1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BETAFACT 50 Ul/ml, polvo y disolvente para solución inyectable

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Factor IX de coagulación humano...........................................................................................................50 UI/ml

en solución reconstituida

Una vez reconstituido con 5, 10 o 20 ml de agua para inyectables, un vial contiene 250 UI/5 ml, 500 UI/10 ml, 1000 UI/20 ml de factor IX de coagulación humano.

La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea frente al estándar internacional de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La actividad específica del factor IX de coagulación humano es de 110 UI/mg de proteína aproximadamente.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

El factor IX de coagulación humano está indicado para el tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia B (déficit congénito de factor IX).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la severidad de la deficiencia de factor IX, de la localización y del grado de la hemorragia, y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor IX administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que hacen referencia al estándar actual de la OMS para el factor IX.

La actividad del factor IX en plasma se expresa bien como un porcentaje (relativo al plasma normal humano) o en Unidades Internacionales (relativo al estándar internacional para el factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de factor IX de coagulación humano es equivalente a la cantidad de factor IX en un ml de plasma humano normal.

EL cálculo de la dosis necesaria se basa en el hallazgo de que una Unidad Internacional (UI) de factor IX de coagulación humano por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor IX en 1,08% de la actividad normal. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor IX (%) (UI/dl) x 0,93

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en el caso individual. Rara vez es necesario administrar factor IX de coagulación humano más de una vez al día.

En el caso de los siguientes eventos hemorrágicos, la actividad del factor IX en plasma no debe caer por debajo de los niveles dados en el periodo correspondiente. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta posológica en episodios hemorrágicos e intervenciones quirúrgicas:

	Nivel de factor	Frecuencia de la administración
Grado de hemorragia/Tipo de	IX requerido (%) (UI/dl)
intervención quirúrgica		(horas)/Duración de la terapia (días)
Hemorragia		Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el
Hemartrosis incipiente, hemorragia	20 - 40	episodio hemorrágico, según indique el dolor, remita
muscular o hemorragia oral		o se logre la curación.
Hemartrosis más extensa,	30 - 60	Repetir la perfusión cada 24 horas durante un
hemorragia muscular o hematoma		periodo de 3-4 días o más hasta que remitan el dolor y la discapacidad.
Hemorragias con peligro de muerte tales como cirugía craneal,	60 - 100	Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta superar el
hemorragia de garganta, hemorragia abdominal severa		peligro.
Cirugía
Menor, incluida la extracción dental	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se logre la
		curación.
Mayor	80 - 100	Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la curación adecuada de la herida, luego seguir la
	(pre- y	terapia durante al menos otros 7 días para mantener
	posoperatorio)	un nivel de factor IX del 30% al 60% (UI/dl).

En ciertas circunstancias, se podrán necesitar cantidades superiores a las calculadas, especialmente en el caso de la dosis inicial.

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles de factor IX para establecer la dosis a administrar y la frecuencia de las perfusiones repetidas. En el caso de intervenciones quirúrgicas mayores en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX en plasma). La respuesta al factor IX de coagulación humano de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles de recuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia B severa, se deben administrar dosis de 20 a 40 UI de factor IX de coagulación humano por kg de peso corporal, a intervalos de 3 a 4 días.

En algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de administración menor o dosis mayores.

Se debe monitorizar a los pacientes por si desarrollan inhibidores del factor IX. Si no se obtienen los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma, o si la hemorragia no se controla con la dosis adecuada, se deberá realizar un ensayo para determinar la presencia de inhibidor del factor IX. Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (UB) por ml, la administración de factor IX de coagulación humano adicional puede neutralizar el inhibidor. En pacientes con títulos de inhibidor superiores a 10 UB o con una alta respuesta anamnésica, deberá considerarse el uso de concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) o de factor VII activado (FVIIa). Estas terapias deberán ser dirigidas por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia.

En los ensayos clínicos, 11 niños menores de 6 años han recibido tratamiento con BETAFACT, con una pauta posológica similar a la de los adultos (ver también sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Forma de administración

Disolver el preparado de la forma descrita en la sección 6.6 "Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones". El medicamento se debe administrar por vía intravenosa.

Se recomienda no administrar el factor IX de coagulación humano a una velocidad mayor de 4 ml/minuto.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, sobre todo a la heparina o a sus derivados, entre ellos la HBPM.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II grave.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que ocurran reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El medicamento contiene trazas de otras proteínas humanas además de factor IX.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habones, urticaria generalizada, opresión de pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Se les debe informar que, si presentan estos síntomas, deben suspender la administración del medicamento inmediatamente y ponerse en contacto con su médico.

En caso de choque, deben seguirse las directrices médicas actuales para el tratamiento del choque.

Las medidas convencionales para prevenir las infecciones resultantes del uso de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humanos incluyen la selección de donantes, el análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas de fabricación efectivas para la eliminación/inactivación de los virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o del plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también se aplica a virus emergentes o de naturaleza desconocida y a otros patógenos.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para virus encapsulados como el VIH, el VHB y el VHC. Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus no encapsulados como el VHA y el parvovirus B19.

La infección por parvovirus B19 puede ser grave para mujeres embarazadas (infección fetal) y para sujetos con inmunodeficiencia o con una eritropoyesis aumentada (por ej.: anemia hemolítica).

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre BETAFACT a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del producto para establecer un vínculo entre el paciente y el lote del producto.

Deberá considerarse la vacunación apropiada (hepatitis A y B) en los pacientes que reciben periódica o repetidamente productos con factor IX derivado de plasma humano.

Después del tratamiento repetido con productos de factor IX de coagulación humano, se debe monitorizar a los pacientes por si desarrollan inhibidores que se cuantificarán en Unidades Bethesda modificadas utilizando las pruebas biológicas oportunas.

Se han descrito casos en la literatura que muestran una correlación entre la aparición de un inhibidor del factor IX y la aparición de reacciones alérgicas. Por lo tanto, se deberá evaluar a los pacientes que experimenten reacciones alérgicas por si hay presencia de un inhibidor. Debe destacarse que los pacientes con inhibidores del factor IX pueden presentar un riesgo mayor de anafilaxia después de la reexposición a preparados de factor IX.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de factor IX de coagulación humano deben, según el criterio del médico responsable, realizarse bajo observación médica, en un lugar donde se puedan facilitar los cuidados médicos adecuados para las reacciones alérgicas.

El producto se debe utilizar con precaución en niños menores de 6 años con una exposición limitada a productos de factor IX.

El producto se debe utilizar con precaución en pacientes que no han sido previamente tratados para los que la experiencia clínica es limitada.

Como el uso de concentrados de complejos de factor IX ha estado históricamente asociado al desarrollo de complicaciones tromboembólicas, siendo el riesgo mayor con los preparados de baja pureza, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID).

Debido al posible riesgo de complicaciones trombóticas, se debe vigilar clínicamente la aparición de signos tempranos de coagulopatía trombótica y de consumo mediante las pruebas biológicas adecuadas cuando se administre este producto a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes tras una intervención quirúrgica, a recién nacidos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID. En cada una de estas situaciones, se deberá sopesar el beneficio del tratamiento con factor IX de coagulación humano frente al riesgo de estas complicaciones.

Este medicamento contiene heparina y puede causar reacciones alérgicas y trombocitopenia inmune de tipo II grave y trastornos de la coagulación.

BETAFACT contiene sodio. Este medicamento contiene aproximadamente 2,6 mg de sodio por ml de sustancia (13 mg por vial de 5 ml - 26 mg por vial de 10 ml - 52 mg por vial de 20 ml). Los pacientes que sigan una dieta hiposódica estricta lo deberán tener en cuenta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de productos de factor IX de coagulación humano con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción y lactancia en animales con BETAFACT. No se ha establecido la seguridad de BETAFACT para el uso durante el embarazo en los seres humanos. Por lo tanto, no debe utilizarse el factor IX de coagulación humano durante el embarazo ni la lactancia a no ser que esté claramente indicado y el beneficio supere el riesgo.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que pueden incluir angioedema, quemazón y escozor en el lugar de la perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefaleas, habones, hipotensión, letargo, náuseas, agitación, taquicardia, opresión de pecho, hormigueo, vómitos, sibilancias) con poca frecuencia en los pacientes tratados con productos que contienen factor IX de coagulación humano. En algunos casos, han progresado a anafilaxia grave y se han producido en un marco de tiempo estrechamente relacionado con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). El tratamiento necesario depende de la naturaleza y severidad de la reacción.

Se ha notificado síndrome nefrótico tras intentar inducir la tolerancia inmune en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX.

En raros casos se observa un aumento de la temperatura corporal.

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos (inhibidores) al factor IX. Si se producen estos inhibidores, la afección se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con una unidad especializada en hemofilia.

No se han detectado inhibidores durante los estudios clínicos con BETAFACT en 11 pacientes no tratados previamente.

Existe un posible riesgo de episodios tromboembólicos tras la administración de factor IX, siendo el riesgo mayor con los preparados de baja pureza. El uso de preparados de factor IX de baja pureza se ha vinculado a casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. El uso de factor IX de coagulación humano de alta pureza, como BETAFACT, rara vez se asocia a dichos efectos.

Para la seguridad con respecto a los agentes transmisibles, ver sección 4.4.

4.9    Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos: factor IX de coagulación, código ATC: B02BD04

El factor IX es una glucoproteína de cadena sencilla con una masa molecular aproximada de 57 000 a 68 000 Dalton. Es un factor de coagulación dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado. El factor IX se activa por el factor XIa en la vía de coagulación intrínseca y por el complejo de factor VII/ factor tisular en la vía extrínseca. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa el factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia B es un trastorno de la coagulación de la sangre hereditario, ligado al sexo, que se debe a niveles bajos de factor IX de coagulación y produce como consecuencia una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien espontáneamente o como resultado de un traumatismo por accidente o quirúrgico. Con la terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan, lo que permite una corrección temporal de la deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

El pico plasmático del factor IX de coagulación humano normalmente se produce entre 15 y 30 minutos después de la inyección.

La recuperación es de 1,08 ± 0,21 UI/dl/UI/kg.

El área bajo la curva es equivalente a 1888 ± 387 UI.h/dl. El tiempo de residencia medio es de 44,2 ± 4,9 h.

La semivida de BETAFACT es de 33 ± 4 horas.

El aclaramiento del principio activo FIX: C es de 3,3 ± 0,5 ml/h/kg.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

El factor IX contenido en este preparado es un componente normal del plasma humano y se comporta del mismo modo que el factor IX endógeno.

No se han realizado estudios de reproducción en animales.

Los datos disponibles de los estudios no clínicos (test de Ames) no sugieren efectos mutagénicos del factor IX de coagulación humano. Un estudio de tolerabilidad local en conejos demostró que el factor IX de coagulación humano se toleró bien utilizando una administración intravenosa e incluso se toleró en el caso de una administración perivenosa o intraarterial accidental.

6.1    Lista de excipientes

Polvo: cloruro de sodio, heparina sódica, clorhidrato de lisina, arginina, citrato sódico.

Disolvente: agua para inyectables.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

Únicamente deben utilizarse equipos de inyección/perfusión de polipropileno, ya que puede producirse un fallo en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor IX de coagulación humano en las superficies internas de algunos equipos de inyección/perfusión.

6.3    Periodo de validez

30 meses.

Solución reconstituida: este medicamento debe usarse inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad física y química durante el uso durante 3 horas a 25°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para fines de uso ambulatorio, se puede sacar el producto de la nevera durante un solo periodo de hasta 6 meses a una temperatura que no exceda de 25°C, sin superar la fecha de caducidad. Al final de este periodo, el producto no se debe volver a poner en la nevera y se debe eliminar. La fecha en la que se sacó el producto de la nevera debe registrarse en el embalaje exterior.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Polvo en un vial (cristal de tipo I) + 5 ml de disolvente en un vial (cristal de tipo II) con un sistema de transferencia y una aguja con filtro - tamaño de envase de 1.

Polvo en un vial (cristal de tipo I) + 10 ml de disolvente en un vial (cristal de tipo II) con un sistema de transferencia y una aguja con filtro - tamaño de envase de 1.

Polvo en un vial (cristal de tipo I) + 20 ml de disolvente en un vial (cristal de tipo II) con un sistema de transferencia y una aguja con filtro - tamaño de envase de 1.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstitución:

Deben seguirse las directrices actualmente vigentes para procedimientos asépticos.

•    En caso necesario, dejar que los dos viales (polvo y disolvente) alcancen temperatura ambiente.

•    Retirar la tapa protectora del vial de disolvente (agua para inyectables) y del vial de polvo.

•    Desinfectar la superficie de cada tapón.

•    Retirar la vaina protectora translúcida del sistema de transferencia e introducir totalmente la aguja expuesta por el centro del tapón del vial de disolvente girando simultáneamente la aguja.

•    Retirar la segunda vaina protectora del otro extremo del sistema de transferencia.

•    Con los dos viales en posición horizontal (el pincho de ventilación mirando hacia arriba), introducir rápidamente el extremo expuesto de la aguja en el centro del tapón del vial de polvo.

•    Asegurarse de que la aguja permanezca siempre inmersa en el disolvente para evitar que el vacío salga prematuramente.

•    Poner inmediatamente el sistema hacia arriba en posición vertical, con el vial de disolvente directamente encima del vial de polvo, para que el disolvente pueda transferirse al polvo.

•    Dirigir el chorro de disolvente sobre toda la superficie del polvo durante la transferencia. Verificar que se ha transferido todo el disolvente.

•    El vacío se libera automáticamente al final del procedimiento de transferencia (aire estéril).

•    Retirar el vial vacío (disolvente) con el sistema de transferencia.

•    Mezclar suavemente durante unos minutos con un movimiento rotatorio para evitar la formación de espuma hasta que se disuelva completamente el polvo.

•    El polvo por lo general se disuelve instantáneamente y deberá disolverse completamente en menos de 5 minutos.

•    Extraer el producto en una jeringa estéril utilizando la aguja con filtro suministrada.

•    Retirar la aguja de la jeringa.

La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente. Las soluciones turbias o con depósitos no deben utilizarse.

Administración:

Una vez reconstituida, la solución se debe administrar inmediatamente por vía intravenosa como una dosis individual. Conectar la jeringa a una aguja intravenosa o epicraneal; sacar el aire de la jeringa, desinfectar la piel e inyectar en una vena.

Inyectar lentamente por vía intravenosa como una dosis individual inmediatamente después de la reconstitución, a una velocidad máxima de 4 ml/minuto.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LFB-BIOMEDICAMENTS

3, avenue des Trapiques - BP 305 - LES ULIS - 91958 Courtaboeuf Cedex - FRANCIA Teléfono: + 33 1 69 82 70 10

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO