1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Baclofeno G.E.S. 0,05 mg/ ml solución inyectable intratecal EFG Baclofeno G.E.S. 0,5mg/ ml solución para perfusión intratecal EFG Baclofeno G.E.S. 2mg/ ml solución para perfusión intratecal EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Baclofeno G.E.S. 0,05 mg/ ml solución inyectable intratecal EFG:

Cada ampolla de 1 ml de solución inyectable contiene:

Baclofeno 0,05 mg (50 microgramos)

Excipientes: 3,5 mg de sodio.

Baclofeno G.E.S. 0,5mg/ ml solución para perfusión intratecal EFG:

Cada ampolla de 20ml de solución para perfusión contiene:

Baclofeno 10 mg (10.000 microgramos)

Excipientes: 70 mg de sodio.

Baclofeno G.E.S. 2mg/ ml solución para perfusión intratecal EFG:

Baclofeno G.E.S. 10mg/ 5ml solución para perfusión intratecal:

Cada ampolla de 5ml de solución para perfusión contiene:

Baclofeno 10 mg (10.000 microgramos)

Excipientes: 17,5 mg de sodio.

Baclofeno G.E.S. 40mg/ 20ml solución para perfusión intratecal:

Cada ampolla de 20ml de solución para perfusión contiene:

Baclofeno 40 mg (50 microgramos)

Excipientes: 70 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente e incolora en ampollas.

El pH de la solución está comprendido entre 5,5 y 6,8.

La osmolaridad de la solución está comprendida entre 270 y 300 mOsm/kg.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Baclofeno G.E.S. está indicado en pacientes con espasticidad crónica asociada con lesiones, esclerosis múltiple u otras enfermedades de la médula espinal que no responden a baclofeno oral u a otros

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antiespásticos administrados por vía oral y/o en pacientes que experimentan efectos secundarios inaceptables a las dosis orales eficaces.

Baclofeno G.E.S. es efectivo en pacientes con espasticidad crónica grave de origen cerebral asociada, por ejemplo, a parálisis cerebral, lesión cerebral o accidente cerebrovascular; sin embargo, la experiencia clínica es limitada.

Población pediátrica

Baclofeno G.E.S. está indicado en pacientes de edades comprendidas entre los 4 y los 18 años con espasticidad crónica grave de origen cerebral o espinal (asociada con lesiones, esclerosis múltiple u otras enfermedades de la médula espinal) que no responden a antiespásticos administrados por vía oral (incluyendo baclofeno oral) y/o que no toleran las dosis orales eficaces.

4.2 Posología y método de administración

Bacofleno G.E.S. está destinado para la administración en bolo de dosis únicas de prueba (a través de catéter espinal o punción lumbar) y, para uso crónico, en bombas implantables adecuadas para la administración continua de Baclofeno G.E.S. en el espacio intratecal (bombas certificadas por la UE). El establecimiento de un régimen de dosificación óptima requiere que cada paciente se someta a una fase inicial de prueba con bolo intratecal, seguido de un ajuste meticuloso de la dosis individual previa a la terapia de mantenimiento. La administración por vía intratecal de Baclofeno G.E.S. a través de un sistema de liberación implantado se debe realizar únicamente por especialistas médicos con suficiente experiencia y conocimientos. Las instrucciones específicas de implantación, programación y/o llenado de la bomba implantable se suministran por los fabricantes de las bombas y se deben cumplir estrictamente.

La eficacia del baclofeno intratecal ha sido demostrada en estudios aleatorizados y controlados con una bomba certificada en la UE. Éste es un sistema de administración implantable: se implanta un depósito recargable bajo la piel, en la mayoría de los casos en la pared abdominal. Este sistema está conectado a un catéter intratecal que pasa subcutáneamente hasta el espacio subaracnoideo.

Fase de prueba.

Antes de la administración de baclofeno en forma de infusión intratecal continua, los pacientes deben mostrar una respuesta positiva a la administración de una dosis de prueba intratecal en una fase de prueba inicial. Habitualmente, se administra una dosis de prueba en bolo mediante punción lumbar o mediante un catéter intratecal con el objetivo de provocar una respuesta. Los pacientes no deben presentar ninguna infección antes de la prueba de cribado, ya que la presencia de una infección sistémica podría impedir una evaluación adecuada de la respuesta. La dosis inicial es generalmente 25 ó 50 microgramos y la dosis generalmente se aumenta en incrementos de 25 microgramos a intervalos de al menos 24 horas, hasta que se obtiene una respuesta que dura aproximadamente de 4 a 8 horas. La dosis debe inyectarse durante al menos un minuto mediante borboteo.

Para esta fase de prueba se utilizan ampollas de dosis baja (0,05 mg/ml).

Durante la inyección de la primera dosis debe tenerse acceso inmediato a un equipo de reanimación.

Se considera que los pacientes presentan respuesta positiva si muestran una disminución significativa del tono muscular y/o frecuencia y/o gravedad de los espasmos.

Existe mucha variabilidad en cuanto a la sensibilidad a baclofeno intratecal. Se han observado signos de sobredosis grave (coma) en un adulto que había recibido una única dosis de prueba de 25 microgramos.

Los pacientes que no respondan a una dosis de prueba de 100 microgramos no podrán recibir sucesivas dosis y no son aptos para recibir infusiones intratecales continuas. Durante esta fase es esencial la monitorización de la función respiratoria y cardíaca, especialmente en pacientes con enfermedad cardiopulmonar y debilidad muscular respiratoria o en pacientes tratados con preparaciones de tipo benzodiazepina u opiáceos y que tienen un mayor riesgo de depresión respiratoria.

Población pediátrica Fase de prueba

La dosis de prueba inicial para la punción lumbar en pacientes de edades comprendidas entre los 4 y los 18 años debe ser de 25-50 microgramos/día según la edad y tamaño del niño. Los pacientes que no

experimenten una respuesta pueden recibir un aumento de la dosis de 25 microgramos/día cada 24 horas. La dosis máxima de prueba no debe superar los 100 microgramos/día en pacientes pediátricos.

Fase de ajuste de la dosis.

Una vez que se ha establecido la respuesta positiva del paciente a Baclofeno G.E.S. mediante una dosis de prueba, se introduce la infusión intratecal con un sistema de administración adecuado. La infección puede aumentar el riesgo de complicaciones quirúrgicas y complicar los intentos de ajustar la dosis.

Tras la implantación, la dosis diaria total inicial debe determinarse duplicando la dosis que provocaba un efecto positivo en la fase de prueba y esta se administrará durante un período de 24 horas, salvo que el efecto de la dosis del bolo se mantenga durante más de 12 horas. En este último caso, la dosis inicial debería ser similar a la dosis de la fase de prueba y debería administrarse durante un período de 24 horas. La dosis no debe aumentarse durante las primeras 24 horas. Después de las primeras 24 horas, la dosis se ajusta lentamente cada día para obtener el efecto deseado. Para evitar una sobredosis, los incrementos no deben superar el 10 - 30%. Pacientes con espasticidad de origen cerebral: Después de las primeras 24 horas, la dosis se ajusta lentamente cada día para obtener el efecto deseado. Para evitar una sobredosis, los incrementos no deben superar el 5 - 15%.

Si se utiliza una bomba programable, la administración sólo se puede aumentar hasta una vez cada 24 horas. En el caso de las bombas no programables conectadas a un catéter de 76 cm y con una velocidad de liberación de 1 ml/día, se recomienda evaluar la respuesta sólo a intervalos de 48 horas. Si la dosis diaria se ha aumentado significativamente y no se ha observado ningún efecto clínico, se debe verificar el funcionamiento de la bomba y la permeabilidad del catéter.

Sólo existe experiencia limitada con dosis superiores a 1.000 microgramos/día.

Durante la fase de prueba, así como durante el período de ajuste de la dosis que sigue a la implantación, se deberá vigilar estrechamente a los pacientes en un centro clínico que disponga de todo el equipo y el personal necesarios. Se deberá tener acceso inmediato a un equipo de reanimación por si se produce una reacción potencialmente mortal o aparecen de efectos no deseables muy graves. Con el fin de limitar los riesgos en la fase perioperativa, la bomba sólo se implantará en centros que cuenten con personal experimentado.

Terapia de mantenimiento

El objetivo clínico es mantener el tono muscular normal en la medida de lo posible y reducir la frecuencia y gravedad de los espasmos sin inducir efectos secundarios indeseables. Se debe usar la dosis más baja que produzca una respuesta adecuada. Es recomendable que se conserve cierto grado de espasticidad para evitar la sensación de “parálisis” por parte del paciente. Además, un cierto grado de tono muscular y espasmos ocasionales pueden contribuir a mantener la función circulatoria y prevenir posiblemente la formación de trombosis venosa profunda.

En pacientes con espasticidad de origen medular, la dosis diaria debe aumentarse gradualmente en un 10-30% para mantener un control adecuado de los síntomas. Cuando la espasticidad es de origen cerebral, cualquier aumento de la dosis debe limitarse al 20% (intervalo: 5-20%).

En ambos casos, la dosis diaria puede reducirse también en un 10-20% si el paciente experimenta efectos secundarios.

Si se necesita súbitamente un aumento significativo de la dosis, esto es indicativo de una complicación del catéter (retorcimiento o desprendimiento) o mal funcionamiento de la bomba.

Para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo mediante infusión continua, la administración de baclofeno intratecal de los pacientes con espasticidad de origen medular está entre 10 y 1.000 microgramos/día, alcanzándose una respuesta adecuada en la mayoría de los pacientes con 300-800 microgramos/día.

En pacientes con espasticidad de origen cerebral, se ha determinado que la dosis de mantenimiento varía desde 22 hasta 1.400 microgramos/día, con una dosis diaria media de 276 microgramos al día a los 12 meses y 307 microgramos al día a los 24 meses.

Población pediátrica

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En niños de edades comprendidas entre los 4 y los18 años con espasticidad de origen cerebral y espinal, la dosis inicial de mantenimiento para infusión continua de Baclofeno Sintetica a largo plazo varía de 25 a 200 microgramos/día (dosis media: 100 microgramos/día). La dosis diaria total tiende a incrementarse durante el primer año de tratamiento, por lo que la dosis de mantenimiento ha de ser ajustada en base a la respuesta clínica individual. Hay poca experiencia con dosis mayores a 1.000 microgramos/ día.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Baclofeno G.E.S. en el tratamiento de la espasticidad grave de origen cerebral o espinal en niños menores de 4 años de edad (ver también sección 4.4).

Alrededor del 5% de los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo se convirtieron en resistentes al aumentar la dosis. Esto puede ser debido a fracaso terapéutico. No existe suficiente experiencia que permita hacer recomendaciones para abordar los casos de fracaso del tratamiento. Sin embargo, este fenómeno ya se ha tratado ocasionalmente a nivel hospitalario instaurando un período de interrupción del tratamiento que consiste en la reducción gradual de baclofeno intratecal durante un período de 2 a 4 semanas y cambiando a métodos alternativos para el tratamiento de la espasticidad (por ejemplo, sulfato de morfina sin conservantes). Después de este período, debe reestablecerse baclofeno intratecal: el tratamiento sólo se reanudará a la dosis de la infusión continua inicial, seguido de una fase de ajuste de la dosis para evitar una sobredosis.

Deben tomarse precauciones al cambiar de baclofeno intratecal a morfina y viceversa (ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Es necesaria la vigilancia clínica regular para evaluar los requisitos para la administración al paciente, comprobar que el sistema de administración está funcionando adecuadamente y observar cualquier efecto no deseable o la existencia de infección.

Retirada del tratamiento.

Salvo en casos de emergencia asociados a una sobredosis, el tratamiento se suspenderá gradualmente con reducciones sucesivas de la dosis. Baclofeno G.E.S. no se debe suspender abruptamente (ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Administración: detalles particulares.

Se han desarrollado ampollas de 10 mg/5 ml, 40 mg/20 ml y 10 mg/20 ml de Baclofeno Sintetica especialmente para bombas de infusión.

La concentración exacta a seleccionar depende de la dosis diaria total necesaria, así como de la velocidad mínima de infusión de la bomba. Consultar el manual del fabricante que contiene todas las recomendaciones específicas.

Método de administración.

En la mayoría de los casos, Baclofeno G.E.S. se administra como infusión continua directamente después de la implantación. Una vez que el paciente se estabiliza en términos de dosis diaria y aspectos funcionales y, siempre que la bomba lo permita, se puede cambiar a un método de administración más complejo que permita un control óptimo de la espasticidad en los diferentes momentos del día. Por ejemplo, los pacientes con más espasmos nocturnos pueden precisar un incremento del 20% de la velocidad de infusión por hora.

Esta modificación de la velocidad de infusión debe programarse aproximadamente 2 horas antes de que se produzca el efecto clínico esperado.

Cada ampolla es exclusivamente para un solo uso. No volver a esterilizar.

Antes de su uso debe hacerse una inspección visual del medicamento. Sólo se deben utilizar soluciones transparentes sin partículas.

Para las instrucciones sobre la dilución del producto antes de la administración, ver la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes.

Epilepsia resistente al tratamiento.

El fármaco no se debe administrar por ninguna otra vía que no sea la vía intratecal.

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manejo médico.

La bomba sólo se debe implantar tras una evaluación estricta de la respuesta del paciente a las inyecciones del bolo y/o ajuste de la dosis de baclofeno intratecal. Dados los riesgos asociados a la administración inicial y al ajuste de la dosis de baclofeno intratecal (depresión general de las funciones del SNC, colapso cardiovascular y/o depresión respiratoria), estos pasos sólo se harán bajo vigilancia médica en un centro que disponga del equipo necesario y observando las instrucciones de la sección “Posología y método de administración”. Se deberá tener acceso inmediato a un equipo de reanimación por si se producen síntomas potencialmente mortales. Los médicos deben poseer experiencia en el tratamiento crónico con infusiones intratecales.

Vigilancia del paciente.

Tras la implantación quirúrgica de la bomba, se vigilará estrechamente al paciente, especialmente durante la fase inicial del uso de la bomba y cada vez que se reajuste su velocidad de liberación y/o la concentración de baclofeno en el depósito, hasta que la respuesta del paciente a la infusión sea aceptable y se estabilice dentro de unos límites razonables.

Es esencial que el paciente, los médicos que le atienden y todos los cuidadores conozcan con precisión los riesgos de un método de tratamiento de este tipo. Todas las personas que participan en el tratamiento o en la asistencia del paciente deben estar perfectamente informados sobre los síntomas de una dosis insuficiente o de una sobredosis, los procedimientos a implantar en el caso de una intoxicación, así como de las medidas a tomar en el domicilio relativas a la bomba y al sitio de inserción.

Para pacientes con espasticidad debida a traumatismo craneoencefálico, se recomienda no proceder al tratamiento por vía intratecal a largo plazo con Bacoflen hasta que los síntomas de espasticidad sean estables (es decir, como mínimo, un año después de la lesión).

Fase de prueba.

Durante la fase inicial es esencial llevar a cabo una vigilancia estrecha de las funciones respiratorias y cardiovasculares, particularmente en presencia de un trastorno cardiopulmonar o de debilidad muscular respiratoria, así como en los pacientes que reciben concomitantemente medicaciones del tipo benzodiazepina u opiáceos, ya que en estos casos existe un mayor riesgo de depresión respiratoria.

Antes de la fase de prueba con Baclofeno G.E.S., debe excluirse la existencia de una infección, ya que una infección sistémica podría alterar la evaluación de la respuesta del paciente a la inyección de Baclofeno Sintetica.

Implantación de la bomba.

Antes de la implantación de la bomba el paciente no debe presentar ninguna infección, ya que podría aumentar el riesgo de complicaciones posoperatorias. Además, una infección sistémica podría complicar el ajuste de la dosis. Una infección local o una mala colocación del catéter puede provocar también la interrupción de la administración del fármaco, lo que podría provocar una interrupción abrupta de Baclofeno Sintetica, acompañada de sus síntomas (ver “Interrupción del tratamiento”).

Llenado del depósito

El llenado debe ser realizado por personal entrenado y perfectamente cualificado, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los intervalos entre cada proceso de rellenado deberán calcularse minuciosamente para evitar el vaciado del depósito, lo cual podría conducir a una recurrencia grave de la espasticidad o a la aparición de síntomas potencialmente mortales de la retirada de Baclofeno G.E.S. (ver “Interrupción del tratamiento”). El llenado debe realizarse en condiciones estrictamente asépticas para evitar la contaminación microbiana o cualquier infección grave del SNC. Debe existir un período de observación, adaptado a la situación clínica, después de cada nuevo llenado o de la manipulación del depósito.

Se requieren unas medidas especiales de precaución cuando se llene una bomba implantable dotada con un orificio con acceso directo al catéter intratecal, ya que la inyección directa en el catéter podría conducir a una sobredosis potencialmente mortal.

Ajuste de la dosis: comentarios adicionales

Baclofeno G.E.S. debe usarse con precaución para evitar una debilidad excesiva o una caída cuando se requiera un determinado grado de espasticidad para ponerse de pie y equilibrar la marcha o cuando la espasticidad contribuya al mantenimiento funcional. Podría ser importante conservar determinado grado de tono muscular y tolerar espasmos ocasionales con el fin de facilitar la función circulatoria y prevenir la posible formación de trombosis venosa profunda.

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Siempre que sea posible, se suspenderán todas las medicaciones antiespasmódicas orales concomitantes para evitar una posible sobredosis o interacciones no deseables; preferiblemente antes de iniciar la infusión de Baclofeno G.E.S. y siempre bajo una vigilancia médica estrecha. Sin embargo, durante el tratamiento crónico con Baclofeno G.E.S. debe evitarse cualquier reducción o suspensión abrupta de la medicación antiespasmódica concomitante.

Precauciones en poblaciones especiales.

Precauciones en pacientes pediátricos

Los niños deben tener la suficiente masa corporal para que la bomba implantable para infusión crónica pueda colocarse. El uso de baclofeno por vía intratecal en la población pediátrica sólo debe prescribirse por especialistas médicos con suficiente experiencia y conocimientos. Hay muy pocos datos clínicos en relación con la seguridad y eficacia del uso de Baclofeno Intratecal en niños menores de cuatro años.

La inserción transcutánea del catéter durante la implantación de la bomba y la presencia de un tubo PEG aumenta la incidencia de infecciones en niños.

Grupos especiales de pacientes

En pacientes con circulación ralentizada en el LCR debido, por ejemplo, a bloqueo causado por inflamación o traumatismo, la migración retardada de Baclofeno G.E.S. puede reducir la eficacia antiespástica y provocar la aparición de reacciones adversas.

En pacientes con alteración de la función renal, podría ser necesario reducir la dosis para tener en cuenta el trastorno clínico o el nivel reducido de aclaramiento renal.

Los pacientes con trastornos psicóticos, esquizofrenia, estados de confusión o enfermedad de Parkinson deben tratarse con precaución con Baclofeno G.E.S. y someterse a una vigilancia estricta siempre que se observe exacerbación de dichos trastornos tras la administración oral de baclofeno. Los pacientes con epilepsia deben ser especialmente controlados, ya que ocasionalmente podrían producirse convulsiones en el caso de una sobredosis o retirada de la medicación e incluso durante el tratamiento de mantenimiento a dosis terapéuticas de Baclofeno G.E.S..

Baclofeno Sintetica debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de disrreflexia autónoma. La estimulación nociceptiva o retirada abrupta de Baclofeno G.E.S. puede precipitar dichos episodios.

Se requiere la misma precaución en presencia de insuficiencia cerebrovascular o respiratoria, ya que baclofeno puede agravar dichos estados.

Es improbable que Baclofeno G.E.S. tenga ningún efecto sobre enfermedades subyacentes no asociadas al SNC, ya que la biodisponibilidad sistémica del producto tras la administración intratecal es considerablemente inferior a la de la vía oral.

Basándose en las observaciones realizadas durante el tratamiento a través de la vía oral, se recomienda precaución en los siguientes casos: antecedentes de úlceras gastroduodenales, hipertonía de esfínteres preexistente e insuficiencia renal.

Con baclofeno oral se han registrado casos raros de elevación de la SGOT (AST), la fosfatasa alcalina y de los niveles de glucosa sanguínea.

Pacientes de edad avanzada

En ensayos clínicos se han tratado varios pacientes mayores de 65 años con baclofeno intratecal, no observándose problemas específicos. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de experimentar efectos no deseables con baclofeno oral durante la fase de ajuste de la dosis, y esto podría aplicarse también a Baclofeno G.E.S.. Sin embargo, como la determinación de la dosis óptima es individualizada, es improbable que el tratamiento de pacientes de edad avanzada pueda entrañar ningún problema específico.

Interrupción del tratamiento.

La suspensión abrupta de baclofeno intratecal, por cualquier motivo, manifestada por aumento de la espasticidad, prurito, parestesia e hipotensión, ha dado lugar a secuelas como un estado hiperactivo con espasmos rápidos incontrolados, hipertermia y síntomas compatibles con el síndrome maligno neuroléptico (SMN), por ej., estado de confusión mental y rigidez muscular. En casos raros este ha progresado hasta convulsiones epilépticas/estado epiléptico, rabdomiolisis, coagulopatía, fallo multiorgánico y muerte. Todos los pacientes que reciben tratamiento con baclofeno intratecal tienen potencialmente un riesgo cuando se retira el tratamiento. Algunas características clínicas asociadas a la retirada de baclofeno intratecal son similares a los de la disrreflexia autónoma, infección (septicemia), hipertermia maligna, síndrome maligno neuroléptico (SMN) u otros trastornos asociados a un estado hipermetabólico o rabdomiolisis generalizada.

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Los pacientes y sus cuidadores deben estar informados de la importancia de cumplir el calendario de las visitas de relleno y conocer los signos y síntomas de la retirada de baclofeno, especialmente aquellos que aparecen inicialmente durante el síndrome de abstinencia.

En la mayoría de los casos, los síntomas de abstinencia aparecían a las pocas horas de la interrupción del tratamiento con baclofeno intratecal. Algunos de los motivos más frecuentes de la retirada abrupta del tratamiento con baclofeno intratecal eran mal funcionamiento del catéter (especialmente desconexión), volumen excesivamente bajo en el depósito de la bomba y agotamiento de la pila de la bomba; en algunos casos un error humano ha podido ser la causa o un factor influyente. La prevención de una retirada abrupta de baclofeno intratecal requiere una atención cuidadosa para programar y vigilar el sistema de infusión, los procedimientos/esquemas de relleno y las alarmas de la bomba.

Es extremadamente importante seguir estrictamente las instrucciones del fabricante para la implantación, programación y/o relleno del depósito de la bomba.

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis diaria máxima, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La información disponible no es lo suficientemente sistemática para predecir cuáles serían las interacciones específicas de Baclofeno G.E.S. con otras medicaciones.

Siempre que sea posible se suspenderán todas las medicaciones antiespasmódicas concomitantes orales para evitar una posible sobredosis o interacciones no deseables, preferiblemente antes de iniciar la infusión con Baclofeno Sintetica infusión y bajo una estricta vigilancia médica.

Sin embargo, durante el tratamiento crónico con Baclofeno G.E.S. debe evitarse cualquier reducción o suspensión abrupta de la medicación antiespasmódica concomitante.

Una combinación de morfina y baclofeno ha provocado hipotensión en un paciente. Durante el tratamiento concomitante no se puede excluir la posibilidad de que se produzca disnea u otros síntomas del sistema nervioso central.

La coadministración con otros agentes por vía intratecal se ha experimentado sólo en cierta medida y se tienen pocos datos sobre la seguridad de este tipo de combinaciones.

El efecto depresor del SNC del alcohol y de otros compuestos que actúan a este nivel puede ser aditivo con el de Baclofeno G.E.S..

El tratamiento concomitante con baclofeno oral y antidepresivos tricíclicos puede potenciar el efecto de baclofeno e inducir una marcada hipotonía muscular. Se recomienda precaución con el uso de Baclofeno Sintetica en este tipo de combinaciones.

Dado que el uso concomitante de baclofeno oral y de agentes hipertensivos puede aumentar la presión arterial, podría ser necesario controlar la presión arterial y reajustar la dosis de antihipertensivo.

Durante la administración concomitante con levodopa, existe el riesgo de aumento de los efectos no deseables asociados a esta última (confusión mental, alucinaciones, agitación).

El uso combinado de morfina y baclofeno intratecal ha provocado hipotensión en un paciente, no se puede excluir la posibilidad de que esta combinación cause disnea u otros síntomas del SNC.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Fertilidad

Se han detectado por palpación quistes ováricos en aproximadamente % de las pacientes con esclerosis múltiple tratadas con baclofeno oral durante un período de hasta un año. En la mayoría de las pacientes los quistes desaparecieron espontáneamente durante el tratamiento con el fármaco. Se sabe que los quistes ováricos se producen espontáneamente en un porcentaje de la población femenina normal.

Embarazo

No se han realizado ensayos clínicos adecuados y suficientemente controlados en mujeres embarazadas.

Baclofeno atraviesa la barrera placentaria. Baclofeno G.E.S. no debe usarse durante el embarazo salvo que

los potenciales beneficios compensen los posibles riesgos para el feto. Los estudios realizados en animales han demostrado un efecto teratogénico tras la administración oral de baclofeno (ver Sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si en la lecha materna de las madres tratadas con Baclofeno G.E.S. que amamantan se pueden detectar niveles medibles del producto. A dosis terapéuticas orales, el principio activo pasa a la leche materna, pero en unas cantidades tan pequeñas que el lactante probablemente no experimente ningún efecto no deseable.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha descrito la aparición de somnolencia en algunos pacientes que reciben tratamiento intratecal de baclofeno. Se debe informar a los pacientes de la necesidad de extremar las precauciones al conducir, utilizar maquinaria peligrosa o al realizar cualquier actividad potencialmente peligrosa en caso de reducción del estado de alerta.

4.8    Reacciones adversas

En muchos casos se no puede establecer una relación causal entre los efectos observados y la administración de baclofeno, ya que la mayoría de las reacciones adversas notificadas también pueden estar asociadas a la enfermedad subyacente. Sin embargo, algunas de las reacciones notificadas con frecuencia (somnolencia, vértigo, cefalea, náuseas, hipotensión, hipotonía) pueden estar relacionadas con el fármaco. Estas son en la mayoría de los casos transitorias y se producen fundamentalmente durante la fase de prueba o al cambiar las concentraciones.

Tabla 1.

Las reacciones adversas se pueden clasificar de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia y dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000)

Trastornos del sistema nervioso	somnolencia (especialmente durante la fase de prueba)
Muy frecuentes
Frecuentes	sedación, vértigo/mareo, convulsiones epilépticas (especialmente con la suspensión abrupta del tratamiento), cefalea, parestesia, trastornos de acomodación/visión borrosa/diplopía, dificultad para hablar, letargia, astenia, depresión respiratoria, insomnio, confusión/desorientación, ansiedad, agitación, depresión.
Poco frecuentes	hipotermia, nistagmo, disfagia, ataxia, alteración de la memoria, pensamientos e intentos suicidas, euforia, disforia, alucinaciones, paranoia.
Trastornos cardíacos	hipotensión.
Frecuentes
Poco frecuentes	hipertensión, bradicardia, trombosis venosa profunda, crisis vasomotora, palidez.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	disnea, bradipnea, neumonía.
Frecuentes
Trastornos gastrointestinales	náuseas/vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, disminución del apetito, aumento de la salivación.
Frecuentes
Poco frecuentes	deshidratación, íleo, ageusia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

No se mencionan aquí las reacciones adversas debido al sistema de administración (por ej., desplazamiento del catéter, infección local, meningitis, sobredosis debido a una manipulación incorrecta del sistema).

En una prueba de cribado, se observó que la presencia de un tubo PEG aumentaba la incidencia de infecciones profundas en niños.

4.9 Sobredosis

El paciente debe ser estrechamente vigilado para detectar cualquier signo o síntoma de sobredosis durante todo el período de tratamiento, especialmente durante la fase de prueba inicial y durante la fase de ajuste de la dosis, pero también cuando se reanuda la administración de Baclofeno G.E.S. tras una breve suspensión.

Los signos de una sobredosis pueden aparecer súbitamente o insidiosamente.

Síntomas de una sobredosis: hipotonía muscular excesiva, somnolencia, mareo, vértigo, sedación, convulsiones epilépticas, pérdida de consciencia, ptialismo, náuseas y vómitos.

En caso de una sobredosis importante, puede producirse depresión respiratoria, apnea y coma.

Una sobredosis grave puede ocurrir, por ejemplo, si el contenido del catéter pasa inadvertidamente al espacio intratecal durante la verificación de la permeabilidad/posicionamiento del catéter. Los errores de programación, un aumento excesivamente rápido de la dosis y el tratamiento concomitante con baclofeno oral representan otras posibles causas de sobredosis. También debe investigarse un mal funcionamiento de la bomba.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para el tratamiento de una sobredosis con Baclofeno G.E.S.. Las medidas que habitualmente se adoptan son las siguientes:

1)    Drenar cualquier resto de baclofeno de la bomba lo más rápidamente posible.

2)    Si es necesario, intubar a los pacientes con depresión respiratoria hasta que se haya eliminado el fármaco.

En algunos trabajos se sugiere que la fisostigmina es capaz de abolir los efectos del sistema nervioso central, especialmente la somnolencia y la depresión respiratoria.

Sin embargo, deben tomarse precauciones cuando se inyecta fisostigmina por vía intravenosa, ya que podría inducir convulsiones epilépticas, bradicardia y alteraciones de la conducción cardíaca. Se puede hacer una prueba con 1-2 mg de fisostigmina IV durante un período de 5 a 10 minutos. Durante este tiempo, los pacientes deben someterse a una vigilancia estricta. Se pueden administrar dosis repetidas de 1 mg a

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intervalos de 30 a 60 minutos con el fin de mantener una adecuada ventilación y vigilancia si el paciente responde favorablemente.

La fisostigmina puede ser ineficaz en casos de sobredosis masiva y podría ser necesario aplicar ventilación mecánica al paciente.

Siempre que la punción lumbar no esté contraindicada, se puede considerar en la primera fase de la intoxicación, la evacuación de 30-40 ml de LCR para reducir la concentración de baclofeno dentro del LCR. Mantenimiento de la función cardiovascular. Durante las convulsiones: inyección IV de diazepam con precaución.

La fisostigmina sólo se recomienda en caso de toxicidad intensa que no responde a las medidas de apoyo. En niños se puede administrar una dosis de 0,02 mg/kg de fisostigmina iv a una velocidad no superior a 0,5 mg por minuto. Esta dosis se puede repetir a intervalos de 5 a 10 minutos hasta obtener un efecto terapéutico o una dosis total de 2 mg.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiespástico de acción medular. Relajantes musculares, otros agentes de acción central

Código ATC: M03B X01

Farmacodinamia.

Baclofeno enlentece la transmisión del reflejo monosináptico y polisináptico en la médula espinal estimulando los receptores GABA_b. La estructura química del baclofeno es análoga a la del ácido gamma-aminobutírico (GABA), que es un inhibidor de la neurotransmisión.

La transmisión neuromuscular no se ve alterada por baclofeno. Este tiene una acción antinociceptiva. En enfermedades neurológicas acompañadas de espasmos musculoesqueléticos, las propiedades de baclofeno se manifiestan no sólo en forma de un efecto sobre las contracciones musculares reflejas, sino también como una reducción marcada de la intensidad de espasmos dolorosos y clonus. Baclofeno aumenta la movilidad del paciente, proporcionándole una mayor autonomía y facilitando la fisioterapia.

Baclofeno es un depresor del SNC en general, provocando sedación, somnolencia, así como depresión respiratoria y cardiovascular.

Baclofeno G.E.S. se puede considerar como una alternativa a procedimientos neuroquirúrgicos destructivos.

Baclofeno, introducido directamente en el espacio intratecal, permite el tratamiento de la espasticidad a unas dosis como mínimo 400 a 1.000 inferiores a las precisadas para la vía oral.

Bolo intratecal

El medicamento habitualmente empieza a actuar de media a una hora después de la administración de una única dosis intratecal. El efecto espasmolítico máximo se manifiesta aproximadamente 4 horas después de la dosis y su acción se prolonga durante 4 a 8 horas. La aparición de la acción, la respuesta máxima y la duración del efecto puede variar entre los pacientes individuales dependiendo de la dosis, intensidad de los síntomas y el método y velocidad de la administración.

Infusión continua.

El efecto antiespasmódico de baclofeno empieza 6 a 8 horas después de iniciar la infusión continua y alcanza su máximo en el plazo de 24 a 48 horas.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La naturaleza intratecal de la administración y la lenta circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los siguientes parámetros cinéticos.

Absorción.

La infusión directa en el líquido cefalorraquídeo permite evitar los procesos de absorción y permite que la sustancia entre en contacto, mediante absorción, con los centros receptores situados en el asta dorsal de la médula espinal.

Distribución.

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Tras una única inyección intratecal en bolo/infusión rápida, el volumen de distribución es entre 22 y 157 ml, calculado a partir de los niveles presentes en el LCR. Cuando se administra en forma de infusiones intratecales, dosis diarias de 50 a 1.200 microgramos producen concentraciones en el estado de equilibrio de baclofeno de 130 a 1.240 ng/ml en el LCF lumbar. Conforme a la semivida medida en el LCR, las concentraciones de LCR en el estado de equilibrio se alcanzan al cabo de 1 a 2 días. Durante la infusión intratecal, las concentraciones plasmáticas no superan los 5 ng/ml, lo que confirma que el pase de baclofeno a través de la barrera hematoencefálica es lento.

Eliminación.

Tras una única inyección intratecal en bolo/infusión rápida de 50 a 136 microgramos de baclofeno, los intervalos de la semivida de eliminación del LCR varían de 1 a 5 horas. No se ha determinado la semivida de eliminación de baclofeno del LCR en el estado de equilibrio.

Tras una única inyección en bolo y la infusión continua en el espacio subaracnoideo lumbar mediante una bomba implantable, la media del aclaramiento es de aproximadamente 30 ml/h

Durante la infusión intratecal continua, una vez que se ha alcanzado el estado de equilibrio, se origina un gradiente de concentración de baclofeno en el intervalo entre 1,8:1 y 8,7:1 (media 4:1) entre el LCF lumbar y el LCF de la cisterna subaracnoidea. Este hecho tiene importancia clínica, ya que la espasticidad de las extremidades inferiores puede tratarse eficazmente sin afectar demasiado a las extremidades superiores, produciéndose menos reacciones adversas en el sistema nervioso central debido a la acción del fármaco sobre los centros cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Un estudio de 2 años realizado en ratas (vía oral) ha demostrado que baclofeno no es carcinogénico.

Este estudio reveló un aumento dependiente de la dosis de la incidencia de quistes ováricos y un aumento menos marcado de la incidencia de hipertrofia y/o hemorragia de las glándulas suprarrenales. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. Los ensayos de mutagénesis in vivo e in vitro han demostrado la ausencia de efecto mutagénico.

Baclofeno oral aumenta la incidencia de onfalocele (hernias ventrales) en los fetos de ratas a dosis altas.

No se han observado efectos teratogénicos en ratones.

Se ha observado un aumento de la incidencia de osificación esternebral incompleta en fetos de ratas a las que se les han administrado dosis elevadas de baclofeno oral. Dosis elevadas de baclofeno oral también aumentaron la incidencia de núcleos falángicos no osificados de las extremidades anteriores y de las extremidades posteriores en fetos de conejo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico Agua para inyectables

6.2    Incompatibilidades

Se ha observado que la dextrosa es incompatible con baclofeno, ya que se puede producir una reacción química entre las dos sustancias.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6

6.3    Período de validez

60 meses

Validez tras abrir: 150 días

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos durante el uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No refrigerar ni congelar.

Conservarlo en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Baclofeno G.E.S. 0,05 mg/ ml solución inyectable intratecal EFG    :

Ampollas de vidrio incoloro transparente de tipo I de 2 ml con incisión para rotura y anillo indicativo de color azul.

Caja de 5 o 10 ampollas que contienen 1 ml de solución.

Baclofeno G.E.S. 0,5mg/ ml solución para perfusión intratecal EFG:

Ampollas de vidrio incoloro transparente de tipo I de 20 ml con incisión para rotura y anillo indicativo de color rojo.

Cajas de 1 ampolla que contienen 20 ml de solución.

Baclofeno G.E.S. 2 mg/ ml solución    para perfusión intratecal EFG:

Baclofeno G.E.S. 10mg/ 5ml solución para perfusión intratecal:

Ampollas de vidrio incoloro transparente de tipo I de 5 ml con incisión para rotura y anillo indicativo de color violeta.

Cajas de 5 o 10 ampollas que contienen 5 ml de solución.

Baclofeno G.E.S. 40mg/ 20ml solución para perfusión intratecal:

Ampollas de vidrio incoloro transparente de tipo I de 20 ml con incisión para rotura y anillo indicativo de color verde.

Cajas de 1 ampolla que contienen 20 ml de solución.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Desechar cualquier producto residual.

Instrucciones de uso/instrucciones de manipulación.

Baclofeno G.E.S. está diseñado para inyecciones intratecales y las infusiones continuas se administran de acuerdo con las especificaciones acompañantes a cada sistema de infusión.

Estabilidad.

Baclofeno intratecal es estable durante 90 días en bombas implantables certificadas por la UE.

Antes de la administración de medicamentos para uso parenteral debe comprobarse siempre que sea posible la presencia de partículas y cualquier cambio en el color.

Instrucciones específicas para la administración

La concentración exacta a seleccionar depende de la dosis diaria total necesaria, así como de la velocidad de infusión mínima de la bomba. Véase el manual del usuario del fabricante para todas las recomendaciones específicas.

Dilución.

Si los usuarios desean obtener concentraciones distintas a 50, 500 ó 2.000 microgramos/ml, Baclofeno Sintetica debe diluirse en condiciones asépticas en una solución inyectable de cloruro sódico, estéril y sin conservantes.

Sistemas de administración.

Para la administración a largo de plazo de baclofeno intratecal se han utilizado varios sistemas. Entre estos, cabe mencionar las bombas certificadas por la UE, que son sistemas implantables equipados con un depósito rellenable y que se implantan con anestesia local o general bajo la piel o en un bolsillo, principalmente en la pared abdominal. Estos sistemas están conectados a un catéter intratecal que pasa subcutáneamente hasta el espacio subaracnoideo.

Antes de usar estos sistemas, los usuarios deben asegurarse de que las especificaciones técnicas, así como la estabilidad química de baclofeno en el depósito, cumplen las condiciones requeridas para la administración intratecal de baclofeno intratecal.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S. Genéricos Españoles Laboratorio, S.A.DD Cólquide, 6 - Portal 2, 1° - Oficina F.DD 28230- Las Rozas (Madrid)DD EspañaDD

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2011