Los lugares de acción conocidos del calcitriol son el intestino, huesos, riñón y glándula paratiroidea.

Calcitriol es la forma más activa de la vitamina D₃ en la estimulación del transporte del calcio intestinal.

En ratas altamente urémicas, el calcitriol ha demostrado estimular la absorción intestinal de calcio. En el hueso, el calcitriol junto con la hormona paratiroidea estimula la resorción del calcio y en el riñón incrementa la reabsorción tubular del calcio. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el calcitriol suprime directamente la secreción y síntesis de la PTH.

Cuando se administra calcitriol por inyección en bolo está rápidamente disponible en el torrente sanguíneo. Los metabolítos de la vitamina D son transportados por la sangre, ligados a proteínas plasmáticas específicas. La actividad farmacológica de una dosis administrada de calcitriol es de 3 a 5 días. Se han identificado dos vías metabólicas de calcitriol, conversión a 1,24,25-(OH)₃ D₃ y a ácido calcitroico .

Resultados clínicos - Datos clínicos pediátricos

Se examinó la seguridad y eficacia de calcitriol en un estudio de 12 semanas, randomizado, doble ciego y controlado con placebo, en 47 pacientes pediátricos, de edades comprendidas entre 2 y 18 años, con enfermedad renal en estado terminal sometidos a hemodiálisis. El paciente más jóven que recibió calcitriol tenía 9 años. La dosis inicial de calcitriol fue 0,5 microgramos; 1,0 microgramos ó 1,5 microgramos, tres veces a la semana, basándose en el nivel basal de la hormona paratiroidea intacta (PTHi) de menos de 500 pg/ml, 500-1000 pg/ml o mayor de 1000 pg/ml, respectivamente. La dosis de calcitriol fue ajustada en incrementos de 0,25 microgramos basándose en los niveles de PTHi sérica, de calcio y en el producto Ca x P. En el análisis de eficacia primaria del grupo de 13 a 18 años de edad, el 44% (7 de 16) de los sujetos tratados con calcitriol presentaron dos descensos consecutivos del 30% desde los niveles basales de PTHi comparado con el 16% (3 de 19) de los que recibieron placebo (una diferencia del 28% entre los grupos de tratamiento). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente

significativa. Aunque el análisis estadístico no se realizó en el grupo de edad de 2 a 12 años debido al pequeño tamaño de la muestra, 4 de 5 pacientes tratados con calcitriol (80%) y 2 de 7 (29%) tratados con placebo, alcanzaron este objetivo de eficacia primaria, con una diferencia del 51% entre grupos de tratamiento. Un paciente tratado con calcitriol en el grupo de 13 a 18 años de edad experimentó una hipercalcemia transitoria (>11,0 mg/dl)

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los resultados del estudio comparativo de CALCIJEX frente al calcitriol oral demostraron que la administración de CALCIJEX por vía intramuscular o intravenosa produjo niveles séricos de calcitriol euivalentes o superiores a los de las cápsulas orales. Los valores medios basales de AUC ajustados fueron 526,1; 295,3 y 250,8 pg.h/ml para el tratamiento intramuscular, intravenoso y oral, respectivamente. Solamente fue estadísticamente significativa la diferencia entre los tratamientos intramuscular y oral. Las curvas de concentración sérica después de la dosis intravenosa fueron atípicas ya que los niveles fluctuaron con el tiempo en vez de declinar generalmente con el tiempo. La razón de esto no se conoce pero es posible que los niveles séricos de calcitriol puedan estar afectados popr niveles endógenos a través de un mecanismo feedback bioquímico complejo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha referido que el calcitriol administrado por vía oral fue teratogénico en conejos en dosis que equivalían a 4 y 15 veces la dosis recomendada para uso humano. Los 15 fetos de 3 camadas mostraron a estas dosis anomalías externas y esqueléticas. Sin embargo, ninguno de los fetos de las otras 23 camadas (156 fetos) mostraron anomalías significativas comparado con los controles.

Los estudios teratológicos en ratas no mostraron evidencia de potencial teratogénico. No se han referido efectos siginificativos del calcitriol oral sobre la fertilidad.

No existe evidencia de mutagenicidad tras su determinación por el método de Ames.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Cada ampolla de 1 ml de CALCIJEX 1 microgramo solución inyectable y CALCIJEX 2 microgramos solución inyectable contiene los siguientes excipientes:

Polisorbato 20    4,00    mg

Cloruro sódico    1,50    mg

Ascorbato sódico    10,00    mg

Fosfato sódico dibásico anhidro    7,60    mg

Fosfato sódico monobásico monohidrato    1,84    mg

Edetato disódico dihidrato    1,11    mg

Agua para preparaciones inyectables    c.s. p. 1 ml

6.2. Incompatibilidades

El calcitriol se absorbe en recipientes y tubos de cloruro de polivinilo (PVC). Este hecho da lugar a una reducción significativa del principio activo que debe administrarse al paciente, dependiendo del tiempo de contacto del calcitriol con el PVC antes de la administración de la solución al paciente.

6.3. Periodo de validez 30 meses.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

CALCIJEX se presenta en ampollas de 1ml de solución acuosa estéril, isotónica y clara para inyección intravenosa.

CALCIJEX 1 microgramo solución inyectable:

Envase que contienen 25 ampollas de 1 ml de solución inyectable.

CALCIJEX 2 microgramos solución inyectable:

Envase que contienen 25 ampollas de 1 ml de solución inyectable..

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como toda solución inyectable CALCIJEX debe ser inspeccionado con antelación en el caso de que hubiera partículas extrañas o coloración. Aunque el calcitriol es un compuesto incoloro y cristalino el ascorbato sódico que se añade como antioxidante en CALCIJEX es blanco o amarillento y cuando se combina con oxígeno puede ser de color amarillo. Desechar la cantidad no utilizada de la ampolla.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales..

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abbott Laboratories, S.A., Avda. de Burgos, 91- 28050 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Calcijex 1 microgramo solución inyectable: 60.623.

Calcijex 2 microgramos solución inyectable: 60.624.

9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Calcijex 1 microgramo solución inyectable: Marzo 2008. Calcijex 2 microgramos solución inyectable: Marzo 2008.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2010.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios