FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bicalutamida Tosicina 50 comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de bicalutamida.

Excipiente: lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, recubierto con película, de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia combinada con Bicalutamida Tosicina 50 mg:

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o castración quirúrgica.

Monoterapia con 3 comprimidos de Bicalutamida Tosicina 50 mg (150 mg de bicalutamida): Bicalutamida Tosicina 50 mg a dosis de 150 mg está indicado tanto como monoterapia como en terapia adyuvante en la prostasectomía radical o en radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de que la enfermedad progrese (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Terapia combinada con Bicalutamida Tosicina 50 mg:

Adultos varones incluyendo ancianos: un comprimido (50 mg) una vez al día con o sin alimentos.

El tratamiento con bicalutamida deberá iniciarse bien 3 días antes o al mismo tiempo que el tratamiento con un análogo LHRH, o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.

Alteración renal: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renal.

Alteración hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve. Puede aumentar la acumulación en pacientes con alteración hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Monoterapia con 3 comprimidos de Bicalutamida Tosicina 50 mg (150 mg de bicalutamida):

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Adultos varones incluidos ancianos: tres comprimidos (150 mg) una vez al día con o sin alimentos. Los 150 mg de Bicalutamida se deben tomar de forma continuada durante al menos 2 años o hasta que haya una evolución en la enfermedad.

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas. Se produce un aumento de la acumulación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Bicalutamida está contraindicada en mujeres y niños.

No se debe administrar bicalutamida a ningún paciente que haya mostrado una reacción hipersensible a su uso.

Está contraindicada la administración conjunta de terfenadina, astemizol o cisaprida con bicalutamida (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Bicalutamida es ampliamente metabolizado en el hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en sujetos con alteración hepática grave y que podría conducir a su acumulación aumentada. Por consiguiente, bicalutamida deberá emplearse con precaución en pacientes con alteración hepática de moderada a grave. Se deberá considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses del tratamiento con bicalutamida. Raramente se han observado cambios hepáticos graves en pacientes tratados con bicalutamida (ver sección 4.8). El tratamiento con bicalutamida deberá interrumpirse si tales cambios son graves

Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto se deberá tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4 (ver sección 4.5).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Terapia combinada con Bicalutamida Tosicina 50 mg: Se ha observado una reducción en la tolerancia de glucosa en varones que recibían agonistas de la hormona luteneizante (LHRH), lo cual se puede manifestar en diabetes o en una pérdida del control glucémico en aquellos pacientes con una diabetes preexistente. Por lo tanto, se debe considerar la monitorización de los niveles de glucosa en sangre en aquellos pacientes que están siendo tratados con Bicalutamida en combinación con agonistas LHRH.

Monoterapia con 3 comprimidos de Bicalutamida Tosicina 50 mg (150 mg de bicalutamida): Para pacientes que han tenido una evolución objetiva de la enfermedad junto con un elevado PSA, se debe considerar cesar el tratamiento con bicalutamida.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existe evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre bicalutamida y análogos LHRH.

Estudios in vitro han mostrado que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibitorios menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron evidencia de una potencial interacción de fármacos con bicalutamida, la exposición (AUC) media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho un incremento como éste podría ser relevante. Como tal, el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicado (ver sección 4.3) y se deberá tener precaución con la co-administración con compuestos tales como ciclosporina y bloqueadores del canal del calcio. Se puede requerir reducción de la dosis para dichos fármacos particularmente si existe evidencia de un efecto aumentado o adverso del efecto del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese del tratamiento con bicalutamida.

Se deberá tener precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros fármacos que puedan inhibir la oxidación del fármaco como, por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. En teoría, esto podría originar un aumento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo cual teóricamente podría conducir a un incremento de los efectos adversos.

Los estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina, de sus lugares de unión a proteínas. Por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya están recibiendo anticoagulantes cumarínicos, se monitorice estrechamente el tiempo de protrombina.

4.6    Embarazo y lactancia

Bicalutamida está contraindicada en mujeres y no se debe administrar a mujeres embarazadas o a madres nodrizas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es probable que bicalutamida afecte a la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria. No obstante, debe considerarse que, ocasionalmente, puede producirse somnolencia o mareos. Los pacientes afectados deben actuar con precaución.

4.8    Reacciones adversas

En esta sección, las reacciones adversas se definen como sigue:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Bicalutamida 150mg (monoterapia)	Bicalutamida 50mg (+ análogos LHRH)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Anemia	Anemia
Trastornos del sistema	Poco frecuentes	Reacciones de	Reacciones de

¹    Los cambios hepáticos raramente son graves y con frecuencia han sido transitorios, desapareciendo o mejorando con el tratamiento continuado o tras su interrupción (ver sección 4.4).

²    El fallo hepático ha ocurrido muy raramente en pacientes tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con certeza una relación casual. Deberá considerarse el llevar a cabo un control periódico de la función hepática (ver también sección 4.4).

³    La mayoría de los pacientes que reciben bicalutamida 150 mg como monoterapia sufren ginecomastia y/o dolor torácico. En los estudios realizados tales síntomas se consideraron graves en más del 5% de los pacientes. La ginecomastia no se resuelve de forma espontánea al cesar el tratamiento, especialmente tras un tratamiento prolongado. (<1/10,000), desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

⁴    Puede reducirse mediante la castración concomitante.

Adicionalmente, se reportaron fallos cardíacos en ensayos clínicos (como una posible reacción adversa en opinión de los investigadores clínicos, con una frecuencia de >1%) durante el tratamiento con bicalutamida más análogos de LHRH. No hay hallazgos acerca de una relación causal con el tratamiento con el fármaco.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia en humanos de casos de sobredosis. No se dispone de antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda debido a que bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas y no se recupera inalterada la orina. Se recomienda, cuidados generales de soporte, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiandrógenos. Código ATC: L02B B03.

La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo, exento de otra actividad endocrina. Se une a receptores androgénicos sin activar la expresión genética y, por consiguiente, inhibe el estímulo androgénico. Esta inhibición causa la regresión del tumor prostático. En algunos pacientes, la interrupción del tratamiento con este fármaco puede dar lugar clínicamente a un síndrome de retirada del antiandrógeno.

La bicalutamida es un racemato con su actividad antiandrogénica casi exclusivamente en el enantiómero-(R).

Bicalutamida 150 mg se ha estudiado como tratamiento para pacientes con cáncer no metástasico de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0) en un análisis combinado de tres estudios controlados con placebo, doble ciegos, en 8.113 pacientes a los que se les administró 150 mg de bicalutamida como terapia hormonal inmediata o como tratamiento adyuvante para la protasectomía radical o radioterapia, (principalmente radiación externa). A los 7,4 años de media de seguimiento, el 27.4% y el 30.7% de todos los pacientes tratados con bicalutamida y placebo, respectivamente, habían experimentado una evolución objetiva de la enfermedad.

Se observó una reducción en el riesgo de una evolución objetiva de la enfermedad a través de la mayoría de los grupos de pacientes aunque fue más evidente en aquellos que tenían un riesgo mayor de una evolución de la enfermedad. Por lo tanto, los expertos clínicos decidieron que la estrategia médica óptima para un paciente con un bajo riesgo de evolución de la enfermedad, especialmente en el entorno adyuvante seguida de prostasectomía radical, puede ser aplazar el tratamiento hormonal hasta que se observen signos de que la enfermedad está progresando.

No se observaron diferencias en la supervivencia global a los 7,4 años de media de seguimiento con una tasa de defunciones del 22.9% (HR=0.99; 95% CI 0.91 a 1.09). No obstante, algunas tendencias eran evidentes en análisis de subgrupos exploratorios.

Los datos referentes a la supervivencia sin progresión de la enfermedad y a la supervivencia general en pacientes con cáncer localmente avanzado se resumen en las siguientes tablas:

Tabla 1. Supervivencia sin progresión de la enfermedad en cáncer localmente avanzado por subgrupos de tratamiento

Análisis de la población	Casos (%) en pacientes tratados con bicalutamida	Casos (%) en pacientes tratados con placebo	Cociente de riesgos instantáneos (95% CI)
Expectación vigilada	193/335 (57.6)	222/322 (68.9)	0.60 (0.49 - 0.73)
Radioterapia	66/161 (41.0)	86/144 (59.7)	0.56 (0.40 - 0.78)
Prostasectomía radical	179/870 (20.6)	213/849 (25.1)	0.75 (0.61 - 0.91)

Tabla 2. Supervivencia general en cáncer localmente avanzado por subgrupos de tratamiento

Análisis de la población	Defunciones (%) en pacientes tratados con bicalutamida	Defunciones (%) en pacientes tratados con placebo	Cociente de riesgo instantáneos (95% CI)
Expectación vigilada	164/335 (49.0)	183/322 (56.8)	0.81 (0.66 - 1.01)
Radioterapia	49/161 (30.4)	61/144 (42.4)	0.65 (0.44 - 0.95)
Prostasectomía radical	137/870 (15.7)	122/849 (14.4)	1.09 (0.85 - 1.39)

En aquellos pacientes con la enfermedad localizada que recibieron bicalutamida como tratamiento único, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin progresión de la enfermedad. En tales pacientes hubo también una tendencia hacia una disminución de la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con placebo (HR=1.16; 95% CI 0.99 a 1.37). En vista de esto, el perfil beneficio-riesgo para el uso de bicalutamida no se ha considerado favorable en este grupo de pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La bicalutamida es bien absorbida después de la administración oral. No existe ninguna evidencia clínicamente significativa de variación de la biodisponibilidad por efecto de los alimentos.

El enantiómero-(S) se elimina rápidamente con respecto al enantiómero-(R), presentando este último una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana.

La administración diaria de bicalutamida produce una acumulación plasmática del enantiómero(R) de aproximadamente 10 veces, como consecuencia de su prolongada vida media.

Durante la administración diaria de dosis de 50 mg de bicalutamida se observaron en el estado estacionario, concentraciones del enantiómero-(R) de aproximadamente 9 pg/ml. En el estado estacionario, el enantiómero-(R), predominantemente activo, supone el 99% del total de los enantiómeros circulantes.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, alteración renal o alteración hepática de leve a moderada, habiéndose detectado en individuos con alteración hepática grave que el enantiómero-(R) se elimina más lentamente del plasma.

La bicalutamida presenta una alta unión a proteínas (racemato 96%, R-bicalutamida 99,6%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucuronidación): sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales. Tras la excreción en la bilis, tiene lugar la hidrólisis de los glucurónidos. En la orina apenas se encuentra bicalutamida alterada.

En un ensayo clínico la concentración media de bicalutamida-(R) en el esperma de un hombre tratado con 150 mg de bicalutamida fue de 4.9 microgramos/ml. La cantidad de bicalutamida potencialmente liberada a su pareja femenina durante las relaciones sexuales es baja y equivale a aproximadamente 0.3 microgramos/kg. Dicha cantidad está por debajo de la requerida para inducir cambios en las crías de los animales de laboratorio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La bicalutamida es un potente antiandrógeno y en animales un inductor del enzima oxidasa de función mixta. En animales, los cambios en el órgano diana, incluyendo inducción del tumor, están relacionados con estas actividades. Se considera que ninguno de estos hallazgos de los ensayos preclínicos tiene relevancia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Carboximetilalmidón de sodio Povidona (E1201)

Almidón de maíz Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido:

Metilcelulosa Dióxido de titanio (E171)

Triacetato de glicerol (E1518)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC//Al: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ó 100 comprimidos recubiertos de película.

Blister monodosis de PVC/PVDC//A1: 50 y 100 comprimidos recubiertos de película. Los blisters se envasan en cajas de cartón.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Support Pharma S.L.

C/ General Álvarez de Castro n° 39

28010 Madrid

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 69.358

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de2007.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Septiembre de 2009.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios