1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Brimonidina/Timolol ratiopharm 2 mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de solución contiene:

-    2,0 mg de tartrato de brimonidina, equivalente a 1,3 mg de brimonidina

-    5,0 mg de timolol, como 6,8 mg de maleato de timolol.

Excipiente con efecto conocido

Contiene 0,05 mg/ml de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Colirio en solución Solución clara amarillo verdosa.

Osmolalidad: 260-320 mOsmol/kg pH: 6.6-7.2

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico o hipertensión ocular en los que el tratamiento con beta-bloqueantes tópicos no es suficiente.

4.2    Posología y forma de administración

Para evitar la contaminación del ojo o del colirio, evite el contacto del gotero con cualquier superficie.

Posología en adultos (incluidas las personas de edad avanzada)

La dosis recomendada es de una gota de brimonidina/timolol en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día, con 12 horas de diferencia aproximadamente. Si se está utilizando más de un medicamento tópico oftálmico, éstos se deben administrar con un intervalo de, al menos, 5 minutos.

Forma de administración

Como con cualquier colirio, cuando se utiliza una oclusión nasolagrimal o si se cierran los párpados durante 2 minutos, la absorción sistémica se reduce. Esto puede disminuir las reacciones adversas sistémicas y aumentar la actividad local: se recomienda presionar el saco lagrimal en el canto medial (oclusión del punto lagrimal) durante dos minutos. Debe realizarse inmediatamente después de la instilación de cada gota

Poblaciones especiales

Uso en insuficiencia renal y hepática

Brimonidina/timolol no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por consiguiente, se debe tener precaución con el tratamiento de estos pacientes.

Uso en población pediátrica

Brimonidina/timolol está contraindicado en neonatos y niños (menores de 2 años) (ver secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 4.9).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de brimonidina/timolol en niños y adolescentes (de 2 a 17 años), por lo que su uso no está recomendado en esta población (ver también secciones 4.4 y 4.8).

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Enfermedad reactiva de las vías respiratorias incluidos el asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

-    Bradicardia sinusal, síndrome de disfunción sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculo-ventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico.

-    Uso en neonatos y niños (menores de 2 años) (ver sección 4.8)

-    Pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

-    Pacientes en tratamiento con antidepresivos que afectan la transmisión noradrenérgica (p.ej. antidepresivos tricíclicos y mianserina)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los niños de 2 años de edad y en adelante, especialmente aquellos con edades comprendidas entre 2 y 7 años y/o cuyo peso sea < a 20 Kg, se deben tratar con precaución y se les debe hacer un seguimiento de cerca debido a una alta incidencia de somnolencia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Brimonidina/Timolol en niños y adolescentes (de 2 a 17 años) (ver secciones 4.2 y 4.8).

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, brimonidina/timolol puede ser absorbido sistémicamente. No se ha observado ningún aumento de la absorción sistémica de los principios activos individuales. Sin embargo, debido al componente beta-adrenérgico, timolol, pueden presentarse los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y de otro tipo que los observados con los bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicos tras la administración oftálmica tópica es menor que con la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

En ensayos clínicos con brimonidina/timolol, algunos pacientes presentaron reacciones oculares de tipo alérgico (conjuntivitis alérgica y blefaritis alérgica). La conjuntivitis alérgica se presentó en el 5,2% de los pacientes. Aparecía entre los 3 y 9 meses dando lugar a un porcentaje de interrupción del tratamiento del 3,1%. La blefaritis alérgica se presentó en raras ocasiones (<1%). Si se observan reacciones alérgicas, se debe suspender el tratamiento con brimonidina/timolol.

Trastornos cardiacos

En pacientes con enfermedades cardiacas (como enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) y en tratamiento hipotensor con beta-bloqueantes, deben ser cuidadosamente evaluados y deberá considerarse el tratamiento con otros principios activos. En pacientes con enfermedades cardiovasculares se debe observar si existen signos de deterioro de estas enfermedades y/o reacciones adversas.

Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, únicamente se utilizarán betabloqueantes con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Al igual que con los betabloqueantes sistémicos, si se necesita suspender el tratamiento en los pacientes con cardiopatía coronaria, se debe retirar el tratamiento de una manera gradual a fin de evitar trastornos del ritmo, infarto de miocardio o muerte súbita.

Trastornos vasculares

Se debe tratar con precaución a los pacientes con trastornos circulatorios periféricos severos (como formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud).

Brimonidina/timolol debe ser usado con precaución en pacientes con depresión o con insuficiencia cerebral. En pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, el tratamiento con timolol se ha asociado a hipotensión pronunciada.

Trastornos respiratorios:

Se han notificado reacciones respiratorias, incluido muerte por broncoespasmo, en pacientes con asma, tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos.

Brimonidina/timolol se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve o moderada, y sólo cuando el beneficio potencial supere el posible riesgo.

Anestesia quirúrgica

Los betabloqueantes oftálmicos pueden inhibir los efectos beta-agonistas sistémicos; por ejemplo, adrenalina. Se debe informar al anestesista si el paciente está en tratamiento con timolol.

Hipoglucemia/diabetes

Los betabloqueantes deben administrarse con precaución en pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o pacientes con diabetes lábil, ya que pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda. Los signos indicadores de la hipoglucemia aguda pueden estar enmascarados, en particular, taquicardia, palpitaciones y sudoración.

Los betabloqueantes pueden enmascarar también los signos de hipertiroidismo.

Se deberá tener precaución al tratar con brimonidina/timolol a pacientes que padezcan acidosis metabólica y feocromocitoma no tratada.

Trastornos corneales

Los betabloqueantes oftálmicos pueden producir sequedad ocular. Los pacientes con enfermedad corneal deben tratarse con precaución.

Otros agentes beta-bloqueantes

El efecto en la presión intraocular o los efectos conocidos del betabloqueo sistémico, pueden verse potenciados cuando se administra timolol a pacientes que ya están en tratamiento con un agente betabloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes se debe observar de cerca. No se recomienda el uso de dos bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).

Reacciones anafilácticas

Mientras reciben betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopía o de reacción anafiláctica grave a una variedad de alérgenos es posible que sean más reactivos a la exposición repetida a dichos alérgenos y que no respondan a la dosis habitual de adrenalina usada para tratar las reacciones anafilácticas.

Desprendimiento coroidal

Se han notificado casos de desprendimiento coroidal con administración de tratamiento supresor acuoso (por ej. timolol, acetazolamida) tras llevar a cabo procesos de filtración.

Este medicamento puede producir irritación ocular porque contiene cloruro de benzalconio. Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación y esperar por lo menos 15 minutos antes de volver a colocarlas. El cloruro de benzalconio altera el color de las lentes de contacto blandas. Evitar el contacto con lentes de contacto blandas.

No se ha estudiado el uso de Brimonidina/Timolol en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contine timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción específicos. Aunque no se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con brimonidina/timolol, se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto aditivo o potenciador con depresores del SNC (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes, o anestésicos).

Cuando se administran concomitantemente colirios betabloqueantes con bloqueantes de los canales de calcio, betabloqueantes adrenérgicos, antiarrítmicos (incluido amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpatomiméticos o guanitidina orales, existe la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que ocasionen hipotensión, y/o una bradicardia marcada. Además, después de la aplicación de brimonidina, se han notificado casos muy raros (<1 en 10.000) de hipotensión. Por consiguiente, se aconseja tener precaución al usar brimonidina/timolol con antihipertensivos sistémicos.

Se han notificado ocasionalmente, casos de midriasis cuando se han utilizado de forma concomitante betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina)

Los beta-bloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los antidiabéticos. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia (ver sección 4.4).

La reacción hipertensiva a la interrupción súbita de clonidina puede verse potenciada durante la administración de beta-bloqueantes.

Se ha notificado el betabloqueo sistémico potenciado (p.ej. disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

El uso concomitante de un beta-bloqueante con anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4), por ello debe informarse al anestesista de que el paciente está en tratamiento con brimonidina/timolol.

Se deberá tener precaución al utilizar brimonidina/timolol concomitantemente con productos de contraste yodados o con lidocaina administrada por vía intravenosa.

La cimetidina, la hidralazina y el alcohol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de timolol.

No se dispone de datos sobre el nivel de catecolaminas circulantes después de la administración de brimonidina/timolol. No obstante, se aconseja tener precaución en pacientes recibiendo medicación que pueda afectar el metabolismo y la captación de aminas circulantes, p.ej. clorpromazina, metilfenidato, reserpina.

Se aconseja tener precaución al iniciar el uso (o cambiar la dosis) de un agente sistémico concomitante (independientemente de la forma farmacéutica) que pueda interactuar con agonistas a-adrenérgicos o interferir con su actividad, es decir, agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico, p,ej. isoprenalina, prazosina.

Aunque no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas específicas con brimonidina/timolol, se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto reductor aditivo de la PIO con prostamidas, prostaglandinas, inhibidores de la anhidrasa carbónica y pilocarpina.

Está contraindicado el tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (ver sección 4.3). Los pacientes que hayan sido tratados con IMAO deben esperar 14 días tras suspender la administración de estos, antes de iniciar el tratamiento con brimonidina/timolol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de tartrato de brimonidina/timolol en mujeres embarazadas.

Tartrato de brimonidina

No hay datos suficientes sobre el uso de tartrato de brimonidina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración de dosis altas maternotóxicas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos saltaros

Timolol

No hay datos suficientes sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. No debe ser administrado durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica, ver la sección 4.2.

En estudios epidemiológicos no se han detectado efectos de malformaciones pero se ha observado un riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino con la administración de beta-bloqueantes por vía oral.

Se han observado también signos y síntomas de bloqueo beta (por ej. Bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) en neonatos cuando se han administrado beta-bloqueantes hasta el momento del parto. Por tanto, en caso de administrar brimonidina/timolol durante el embarazo y hasta el final del mismo, se debe monitorizar estrechamente al neonato durante los primeros días de vida.

Brimonidina/timolol no debe ser administrado durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, a dosis terapéuticas de timolol en colirio, no es probable que aparezcan cantidades suficientes en la leche materna para producir síntomas clínicos de betabloqueo en el lactante. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2

Se desconoce si la brimonidina se excreta en la leche materna, sin embargo se excreta en la leche de ratas lactantes.

Brimonidina/Timolol no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Brimonidina/Timolol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Puede causar visión borrosa transitoria, fatiga y/o somnolencia que puede reducir la capacidad para conducir o utilizar máquinas. El paciente debe esperar hasta que estos síntomas desaparezcan antes de conducir o utilizar maquinas.

4.8    Reacciones adversas

En base a datos clínicos de 12 meses, las reacciones farmacológicas adversas que se han notificado con mayor frecuencia son hiperemia conjuntival (aproximadamente en 15% de los pacientes) y sensación de ardor en el ojo (aproximadamente un 11% de los pacientes). La mayoría de estos casos fueron leves y condujeron a tasas de suspensión de sólo un 3,4% y 0,5%, respectivamente. Al igual que otros medicamentos administrados por vía oftálmica, timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede provocar efectos indeseados similares a los observados con los betabloqueantes sistémicos.

La incidencia de reacciones adversas sistémicos tras la administración oftálmica tópica es menor que con la administración sistémica. El listado de reacciones adversas incluye reacciones observadas dentro de la clase de beta-bloqueantes oftalmológicos.

Durante los ensayos clínicos, se notificaron las siguientes reacciones adversas:

Trastornos psiquiátricos

somnolencia, cefalea mareo, síncope

hiperemia conjuntival, sensación de ardor sensación de picor en el ojo, conjuntivitis alérgica, erosión corneal, queratitis punteada superficial, prurito ocular, foliculosis conjuntival, alteración de la visión, blefaritis, epífora, sequedad ocular, descarga ocular, dolor ocular, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño .

empeoramiento de la agudeza visual, edema conjuntival, conjuntivitis folicular, blefaritis alérgica, conjuntivitis, moscas volantes, astenopia, fotofobia, hipertrofia papilar, dolor palpebral, blanqueado conjuntival, edema corneal, infiltrados corneales, desprendimiento vítreo

insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones

hipertensión rinitis, sequedad nasal

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes (>1/100 a <1/10)    sequedad bucal

Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)    alteración del sabor

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes (>1/100 a <1/10)    edema palpebral, prurito palpebral, eritema

palpebral

Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)    dermatitis alérgica por contacto

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes (>1/100 a <1/10)    astenia

Exploraciones complementarias

Frecuentes (>1/100 a <1/10)    pruebas de función hepáticas anormales

Las siguientes reacciones adversas notificadas tras la comercialización de Brimonidina/timolol son las siguientes:

Trastornos cardíacos Frecuencia no conocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles)

Trastornos vasculares Frecuencia no conocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles)

Reacciones adversas adicionales que se han visto con uno de los principios activos y que pueden también potencialmente producirse con la combinación fija:

Brimonidina

Trastornos psiquiátricos: insomnio Trastornos oculares: iritis, miosis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: síntomas respiratorios superiores, disnea Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacciones alérgicas sistémicas

En neonatos y lactantes (menores de 2 años) tratados con brimonidina como parte del tratamiento del glaucoma congénito, se han notificado síntomas propios de sobredosis con brimonidina tales como pérdida de consciencia, hipotensión, hipotonía, bradicardia, hipotermia, cianosis y apnea (ver sección

4.3)

Se ha notificado una elevada incidencia de somnolencia en niños de 2 años de edad y mayores, especialmente aquellos entre 2 y 7 años y/o de peso < a 20 Kg (ver sección 4.4).

Timolol (reacciones adversas adicionales que se han observado con el uso betabloqueantes oftálmicos y que podrían ocurrir también con timolol)

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo angioedema, urticaria, erupción cutánea localizada y generalizada, prurito, reacción anafiláctica Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipoglucemia Trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, pérdida de memoria

Trastornos del sistema nervioso: accidente cerebrovascular, aumento de signos y sintomas de miastenia gravis, parestesia, isquemia cerebral

Trastornos oculares: sensibilidad corneal disminuida, visión borrosa, diplopía, ptosis, desprendimiento coroidal (tras cirugía de filtración - ver sección 4.4), cambios refractivos (debido a la retirada del tratamiento miótico en algunos casos)

Trastornos del oído y del laberinto: tinitus

Trastornos cardiacos: dolor en el pecho, edema, bloqueo auriculoventricular, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca.

Trastornos vasculares: accidente cerebrovascular, claudicación, fenómeno de Raynaud, manos y pies fríos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo (principalmente en pacientes con

enfermedad broncoespástica pre-existente), disnea, tos, insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de

psoriasis, erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia, lupus eritematoso sistémico Trastornos renales y urinarios: enfermedad de Peyronie

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: disfunción sexual, disminución de la líbido.

En pacientes con un daño significativo de la córnea, se han notificado casos muy raros de calcificación corneal asociados al uso de colirios conteniendo fosfatos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Brimonidina

Sobredosis a nivel oftálmico

En los casos en que brimonidina se ha usado como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito, los síntomas de sobredosis por brimonidina que se han notificado en recién nacidos y lactantes (menos de 2 años de edad) son tales como la pérdida de la conciencia, hipotensión, hipotonía, bradicardia, hipotermia, cianosis y apnea.

Sobredosis sistémica a causa de ingestión accidental

Se han publicado o notificado varios informes de reacciones adversas graves tras la ingestión accidental de brimonidina en pacientes pediátricos. Los pacientes experimentaron síntomas de depresión del SNC, coma normalmente temporal o bajo nivel de conciencia, hipotonía, bradicardia, hipotermia y apnea y requirieron el ingreso en cuidados intensivos con intubación si así procedía. Se notificó que todos los pacientes se recuperaron completamente, generalmente entre 6-24 horas.

Se han recibido dos casos de efectos adversos tras la ingestión accidental de 9-10 gotas de brimonidina por pacientes adultos. Los pacientes experimentaron un episodio de hipotensión, seguido en uno de los casos de hipertensión por efecto rebote tras aproximadamente 8 horas a la ingestión. Se notificó que ambos pacientes se recuperaron por completo dentro de las 24 horas. No se observaron efectos adversos en un tercer paciente que ingirió una cantidad desconocida de brimonidina por vía oral.

Se han notificado sobredosis orales de otros alfa-2-agonistas que causan síntomas como hipotensión, astenia, vómitos, letargo, sedación, bradicardia, arritmias, miosis, apnea, hipotonía, hipotermia, depresión respiratoria y convulsiones.

Timolol

Los síntomas de sobredosis sistémica con timolol incluyen: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, cefalea, mareo y paro cardiaco. Un estudio de pacientes mostró que timolol no se dializa fácilmente.

En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológico - preparados contra el glaucoma y mióticos -agentes beta-bloqueantes- timolol en combinación Código ATC: S01ED 51

Mecanismo de acción:

La combinación fija contiene dos principios activos: tartrato de brimonidina y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada mediante mecanismos de acción complementarios y el efecto combinado da como resultado una mayor reducción de la PIO que con uno u otro compuesto administrado separadamente. La combinación fija tiene un comienzo de acción rápido.

El tartrato de brimonidina es un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico que es 1000 veces más selectivo para el adrenoceptor alfa-2 que para el adrenorreceptor alfa-1. Esta selectividad evita la midriasis, y la ausencia de vasoconstricción de los microvasos asociada a los xenoinjertos retinales humanos.

Se estima que el tartrato de brimonidina reduce la PIO aumentando el flujo de salida uveoscleral y reduciendo la formación de humor acuoso.

Timolol es un agente bloqueante no selectivo de los receptores adrenérgicos beta1 y beta2 que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio, o anestésica local (estabilizadora de membrana) significativa. Timolol disminuye la PIO reduciendo la formación de humor acuoso. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción preciso, pero es probable que se produzca una inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclica causado por una estimulación beta-adrenérgica endógena.

Eficacia clínica y seguridad:

En tres estudios clínicos doble ciego y controlados, la combinación fija de Brimonidina/timolol (dos veces al día) produjo una disminución aditiva clínicamente significativa de la PIO diurna media respecto a timolol (dos veces al día) y brimonidina (dos veces al día o tres veces al día) cuando se administraron como monoterapia.

En un estudio en pacientes cuya PIO no se vio suficientemente controlada después de un período de inicio de 3 semanas, como mínimo, con cualquier monoterapia, se observaron disminuciones adicionales de la PIO diurna media de 4,5, 3,3 y 3,5 mmHg durante 3 meses de tratamiento para la combinación fija (dos veces al día), timolol (dos veces al día) y brimonidina (dos veces al día), respectivamente. En este estudio, a dosis basales, solo se pudo demostrar una disminución adicional significativa de la PIO respecto a brimonidina pero no a timolol, no obstante se observó una tendencia positiva con superioridad en todos los demás puntos de determinación. En todos los datos obtenidos en los otros dos ensayos clínicos se observó superioridad estadística frente a timolol.

Además, el efecto reductor de la PIO de la combinación fija de Brimonidina/timolol fue sistemáticamente no inferior al que se obtiene con la terapia adyuvante de brimonidina y timolol (cada uno dos veces al día).

Se ha mostrado que el efecto reductor de la PIO de la combinación fijada tartrato de brimonidina/timolol se mantiene en estudios doble ciego de hasta 12 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Combinación fija brimonidina/timolol

Se determinaron las concentraciones de brimonidina y timolol en plasma en un estudio cruzado que comparaba los tratamientos de monoterapia con el tratamiento de combinación fija con tartrato de brimonidina y timolol en sujetos sanos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las AUC de brimonidina o timolol entre el tratamiento de la combinación fijada y los tratamientos de monoterapia respectivos. Los valores medios de C_máx en plasma para brimonidina y timolol después de la dosis con la combinación fijada fueron de 0,0327 y 0,406 ng/ml respectivamente.

Brimonidina

Después de la administración ocular de una solución de colirio 20 mg/ml en seres humanos, las concentraciones de brimonidina en plasma son bajas. La brimonidina no se metaboliza ampliamente en el ojo humano y la unión con proteínas plasmáticas en los seres humanos es de aproximadamente 29%. La semivida aparente media en la circulación sistémica fue de aproximadamente 3 horas después de dosificación tópica en el ser humano.

Después de la administración oral en el ser humano, la brimonidina se absorbe bien y se elimina rápidamente. La mayor parte de la dosis (alrededor del 74% de la dosis) se excretó como metabolitos en orina en el transcurso de cinco días; no se detectó medicamento inalterado en la orina. Los estudios in vitro, usando hígado animal y humano, indican que el metabolismo se ve mediado en gran parte por la aldehído oxidasa y el citocromo P450. Por lo tanto, la eliminación sistémica parece ser principalmente un metabolismo hepático.

La brimonidina se une amplia y reversiblemente a la melanina en los tejidos oculares sin ningún efecto perjudicial. La acumulación no se produce en ausencia de melanina.

La brimonidina no se metaboliza en gran medida en los ojos humanos.

Timolol

Después de la administración ocular de una solución de colirio 5 mg/ml en seres humanos sometidos a cirugía de cataratas, la concentración máxima de timolol fue de 898 ng/ml en el humor acuoso después de una hora de la dosis. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente donde se metaboliza ampliamente en el hígado. La semivida de timolol en plasma es de unas 7 horas. Timolol se metaboliza parcialmente en el hígado, excretándose el timolol y sus metabolitos por el riñón. Timolol no se une ampliamente a proteínas plasmáticas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales está bien establecido. Los datos no-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales en farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y estudios de carcinogenicidad. Los estudios de toxicidad de dosis repetida adicionales en la combinación fija también mostraron que no supone ningún riesgo especial para los seres humanos.

Brimonidina

El tartrato de brimonidina no provocó ningún efecto teratogénico en animales, pero causó abortos en conejos y reducción del crecimiento post natal en ratas sometidas a exposiciones sistémicas de aproximadamente 37 y 134 veces que las utilizadas en la terapia en humanos respectivamente.

Timolol

En estudios con animales, se ha observado que los beta- bloqueantes provocaron una reducción en el flujo sanguíneo umbilical, reducción del crecimiento fetal, retraso en la osificación e incremento de la muerte fetal y postnatal, pero no teratogeneicidad. Con la administración de altas dosis de timolol a las madres, se observó embriotoxicidad (resorción) en conejos y fetotoxicidad (retraso en la osificación) en ratas. Los estudios de teratogeneicidad en ratones, ratas y conejos tratados con dosis orales de timolol de hasta 4200 veces superiores a las dosis diarias de la combinación fija de Brimonidina/timolol en humanos no mostraron evidencia de malformaciones fetales.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de benzalconio

Fosfato sódico dihidrógeno dihidratado

Fosfato disódico dihidratado

Ácido clorhídrico o hidróxido sódico para ajustar el pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

Frasco sin abrir:

18 meses

Después de la primera apertura:

Usar en el transcurso de 28 días.

La estabilidad en uso, química y física, ha sido demostrada durante 28 días cuando se almacena por debajo de 30 ° C y se mantiene en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el producto puede conservarse durante un máximo de 28 días cuando se conserva por debajo de 30 ° C y se mantiene en el embalaje exterior para

protegerlo de la luz. Otros tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 °C. Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos blancos de polietileno de baja densidad con gotero de polietileno de baja densidad y un tapón de rosca naranja de polietileno de baja densidad con precinto de seguridad. Cada frasco tiene un volumen de llenado de 5 ml.

Tamaños de envases disponibles: cajas con 1, 3, 5, 6 o 10 frascos de 5 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

C/Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1^a planta.

Alcobendas. 28108 Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

02/2015