1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BRINIX 125 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 125 mg de brivudina. Para los excipientes, ver punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos de color blanco o prácticamente blanco, de caras planas y bordes biselados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento precoz del herpes zoster agudo en adultos inmunocompetentes.

4.2.    Posología y forma de administración

En adultos, un comprimido de BRINIX una vez al día durante 7 días.

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, preferentemente dentro de las 72 horas siguientes a la aparición de las primeras manifestaciones cutáneas (generalmente inicio del rash) ó 48 horas desde la aparición de la primera vesícula. Los comprimidos deben tomarse todos los días a la misma hora aproximadamente. Si los síntomas persisten o empeoran durante los 7 días de tratamiento, se debe aconsejar al paciente que consulte a su médico. El medicamento está indicado para tratamientos a corto plazo.

Este tratamiento reduce además el riesgo de desarrollo de neuralgia postherpética en pacientes de más de 50 años de edad, con la posología aconsejada arriba indicada (un comprimido de BRINIX una vez al día durante 7 días).

Después de un primer ciclo de tratamiento (7 días) no debe seguirse un segundo ciclo.

Pacientes ancianos

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de más de 65 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se observan cambios significativos en la exposición sistémica a brivudina como consecuencia de una insuficiencia hepática o renal; por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave así como en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Ver punto 5.2)

4.3.    Contraindicaciones

BRINIX no debe administrarse en caso de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Pacientes en quimioterapia antineoplásica

El uso de BRINIX está contraindicado en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica, especialmente si están tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) incluyendo también sus preparaciones tópicas, sus profármacos (por ejemplo capecitabina, floxuridina, tegafur) y combinación de fármacos que contengan estos principios activos u otras 5-fluoropirimidinas (Ver punto 4.4. y 4.5).

Pacientes inmunodeficientes

Está contraindicado el empleo de BRINIX en pacientes inmunodeficientes, como por ejemplo los que reciben quimioterapia antineoplásica, tratamiento inmunosupresor o terapia con flucitosina en micosis sistémicas graves.

Niños

No está indicado el uso de BRINIX en este grupo de edad dado que la seguridad y la eficacia de BRINIX en niños no ha sido probada suficientemente.

Embarazo y lactancia

BRINIX está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes (Ver punto 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

BRINIX no debe administrarse si las manifestaciones cutáneas están ya totalmente desarrolladas.

BRINIX debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas proliferativas tal como la hepatitis.

Al contener lactosa entre sus excipientes, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante contraindicado con 5-fluorouracilo (incluyendo también sus preparaciones tópicas y profármacos, tales como capecitabina, floxuridina, tegafur) u otras 5-fluoropirimidinas tales como flucitosina.

Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de las fluoropirimidinas, es potencialmente fatal.

Brivudina, a través de su principal metabolito bromovinil uracilo (BVU), ejerce una inhibición irreversible de la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), una enzima que regula el metabolismo tanto de los nucleósidos naturales (p. e. timidina) como de medicamentos tipo pirimidina tal como 5-fluorouracilo (5-FU). Como consecuencia de la inhibición enzimática, se produce una sobre-exposición y un aumento de la toxicidad del 5-FU.

La evidencia clínica muestra que, en adultos sanos que están siguiendo un tratamiento con BRINIX (125 mg una vez al día durante 7 días), se consigue una recuperación funcional completa de la actividad de la enzima DPD a los 18 días de la última dosis.

BRINIX y 5-fluorouracilo u otras 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, floxuridina y tegafur (o combinación de fármacos que contengan estos principios activos) o flucitosina no deben ser administrados concomitantemente, y debe respetarse un periodo mínimo de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina. Como precaución adicional, debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD antes de empezar un tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina en pacientes que hayan sido tratados recientemente con BRINIX.

En caso de administración accidental de 5-FU y medicamentos relacionados a pacientes tratados con BRINIX, ambos medicamentos deberán ser interrumpidos y deberán tomarse medidas intensivas para reducir la toxicidad de 5-FU. Se recomienda una rápida hospitalización así como medidas para prevenir infecciones sistémicas y la deshidratación. Los síntomas de toxicidad por 5-FU son náuseas, vómitos, diarrea y, en muchos casos, estomatitis, neutropenia y depresión de la médula ósea.

Otra información:

No se ha demostrado que BRINIX tenga capacidad para inducir o inhibir el sistema enzimático hepático P450.

La toma de alimentos no afecta significativamente la absorción de brivudina.

4.6.    Embarazo y lactancia

BRINIX está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes.

En estudios en animales no se han observado efectos embriotóxicos ni teratogénicos. Los efectos fetotóxicos aparecieron únicamente a dosis elevadas. No obstante, no se ha demostrado la seguridad de BRINIX durante el embarazo.

En estudios en animales se ha comprobado que la brivudina y su metabolito principal, bromovinil uracilo (BVU), pasan a la leche materna.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay estudios sobre el efecto de BRINIX sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Si se conducen vehículos, se maneja maquinaria o se trabaja sin adecuadas medidas de seguridad, debe tenerse en cuenta que se han descrito casos poco frecuentes de mareo y de somnolencia con el uso de brivudina.

4.8.    Reacciones adversas

Brivudina ha sido administrada a más de 3900 pacientes en ensayos clínicos. La única posible reacción adversa descrita con frecuencia fueron las náuseas (2,1%). La incidencia y naturaleza de las reacciones adversas descritas para brivudina son consistentes teniendo en cuenta las descritas para otros agentes nucleósidos antivirales de la misma clase. Las potenciales reacciones adversas a brivudina son reversibles y se presentan generalmente con intensidad leve a moderada.

En la siguiente tabla se muestran las potenciales reacciones adversas al fármaco clasificadas por órganos y sistemas, según un orden decreciente.

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes (1 - 10%)	Poco frecuentes (0,1 - 1%)	Raras (0,01 - 0,1 %)
Trastornos hematológicos y del sistema linfático		Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosis, monocitosis
Trastornos del metabolismo y nutricionales		Anorexia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, mareo, vértigo, somnolencia
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Dispepsia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, estreñimiento
Trastornos hepato-biliares		Hígado graso, aumento de enzimas hepáticas	Hepatitis
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Reacciones alérgicas (prurito, rash eritematoso, aumento de la sudoración)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia, fatiga

Experiencia post-comercialización

Ha habido notificaciones de sobreexposición y toxicidad aumentada al 5-FU o a otras 5-fluoropirimidinas, incluso casos fatales, debido a la interacción con brivudina (ver sección 4.5).

4.9. Sobredosificación

No se han registrado casos de sobredosificación aguda con BRINIX. En caso de sobredosificación accidental o intencionada, debe instaurarse un tratamiento sintomático y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Antiviral

Código ATC: J05 AB 15

Brivudina, principio activo de BRINIX, es uno de los más potentes análogos a nucleósidos inhibidores de la replicación del virus varicela-zoster (VVZ). Resultan especialmente sensibles las cepas clínicas de VVZ. En células infectadas por el virus, brivudina experimenta una serie secuencial de fosforilaciones que dan lugar a la brivudina-trifosfato, que es la responsable de la inhibición de la replicación viral. La conversión intracelular de brivudina en sus derivados fosforilados está catalizada por enzimas virales codificadas, especialmente la timidina kinasa. La fosforilación ocurre sólo en las células infectadas, lo cual explica la elevada selectividad de la brivudina hacia las células infectadas.

La brivudina-trifosfato, una vez formada en las células infectadas por los virus, persiste intracelularmente durante más de 10 horas e interactúa con la ADN polimerasa viral. Esta interacción da lugar a una potente

inhibición de la replicación viral. El mecanismo de resistencia se basa en la deficiencia de timidina kinasa viral (TK). Sin embargo, en la práctica clínica, el tratamiento antiviral crónico y la inmunodeficiencia de los pacientes son requisitos para que se produzca la resistencia. Resulta poco probable que esto ocurra, dadas las condiciones exigidas en las indicaciones y la posología.

La concentración de brivudina capaz de inhibir in vitro la replicación viral (IC₅₀) corresponde a 0,001 pg/ml (rango 0,0003 - 0,003 pg/ml). Así pues, brivudina es aproximadamente unas 200 a 1000 veces más potente que aciclovir y penciclovir sobre la inhibición in vitro de la replicación VVZ. Las concentraciones plasmáticas de brivudina en humanos que han recibido el régimen posológico propuesto (125 mg o.d.) alcanzan una concentración máxima (C_ssmax) de 1,7 pg/ml (1000 veces la IC₅₀ in vitro) y una concentración mínima (C_ssmin) de 0,06 pg/ml (por lo menos 60 veces la IC₅₀). Brivudina tiene un inicio de acción muy rápido en condiciones de máxima replicación viral, alcanzando el 50% de inhibición de la replicación viral dentro de la primera hora de exposición al fármaco. Brivudina muestra actividad antiviral también en animales de experimentación infectados por virus de simio (mono) o por virus herpes simple tipo 1 (ratones y cobayos). Brivudina es activa frente a virus herpes simple tipo 1, mientras que no tiene actividad significativa frente a virus herpes simple tipo 2.

La inhibición de la replicación vírica es la base de la eficacia de BRINIX por lo que respecta a la aceleración de la resolución de las manifestaciones cutáneas de los pacientes en la fase precoz del herpes zoster. La elevada potencia antiviral in vitro de brivudina se pone de manifiesto en la mayor eficacia clínica observada en la variable tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento hasta la última erupción vesicular en los estudios comparativos frente al aciclovir: el tiempo medio con brivudina se redujo en un 25% (13.5 horas) en comparación con aciclovir (18 horas). Además, el riesgo relativo de desarrollo de neuralgia postherpética (NPH) fue un 25% más bajo con brivudina (comunicada en el 33% de los pacientes con NPH) en comparación con aciclovir (comunicada en el 43% de los pacientes con NPH) en pacientes inmunocompetentes de más de 50 años de edad, que fueron tratados para el herpes zoster.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Brivudina se absorbe rápidamente después de la administración oral de BRINIX. La biodisponibilidad de brivudina es alrededor del 30% de la dosis oral de BRINIX, debido al importante metabolismo de primer paso. La concentración plasmática máxima media de brivudina en estado de equilibrio estacionario es de 1,7 pg/ml y se alcanza al cabo de una hora de la administración de una dosis oral de 125 mg de BRINIX. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de brivudina aunque ello no influye en la cantidad total de fármaco absorbido.

Distribución

Brivudina se distribuye ampliamente en los tejidos tal y como indica su elevado volumen de distribución (75 l). Brivudina se une de forma importante a proteínas plasmáticas (>95%).

Biotransformación

Brivudina se metaboliza de forma rápida y extensa a través de la enzima pirimidina fosforilasa. Ésta separa la fracción que tiene estructura de monosacárido dando lugar al bromovinil uracilo (BVU), un metabolito desprovisto de actividad virostática. BVU es el único metabolito detectado en el plasma humano, siendo su pico de concentración plasmática doble que la del principio activo. BVU es posteriormente metabolizado a ácido uracilacético, el principal metabolito polar encontrado en la orina humana, aunque indetectable en plasma.

Eliminación

Brivudina se elimina de forma eficiente, con un aclaramiento total de 240 ml/min. La semivida plasmática terminal de brivudina es de aproximadamente 16 horas. Brivudina se elimina a través de la orina (65% de la dosis administrada) principalmente como ácido uracilacético y compuestos más polares tipo urea. La brivudina no metabolizada representa menos del 1% de la dosis de BRINIX excretada en la orina.

Los parámetros farmacocinéticos de BVU, en lo que respecta a la semivida de eliminación terminal y al aclaramiento, son del mismo orden de magnitud que los de brivudina.

Linealidad/No-linealidad

Se observa una cinética lineal dentro de un ámbito de dosis entre 31,25 a 125 mg.

El estado de equilibrio estacionario de brivudina se alcanza después de 5 días de administración diaria de BRINIX, y no hay indicios de acumulación posterior.

Los principales parámetros farmacocinéticos de brivudina en los ancianos (AUC, Cmax y semivida de eliminación) así como en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina entre 26 a 50 ml/min/1,73 m³ de superficie corporal y <25 ml/min/1,73 m³ de superficie corporal respectivamente), y pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Grado A-B de la clasificación de Child-Pugh) son comparables a los de los sujetos control y, por lo tanto, en estos casos no es necesario un ajuste de dosis.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no indican un riesgo especial para el tratamiento a corto plazo en humanos, en base a estudios convencionales de seguridad farmacológica, de genotoxicidad, de potencial carcinogenético y de toxicidad de la reproducción.

Los efectos preclínicos de toxicidad aguda y crónica se han observado en estudios de corta duración con niveles de exposición muy superiores a la exposición máxima en humanos. Los datos procedentes de estudios de larga duración en animales con exposición diaria al fármaco cercana al rango clínico, no se consideran significativos para los tratamientos de corta duración en humanos. En todas las especies, el hígado es el órgano diana para la toxicidad en los estudios preclínicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Relación de excipientes

Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, povidona K 24-27, estearato de magnesio.

6.2.    Incompatibilidades No procede.

6.3.    Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

a)    Naturaleza del recipiente.

Blister compuesto de una lámina rígida y opaca de PVC y de una lámina de aluminio.

b)    Contenido del recipiente.

Envase original con 7 comprimidos.

Envase clínico con 35 (5 x 7) comprimidos.

Envase de muestra con 1 comprimido.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORI GUIDOTTI, S.p.A.

Via Livornese 897, Loc. “La Vettola” (San Piero a Grado, PISA)

Italia

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.902

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: julio 2002 Fecha de la última renovación: Junio 2005

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios