FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Brinzolamida Sandoz 10 mg/ml colirio en suspensión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión contiene 10 mg de brinzolamida (0,33 mg de brinzolamida por gota). Excipientes:

Cada ml de suspensión contiene 0,1 mg de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Colirio en suspensión.

Suspensión blanca a blanquecina, pH 7,1-7,9 y osmolaridad 270-320 m Osmol/kg.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Brinzolamida está indicada para reducir la presión intraocular elevada en casos de: - hipertensión ocular, -glaucoma de ángulo abierto, como monoterapia en pacientes adultos que no responden a los betabloqueantes o en pacientes adultos en los que los betabloqueantes están contraindicados, o bien como tratamiento coadyuvante a los betabloqueantes o a los análogos de prostaglandinas (ver también sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Cuando se emplea como monoterapia o como tratamiento coadyuvante, la dosis es de una gota de brinzolamida dos veces al día en el saco conjuntival de el/los ojo/s afectados. Algunos pacientes pueden responder mejor con una gota tres veces al día.

Cuando se vaya a sustituir un medicamento antiglaucoma de uso oftálmico por brinzolamida, se debe interrumpir la administración de ese otro medicamento e iniciar la administración de brinzolamida al día siguiente.

Si se emplea más de un medicamento por vía oftálmica, las aplicaciones de los distintos medicamentos deben espaciarse al menos 5 minutos.

Si se olvida una dosis, se debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis, tal como estaba planificado. La dosis no debe exceder de una gota tres veces al día en el ojo(s) afectado(s).

Forma de administración Vía oftálmica.

Después de la instilación es recomendable cerrar suavemente los ojos u ocluir el conducto nasolagrimal. De este modo se puede reducir la absorción sistémica de los medicamentos administrados por vía oftálmica y conseguir una disminución de los acontecimientos adversos sistémicos.

Indique a los pacientes que deben agitar bien el frasco antes de usar. Para evitar la contaminación de la punta del cuentagotas y de la suspensión, se debe tener la precaución de no tocar los párpados, áreas anexas u otras superficies con la punta del frasco. Indique a los pacientes que deben mantener el frasco bien cerrado cuando no se utilice.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia y seguridad de brinzolamida en menores de 18 años y por lo tanto no está recomendado su uso en este tipo de pacientes. La experiencia en niños es limitada. La seguridad y eficacia de brinzolamida se ha estudiado en un pequeño número de pacientes pediátricos menores de 6 años (ver también la sección 4.4, 4.8 y 5.1).

Insuficiencia hepática y renal

El tratamiento con brinzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática por lo que no se recomienda su administración a estos pacientes.

El tratamiento con brinzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con acidosis hiperclorémica. Como brinzolamida y su principal metabolito se excretan mayoritariamente por vía renal, el tratamiento con brinzolamida está contraindicado en estos pacientes (ver también sección 4.3).

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas (ver también sección 4.4).

•    Insuficiencia renal grave.

Acidosis hiperclorémica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos sistémicos

Brinzolamida es una sulfonamida inhibidora de la anhidrasa carbónica que, aunque se administra vía oftálmica, se absorbe a nivel sistémico. Tras la administración oftálmica, pueden aparecer las mismas reacciones adversas que las atribuidas a las sulfonamidas. En caso de que aparezcan signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, se debe interrumpir la administración de este medicamento.

Se han notificado alteraciones ácido-base con inhibidores de la anhidrasa carbónica orales. Brinzolamida no se ha estudiado en recién nacidos pre-término (menos de 36 semanas de gestación) ni en menores de 1 semana. Debido al posible riesgo de acidosis metabólica, los pacientes con anomalías o inmadurez tubular renal significativa, solo deben recibir brinzolamida después de evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo debido al posible riesgo de acidosis metabólica.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales pueden empeorar la capacidad para realizar tareas que requieran alerta mental y/o coordinación física. Puesto que brinzolamida se absorbe sistémicamente, estos efectos se pueden presentar tras su administración oftálmica.

Tratamiento concomitante

En los pacientes tratados concomitantemente con un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral y con brinzolamida, potencialmente se puede producir un efecto aditivo en los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica. Ni se ha estudiado ni se recomienda la administración concomitante de brinzolamida e inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral (ver también sección 4.5).

Como tratamiento coadyuvante del glaucoma se ha estudiado principalmente la administración concomitante de brinzolamida y timolol. Asimismo se ha estudiado el efecto reductor de brinzolamida sobre la PIO cuando se administra como tratamiento coadyuvante a travoprost, análogo de prostaglandina. No hay datos disponibles del uso a largo plazo de brinzolamida como tratamiento coadyuvante a travoprost (ver también sección 5.1.).

La experiencia del uso de brinzolamida en el tratamiento de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo o glaucoma pigmentario es limitada. Se recomienda precaución en el tratamiento de estos pacientes y estrecha monitorización de la presión intraocular (PIO). No se ha estudiado la administración de brinzolamida en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, por lo que no se recomienda su utilización en estos pacientes.

No se ha establecido el posible papel de brinzolamida sobre la función del endotelio corneal en pacientes con córneas alteradas (especialmente en pacientes con bajo número de células endoteliales). En particular, no se han estudiado pacientes portadores de lentes de contacto por lo que se recomienda un seguimiento cuidadoso de estos pacientes cuando utilicen brinzolamida, ya que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal y el uso de lentes de contacto puede aumentar el riesgo corneal. Se recomienda monitorización estricta en pacientes con córneas alteradas como en pacientes con diabetes mellitus o distrofias corneales.

Se ha notificado que el cloruro de benzalconio, que se emplea frecuentemente como conservante en productos oftálmicos, produce queratopatía puntiforme y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Puesto que brinzolamida contiene cloruro de benzalconio, se recomienda llevar a cabo una monitorización estricta de los pacientes que padezcan ojo seco o que utilicen el medicamento con frecuencia o durante periodos prolongados o en aquellas condiciones en las que la córnea esté comprometida.

No se ha estudiado el efecto del tratamiento con brinzolamida en pacientes portadores de lentes de contacto. Brinzolamida contiene cloruro de benzalconio que puede causar irritación ocular y se sabe que altera el color de las lentes de contacto blandas. Debe evitarse el contacto con lentes de contacto blandas. Debe instruirse a los pacientes para que retiren las lentes de contacto antes de la aplicación de brinzolamida y esperen al menos 15 minutos después de la instilación de la dosis antes de volver a colocar las lentes de contacto.

No se han estudiado los efectos potenciales de rebote después del tratamiento con brinzolamida; es de esperar que el efecto de disminución de la PIO se mantenga durante 5-7 días.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacciones de brinzolamida con otros medicamentos.

En ensayos clínicos se empleó brinzolamida concomitantemente con análogos de prostaglandinas y preparados oftálmicos de timolol sin que se pusieran de manifiesto interacciones adversas. La asociación de brinzolamida con mióticos o con agonistas adrenérgicos no ha sido evaluada durante la terapia coadyuvante del glaucoma.

Brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que aunque se administra por vía oftálmica, se absorbe a nivel sistémico. Se ha informado de alteraciones ácido-base con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica. Se debe tener en cuenta la posibilidad de interacciones en los pacientes tratados con brinzolamida.

Las isoenzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de brinzolamida incluyen CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2C8 y CYPC9. Es de esperar que los inhibidores del CYP3A4 como

ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina inhiban el metabolismo de brinzolamida, ya que la vía principal de eliminación es renal, se recomienda precaución si se administran concomitantemente inhibidores del CYP3A4. Brinzolamida no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo P-450.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos o estos son limitados relativos al uso oftálmico de brinzolamida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración sistémica (ver también sección 5.3). Brinzolamida no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si brinzolamida/metabolitos se excretan en la leche materna tras administración oftálmica. Estudios realizados en animales muestran excreción de niveles mínimos de brinzolamida en la leche materna tras administración oral. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con brinzolamida tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La visión borrosa transitoria y otras alteraciones visuales pueden afectar la capacidad de conducir o utilizar máquinas (ver también sección 4.8). Si aparece visión borrosa durante la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar máquinas.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica vía oral pueden empeorar la capacidad para realizar tareas que requieran alerta mental y/o coordinación física (ver también sección 4.4. y sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos incluyendo 1.800 pacientes tratados con brinzolamida en monoterapia o tratamiento coadyuvante con timolol maleato 5mg/ml, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron: disgeusia (5,8 %) (sabor amargo o extraño, ver descripción más adelante) y visión borrosa transitoria (5,8 %) tras la instilación, que dura desde unos pocos segundos a unos pocos minutos (ver también sección 4.7).

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con brinzolamida 10mg/ml colirio en suspensión y se

clasifican de acuerdo con el siguiente criterio:

muy frecuentes (=1/10),

frecuentes (=1/100 a <1/10),

poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100),

raras (=1/10.000 a <1/1.000),

muy raras (<1/10.000),

y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas se obtuvieron de ensayos clínicos y notificaciones espontáneas de postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Término preferido MedDRA (v.15.1)
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes: nasofaringitis, faringitis, sinusitis. Frecuencia no conocida: rinitis
Trastornos de la sangre y del	Poco frecuentes: reducción del recuento de hematíes, elevación del

y del tejido conjuntivo	Frecuencia no conocida: artralaia, dolor de extremidades.
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes: dolor renal. Frecuencia no conocida: polaquiuria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes: disfunción eréctil.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes: dolor, molestia torácica, astenia, fatiga, sensación extraña, sensación de inquietud, irritabilidad. Frecuencia no conocida: dolor torácico, edema periférico, malestar, residuos de la medicación.
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Poco frecuentes: sensación de cuerpo extraño en el ojo.

Población Pediátrica

En ensayos clínicos de escala reducida y corta duración, se observó que aproximadamente un 12, 5 % de los pacientes pediátricos experimentaron reacciones adversas, la mayoría de las cuales fueron reacciones oculares locales no graves, como hiperemia conjuntival, irritación ocular, secreción ocular y lagrimeo aumentado (ver también sección5.1).

La reacción adversa sistémica descrita con mayor frecuencia, asociada al uso de brinzolamida durante los ensayos clínicos fue disgeusia (sabor amargo o extraño en la boca después de la instilación).

Posiblemente está causada por el paso del colirio a la nasofaringe a través del conducto nasolagrimal. La incidencia de este efecto se puede reducir con la oclusión nasolagrimal o cerrando los ojos suavemente (ver también sección 4.2).

Brinzolamida es una sulfonamida inhibidora de la anhidrasa carbónica con absorción sistémica.

Los inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica generalmente se asocian a efectos gastrointestinales, del sistema nervioso, hematológicos, renales y metabólicos. Tras la administración oftálmica, se puede producir el mismo tipo de reacciones adversas que las atribuidas a los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales.

No se han observado reacciones adversas inesperadas cuando se utiliza brinzolamida como tratamiento coadyuvante a travoprost. Las reacciones adversas detectadas durante el tratamiento coadyuvante se habían observado con cada principio activo por separado.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

El tratamiento debe ser sintomático y de mantenimiento. Se puede producir desequilibrio electrolítico, acidosis y posibles efectos sobre el sistema nervioso. Se debe monitorizar los niveles séricos de electrolitos (especialmente potasio) y el pH sanguíneo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparados antiglaucoma y mióticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica. Código ATC: S01EC04.

La anhidrasa carbónica (AC) es un enzima que se encuentra en muchos tejidos del organismo, incluidos los ojos. La anhidrasa carbónica cataliza la reacción reversible de hidratación del dióxido de carbono y la deshidratación del ácido carbónico.

La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, probablemente debido a que enlentece la formación de iones bicarbonato lo que conlleva una reducción del transporte de sodio y fluido. El resultado es una disminución de la presión intraocular (PIO) que es el factor de riesgo principal en la patogénesis de la lesión del nervio óptico y de la pérdida del campo visual glaucomatosa. Brinzolamida es un inhibidor de la Anhidrasa Carbónica II (AC-II), que es la isoenzima predominante en el ojo con un CI₅₀in vitro de 3,2 nM y un K_i de 0,13 nM frente a AC-II.

Se estudió el efecto reductor de brinzolamida sobre la PIO como tratamiento coadyuvante a travoprost, un análogo de prostaglandinas. Después de una fase de inicio de 4 semanas durante las que se administró travoprost, los pacientes con una PIO = 19 mmHg fueron aleatorizados a recibir tratamiento adicional con brinzolamida o timolol. Se observó un descenso adicional de la PIO media diurna de 3,2 a 3,4 mmHg para el grupo de brinzolamida y de 3,2 a 4,2 mmHg para el grupo de timolol. En los grupos brinzolamida/travoprost se observó una mayor incidencia global de reacciones adversas oculares no graves, principalmente relacionadas con signos de irritación local. Las reacciones fueron leves y no afectaron a la frecuencia de abandono del tratamiento en los ensayos (ver también sección 4.8).

Se realizó un ensayo clínico con brinzolamida en 32 pacientes pediátricos menores de 6 años, con diagnóstico de glaucoma o hipertensión ocular. Algunos pacientes no habrían recibido nunca tratamiento para la PIO (naíve) mientras que otros, habían tenido tratamientos previos con otro(s) medicamento(s) para reducir la PIO. A aquellos pacientes que estaban recibiendo previamente medicación para la PIO no se les requirió su interrupción hasta el inicio de la monoterapia como brinzolamida.

La eficacia de brinzolamida en los pacientes naíve (10 pacientes) fue similar a la observada previamente en adultos, con reducciones promedio de la PIO respecto al valor base de hasta 5 mmHg. En los pacientes en tratamiento previo con medicamento(s) oftálmicos para reducir la PIO (22 pacientes), la PIO promedio aumentó ligeramente respecto al valor base en el grupo de brinzolamida.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oftálmica, brinzolamida se absorbe a nivel sistémico. Debido a su elevada afinidad por la AC-II, se distribuye extensamente en los eritrocitos y tiene una prolongada semivida en sangre (con una media de 24 semanas aproximadamente). En humanos se forma el metabolito N-desetil-brinzolamida, que también se une a la AC y se acumula en los eritrocitos. En presencia de brinzolamida, este metabolito se une principalmente a la AC-I. En plasma, tanto las concentraciones de brinzolamida como las de su metabolito N-desetil-brinzolamida son bajas y, generalmente, por debajo de los límites de cuantificación de los métodos analíticos (< 7,5 ng/ml).

La unión a proteínas plasmáticas es moderada (alrededor del 60%). Brinzolamida se elimina principalmente por excreción renal (aproximadamente un 60%). Aproximadamente un 20% de la dosis se elimina en forma de metabolito en la orina. En orina, los componentes predominantes son brinzolamida y el metabolito N-desetil-brinzolamida junto con trazas de los metabolitos N-desmetoxipropil-brinzolamida y O-desmetil-brinzolamida.

En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, se administraron cápsulas de 1 mg de brinzolamida por vía oral dos veces al día durante un periodo de hasta 32 semanas y se determinó la actividad de la AC de los eritrocitos para valorar el grado de inhibición de la AC sistémica.

La saturación de la AC-II de los eritrocitos con brinzolamida de alcanzó durante las primeras 4 semanas (concentraciones en eritrocitos de aproximadamente 20 pM). La N-desetil-brinzolamida se acumuló en los eritrocitos hasta alcanzar el estado estacionario entre las 20-28 semanas, con concentraciones entre 6-30 pM. La inhibición de la actividad total de la AC de los eritrocitos en el estado estacionario fue aproximadamente del 70-75%.

Individuos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/minuto) recibieron cápsulas de 1 mg de brinzolamida por vía oral dos veces al día durante un periodo de hasta 54 semanas. En la cuarta semana de tratamiento, la concentración de brinzolamida en los eritrocitos osciló entre 20 a 40 pM. En el estado estacionario, las concentraciones de brinzolamida y de su metabolito en los eritrocitos oscilaron en unos rangos de 22,0 a 46,1 y de 17,1 a 88,6 pM, respectivamente.

Con el aclaramiento de creatinina reducido, las concentraciones de N-desetil-brinzolamida en los eritrocitos aumentaron y la actividad total de la AC de los eritrocitos se redujo, si bien, tanto las concentraciones de brinzolamida en los eritrocitos como la actividad de la AC-II permanecieron inalteradas. En los individuos con mayor grado de insuficiencia renal, la inhibición de la actividad total de la AC en el estado estacionario fue mayor, aunque inferior al 90 %.

En un estudio por vía oftálmica, las concentraciones en el estado estacionario de brinzolamida en los eritrocitos fueron similares a las obtenidas en el estudio por vía oral, si bien los niveles de N-desetil-brinzolamida fueron inferiores. La actividad de la anhidrasa carbónica fue aproximadamente del 40 al 70% de los valores previos a la administración.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Datos no clínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron especial riesgo en humanos.

En estudios de toxicidad en el desarrollo de conejos a dosis orales de brinzolamida de hasta 6 mg/kg/día (125 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) no se evidenció ningún efecto sobre el desarrollo fetal, a pesar de que se produjo toxicidad maternal significativa.

Estudios similares en ratas mostraron una leve reducción de la osificación del cráneo y esternebra de fetos de hembras que recibieron dosis de brinzolamida de 18 mg/kg/día (375 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) que no se observó en las que recibieron 6 mg/kg/día. Estos hallazgos se observaron con dosis que causaron acidosis metabólica con disminución de la ganancia de peso corporal en las madres y reducción del peso fetal. En las crías de madres que recibieron brinzolamida por vía oral se observaron disminuciones del peso fetal dependientes de la dosis oral de brinzolamida administrada, que oscilaron desde un descenso leve (aproximadamente 5 a 6%) con 2 mg/kg/día a cerca del 14 % con 18 mg/kg/día. Durante el periodo de lactancia, la concentración que no presentó efectos adversos en las crías fue de 5 mg/kg/día.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de benzalconio Edetato de disodio Manitol (E421)

Carbómero 974P Tiloxapol Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua purificada

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Tras la primera apertura: 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase de LDPE de 5 ml y 10 ml con cuentagotas de LDPE, con cierre de tapón de rosca de PP (envase cuentagotas).

Están disponibles los siguientes tamaños de envase: cartonaje exterior que contiene envases 1 x 5ml, 3 x 5 ml y 1 x 10 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mayo 2014.

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