BETAFLOW®

Salmeterol

FTBETA-2.2 (HFA + var II-102 abril 05 + actualiz GDSs+ LABA) (Septiembre 2006)

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BETAFLOW® 25 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada aplicación contiene

Salmeterol (xinafoato): 25 microgramos(0,294mg/g)

3.    FORMA FARMACÉUTICA

BETAFLOW 25pg se presenta en suspensión para inhalación en envase a presión.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Salmeterol está indicado en le tratamiento regular a largo plazo de la obstrucción reversible de las vías respiratorias causada por asma y bronquitis crónica (EPOC).

En el asma salmeterol está indicado en aquellos pacientes tratados con corticoides que requieran además un agonista beta de larga duración, atendiendo a las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento del asma.

4.2.    Posología y forma de administración

Salmeterol se administrará sólo por vía inhalatoria.

Proporciona una broncodilatación de larga duración (12 horas), por lo que es adecuado para el tratamiento regular a largo plazo, administrado dos veces al día, a fin de controlar los síntomas. A la vista de su lento comienzo de acción (10 a 20 minutos) no deberá usarse para aliviar los síntomas asmáticos agudos, para lo cual se administrará un broncodilatador de acción más rápida (en 5 minutos) por vía inhalatoria (por ej. Salbutamol)

El inicio de una broncodilatación eficaz (>15% de mejoría en el Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo) sucede generalmente en unos 10-20 minutos. La eficacia completa se alcanzará tras las primeras dosis del fármaco. Los efectos broncodilatadores de salmeterol duran generalmente 12 horas. Esto es particularmente útil en el tratamiento de los síntomas nocturnos del asma y en el tratamiento del asma inducida por ejercicio.

Los pacientes que encuentren dificultad en coordinar el manejo del inhalador con la inhalación, pueden utilizar una cámara para inhalación apropiada (BABYHALER® niños de hasta 5 años).

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Sugerencias_ft@aemps.es

Debido a que puede haber efectos adversos asociados a una dosis excesiva de este tipo de fármacos, el incremento de dosis o frecuencia de administración debe realizarse sólo bajo supervisión médica.

Adultos

Dos inhalaciones (2 x 25 microgramos) dos veces al día.

En pacientes con obstrucción respiratoria más grave, 4 inhalaciones (4 x 25 microgramos) dos veces al día.

Niños de 4 y más años

Dos inhalaciones (2 x 25 microgramos) o dos veces al día.

No hay todavía datos clínicos suficientes para recomendar salmeterol en niños menores de 4 años. No es necesario ajustar las dosis en los pacientes ancianos, ni en pacientes con disfunción renal.

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquier componente de BETAFLOW (ver apartado 6. Datos farmacéuticos).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento del asma normalmente debe seguir un programa escalonado, donde la respuesta del paciente debe controlarse clínicamente y mediante las pruebas de función pulmonar.

El tratamiento con salmeterol no debe utilizarse (y no es suficiente) como tratamiento inicial del asma.

Los broncodilatadores no deben ser el único tratamiento en pacientes con asma moderada, grave o inestable. Estos pacientes requerirán tratamiento adecuado con corticoides inhalados o terapia corticosteroidea por vía oral. Junto a una terapia esteroidea óptima de fondo, BETAFLOW puede ofrecer un tratamiento sintomático adicional. El empeoramiento repentino de los síntomas puede requerir un aumento de la dosis de corticosteroide, que será administrado bajo supervisión médica.

Un aumento en la utilización de broncodilatadores, en especial de P-agonistas de corta duración de acción, para aliviar los síntomas indica un deterioro del control del asma. Si los pacientes encuentran que el tratamiento broncodilatador es cada vez menos eficaz o sienten que necesitan más inhalaciones que las habituales, se debe acudir al médico. En estos casos, los pacientes deben ser reevaluados y se debe tener en cuenta la posible necesidad de aumentar el tratamiento antiinflamatorio (por ejemplo, dosis más altas de corticosteroides inhalados o corticosteroides orales). Las exacerbaciones agudas del asma deben tratarse de forma habitual.

Aunque Betaflow puede administrarse como tratamiento complementario cuando los corticosteroides inhalados no proporcionan un adecuado control del asma, los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Betaflow durante una exacerbación aguda grave, o si están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma.

Durante el tratamiento con Betaflow pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Betaflow.

Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de Betaflow. Es importante un control de forma regular de los pacientes a los que se les está disminuyendo la dosis de Betaflow. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Betaflow.

BETAFLOW no está destinado para el alivio de los síntomas asmáticos agudos, para los cuales se requiere la administración de un broncodilatador de corta duración de acción (por ej. salbutamol).

Se aconsejará a los pacientes que dispongan de tal medicación de rescate.

Se ha informado de casos raros de de aumento de los niveles de glucosa en sangre (ver apartado 4.8 de reacciones adversas), lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con historial de diabetes mellitus.

Salmeterol deberá administrarse con precaución, en pacientes con tirotoxicosis.

Con todos los fármacos simpaticomiméticos pueden observarse, ocasionalmente, efectos cardiovasculares, como aumento de la presión sistólica y frecuencia cardiaca, especialmente a dosis superiores a las dosis terapéuticas. Por este motivo, salmeterol debe emplearse con precaución en pacientes con patologías cardiovasculares previas.

Todos los fármacos simpaticomiméticos pueden producir un descenso transitorio de los niveles de potasio en suero a dosis superiores a las terapéuticas. Por lo tanto, salmeterol debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a tener niveles bajos de potasio en sangre.

Los datos de un amplio ensayo clínico (“Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial”, SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padecer acontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de morir durante la utilización de salmeterol en comparación con placebo (ver apartado 5.1). No se sabe si era debido a factores farmacogenéticos u a otro tipo de factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes con ascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamiento con Betaflow.

BETAFLOW 25 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión ha modificado su formulación para suprimir los propelentes CFC, lo que deberá tenerse en cuenta por si fuera necesario modificar la pauta posológica. Se deberá informar a los pacientes de que pueden notar cambios en le sabor y en el sonido del inhalador durante su utilización.

Deberá comprobarse la técnica de inhalación del paciente para asegurar que la aplicación del aerosol se sincronice con la inspiración, a fin de que se consiga una óptima llegada del fármaco a los pulmones.

La inhalación de Betaflow puede producir broncospasmo paradójico el cual puede ser grave. Si esto ocurriese se deberá suspender inmediatamente el tratamiento e instaurar otra terapia.

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control de dopaje como positivo.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los fármacos P-bloqueantes selectivos y no selectivos no se prescribirán a pacientes con obstrucción reversible de vías respiratorias, a menos que existan razones que obliguen a ello, ya que estos fármacos no solamente bloquean los efectos pulmonares de los P-agonistas sino que además pueden producir broncospasmo severo en pacientes asmáticos.

4.6.    Embarazo y lactancia

La experiencia del uso de salmeterol o de norflurano (HFA 134a) durante el embarazo es limitada. Como con cualquier medicamento, el uso durante el embarazo deberá considerarse sólo si el beneficio esperado para la madre es superior a cualquier posible riesgo para el feto.

Los estudios del efecto de HFA 134a sobre la función reproductora y sobre el desarrollo embriofetal en animales han mostrado que no hay efectos adversos clínicamente relevantes.

Los niveles plasmáticos de salmeterol tras dosis terapéuticas inhaladas son insignificantes y, en consecuencia, los niveles correspondientes en leche deben ser también bajos. Sin embargo, dada la limitada experiencia acerca del empleo de salmeterol en madres durante el periodo de lactancia, su uso en tales circunstancias deberá considerarse sólo si el beneficio para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el niño.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han descrito.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se relacionan han sido clasificadas por órgano, sistema y frecuencia.

Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>

1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100) y muy raras (< 1/10000 y casos aislados)

Las reacciones frecuentes y poco frecuentes se han identificado a partir de los datos de ensayos clínicos. La incidencia del placebo no ha sido tenida en cuenta. Las reacciones muy raras se han identificado a través de notificación espontánea.

Las siguientes frecuencias son estimadas a la dosis estándar de 50 pg , dos veces al día. Las frecuencias a dosis superiores a 100 pg, dos veces al día también han sido tenidas en cuenta donde es apropiado.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad:

Poco frecuentes: Erupción (Rash)

Reacciones anafilácticas incluyendo edema y angioedema, broncoespasmo y shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy raros: hiperglucemia

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Temblor y cefaleas

Se ha informado de reacciones adversas farmacológicas de los p2 - agonistas, tales como el temblor y las cefaleas, pero tienden a ser transitorios y a disminuir con el tratamiento habitual. El temblor se produce más frecuentemente cuando se administra a dosis superiores a 50 qg, dos veces al día.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: Palpitaciones, que suelen ser transitorias

Se ha informado de reacciones adversas farmacológicas de los p2 - agonistas, tales como palpitaciones subjetivas, pero tienden a ser transitorios y a disminuir con el tratamiento habitual.

Poco frecuentes: Taquicardia

La taquicardia se produce mas frecuentemente cuando se administran dosis superiores a 50 qg, dos veces al día.

Muy raros: Pueden aparecer arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raros: Irritación orofaringea y broncoespasmo paradójico

Como con cualquier otra terapia por inhalación, debe tenerse en cuenta la posibilidad de broncospasmo paradójico (ver precauciones), con un aumento inmediato de las sibilancias tras la administración. Si ello ocurriera, deberá tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida, interrumpir inmediatamente la administración de BETAFLOW, evaluar al paciente y, si es necesario, instaurar una terapia alternativa.

Tratornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Calambres musculares Muy raros: Artralgia

4.9. Sobredosis

Los signos y síntomas esperados en una sobredosis de salmeterol son los característicos de de una estimulación p2-adrenérgica excesiva, incluyendo temblores, dolor de cabeza, taquicardia, aumento de la presión sistólica e hipopotasemia.

Tratamiento

El antídoto preferido para sobredosis con salmeterol inhalado es un agente P-bloqueante cardioselectivo. Estos fármacos deben utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncospasmo.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: R03AC12 - Broncodilatadores y otros antiasmáticos por inhalación. Mecanismo de acción:

Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores p₂ adrenérgicos, que posee una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor. Estas propiedades farmacológicas de salmeterol confieren una protección más eficaz frente a la broncoconstricción inducida por histamina y una broncodilatación más prolongada que dura por lo menos 12 horas, en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores p₂ adrenérgicos convencionales de corta duración de acción.

Salmeterol ha demostrado en ensayos "in vitro" ser un inhibidor, potente y de larga duración, de la liberación en el pulmón humano, de mediadores procedentes de los mastocitos, tales como histamina, leucotrienos y prostaglandina D2. En el hombre, salmeterol inhibe la respuesta al alergeno inhalado, tanto en la fase inmediata como en la tardía, persistiendo ésta última durante más de 30 horas tras una dosis única, cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. Salmeterol atenúa, tras dosis única, la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que BETAFLOW modula el proceso inflamatorio en el pulmón, pero la significación clínica global de ello no se ha esclarecido todavía. El mecanismo es distinto del efecto antiinflamatorio de los corticosteroides, que no deberán dejar de ser administrados ni reducir su administración cuando se prescriba BEtAfLOW.

Estudios clínicos:

“Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial” (SMART)

El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataron aleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 mcg dos veces al día) y 13.179 pacientes con placebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos en el ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para el asma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en el momento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficacia primario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertes relacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para la vida.

Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario

Grupo de pacientes	Número de criterios de eficacia		Riesgo relativo
	primarios /Número de pacientes		(intervalo de
	Salmeterol	Placebo	confianza 95%)
Todos los pacientes	50/13.176	36/13.179	1,40 (0,91 ; 2,14)
Pacientes que utilizan corticosteroides inhalados	23/6.127	19/6.138	1,21 (0,66 ; 2,23)
Pacientes que no utilizan corticosteroids inhalados	27/7.049	17/7.041	1,60 (0,87 2,93)
Pacientes Afro-americanos	20/2.366	5/2.319	4,10 (1,54 10,90)
(El riesgo en negrita es estad	ísticamente significativo con un IC del 95%)

Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados en el periodo basal: Criterios de eficacia secundarios

	Número de criterios de eficacia		Riesgo relativo
	secundarios/ Número de		(intervalo de
	pacientes		confianza 95%)
	Salmeterol	Placebo
Muertes re	acionadas con problemas respiratorios
Pacientes que utilizan corticosteroides inhalados	10/6127	5/6138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacientes que no utilizan corticosteroids inhalados	14/7049	6/7041	2,28 (0,88; 5,94)
Combinación de muertes relacionadas con pro		blemas respiratorios v acontecimientos
respiratorios con riesg		o para la vida
Pacientes que utilizan corticosteroides inhalados	16/6127	13/6138	1,24 (0,60; 2,58)
Pacientes que no utilizan corticosteroids inhalados	21/7049	9/7041	2,39 (1,10; 5,22)
Muertes relacionadas con el asma
Pacientes que utilizan corticosteroides inhalados	4/6127	3/6138	1,35 (0,30; 6,04)
Pacientes que no utilizan corticosteroids inhalados	9/7049	0/7041	*

(*=no se puede calcular porque no hay acontecimientos en el grupo tratado con placebo. El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95% .Los criterios de eficacia secundarios recogidos en la tabla son estadísticamente significativos en toda la población). Los criterios de eficacia secundarios combinados de todas las causas de muerte o acontecimientos con riesgo para la vida, todas las causas de muerte, o todas las causas de hospitalización, no alcanzaron significación estadística en toda la población.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos del efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de algunos datos sobre la farmacocinética de salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la valoración del fármaco en plasma, debido a las muy bajas concentraciones plasmáticas (unos 200 pg/ml o menos) alcanzadas tras la inhalación de la dosis.

Se pudo detectar ácido hidroxinaftoico en la circulación sistémica, alcanzando concentraciones estables de unos 100 nanogramosg/ml, tras la administración regular de xinafoato de salmeterol.

Estas concentraciones son de hasta 1000 veces más bajas que los niveles estables observados en los estudios de toxicidad y, en los estudios de administración regular a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, han mostrado no producir efectos perjudiciales.

Un estudio in vitro muestra que el salmeterol se metaboliza fundamentalmente a a-hidroxisalmeterol (oxidación alifática) mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Sin embargo, un estudio de dosis repetidas de salmeterol y eritromicina en voluntarios sanos no mostró cambios clínicamente significativos en los efectos farmacodinámicos tras la administración de dosis de 500mg de eritromicina 3 veces al día.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los resultados extraídos del programa de investigación toxicológica han demostrado que xinafoato de salmeterol inhalado se tolera localmente muy bien. Los animales toleraron también altos niveles sistémicos y los efectos observados se asociaron predominantemente con una actividad farmacológica exagerada. Los estudios de toxicidad reproductiva y de oncogenicidad mostraron los efectos típicos asociados a los agonistas p₂.

Se ha observado que el propelente no CFC, HFA 134a, presente en BETAFLOW Suspensión para inhalación, no presenta efectos tóxicos a concentraciones de vapor muy elevadas, muy superiores a aquellas que se espera que reciban los pacientes, en un amplio intervalo de especies expuestas diariamente durante periodos de dos años.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Relación de excipientes

BETAFLOW 25ug. Suspensión para inhalación en envase a presión Norflurano (HFA 134a)

6.2.    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3.    Periodo de validez BETAFLOW Inhalador: 2 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Colocar el protector de la boquilla empujando firmemente y cerrando de un golpe para que la tapa quede en su sitio.

BETAFLOW 25 microgramos. Suspensión para inhalación en envase a presión.

No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar protegido de la luz solar directa y no congelar.

El cartucho no debe ser perforado. roto o quemado aun cuando aparentemente esté vacío.

Como ocurre con la mayoría de los inhaladores a presión. el efecto terapéutico de esta medicación puede verse reducido si el cartucho está excesivamente frío.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

BETAFLOW contiene una suspensión de salmeterol (xinafoato) en propelente norflurano (sin CFC). Esta suspensión está contenida en un inhalador dosificador presurizado con un aplicador especialmente diseñado. El envase está constituido por un cartucho de 8ml fabricado con una aleación de aluminio y va provisto de una válvula dosificadora. Cada cartucho proporciona 120 aplicaciones.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

Antes de usar por primera vez el inhalador o bien si no ha sido utilizado durante una semana o más tiempo, quitar el protector del aplicador bucal o boquilla apretando suavemente por los lados, agitar bien el inhalador, y liberar al aire dos aplicaciones para asegurar, de esta manera, el funcionamiento del inhalador.

Los pacientes que hayan sido previamente tratados con BETAFLOW Suspensión para inhalación deben saber que en la actualidad no contiene CFCs. Debe utilizarse exactamente como le indique el médico.

El principio activo de BETAFLOW Suspensión para inhalación sin CFCs es exactamente el mismo que el del BETAFLOW Suspensión para inhalación que contenía CFCs. Las únicas diferencias que pueden notarse son el sabor y la sensación de notar el spray en la boca, además del sonido del inhalador durante la utilización. Esto se debe al cambio de propelente para eliminar los CFCs. Esta modificación no afecta al mecanismo de acción del fármaco. BETAFLOW Suspensión para inhalación sin CFC se puede utilizar de la misma manera a como se utilizaba el anterior.

1.    Quitar el protector de la boquilla, apretando suavemente por los lados.

2.    Comprobar que no hay partículas extrañas por dentro y por fuera del inhalador, incluyendo la boquilla.

3. Agitar bien el inhalador para asegurarse de que se elimina cualquier partícula extraña y que el contenido del inhalador se mezcla adecuadamente.

4. Sujetar el inhalador en posición vertical entre los dedos índice y pulgar, colocando el pulgar sobre la base por debajo de la boquilla.

5. Echar tanto aire como se pueda e introducir a continuación la boquilla en la boca, entre los dientes, cerrando los labios sobre el aparato, pero sin morderlo.

6. Inmediatamente después de comenzar a tomar aire por la boca, pulsar el inhalador para liberar el medicamento y continuar tomando aire profunda y constantemente.

7. Contener la respiración y sacar el inhalador de la boca, quitando el dedo de la parte superior del inhalador. Continuar conteniendo la respiración tanto como se pueda.

8.    Para administrar la segunda dosis, mantener el inhalador en posición vertical y esperar durante aproximadamente medio minuto antes de repetir los pasos 3 a 7.

9.    Después de la utilización colocar siempre el protector de la boquilla para proteger el inhalador del polvo y de pelusas.

10.    Volver a colocar el protector de la boquilla empujando firmemente y cerrando de un golpe hasta poner la tapa en su sitio.

IMPORTANTE

No efectuar rápidamente los pasos 5, 6 y 7. Es importante iniciar la respiración tan lentamente como se pueda, justamente antes de pulsar el inhalador. Practicar delante de un espejo durante las primeras veces. Si se observa una "especie de niebla" saliendo de la parte superior del inhalador o de los lados de la boca, comenzar de nuevo desde el paso 2.

Los pacientes que encuentren dificultad en coordinar el manejo del inhalador con la inhalación, pueden utilizar una cámara para inhalación apropiada (BABYHALER^® niños de hasta 5 años). Los niños pequeños pueden necesitar ayuda, teniendo sus padres que manejar el inhalador por ellos. Animar al niño a echar el aire y manejar el inhalador justo después de que el niño comience a tomar aire. Practicar juntos la técnica. Los niños mayores o las personas con manos frágiles, deberán sujetar el inhalador con ambas manos para lo cual, se pondrán los dos dedos índice en la parte superior del inhalador y los dos pulgares en la base, por debajo de la boquilla.

Limpieza:

Limpiar el inhalador por lo menos una vez a la semana.

1.    Quitar el protector de la boquilla

2.    No sacar el cartucho de la carcasa de plástico

3.    Limpiar la boquilla por dentro y por fuera, así como la carcasa de plástico con un paño seco, con un pañuelo de papel o con un poco de algodón

4.    Volver a colocar el protector de la boquilla.

NO SUMERGIR EN AGUA EL ENVASE METÁLICO.

7.    Nombre y dirección del titular de la autorización GLAXOSMITHKLINE, S.A.

Severo Ochoa, 2 (Tres Cantos (Madrid)) - 28760 - Espña

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59.524

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios