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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Azitromicina Mylan Pharmaceuticals 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Azitromicina 500 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de azitromicina (como monohidrato de azitromicina).

Excipientes:

Azitromicina 500 mg comprimidos recubiertos con película: cada comprimido recubierto con película contiene 0,36 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Azitromicina 500 mg comprimidos recubiertos con película: comprimidos alargados blancos o blanquecinos, con una ranura en una cara y una línea divisoria en la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Para el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por microorganismos sensibles a azitromicina (ver secciones 4.4 y 5.1):

-    Sinusitis bacteriana aguda (adecuadamente diagnosticada)

-    Otitis media bacteriana aguda (adecuadamente diagnosticada)

-    Faringitis, amigdalitis

-    Exacerbación aguda de bronquitis crónica (adecuadamente diagnosticada)

-    Neumonía de leve a moderadamente grave

-    Infecciones de la piel y los tejidos blandos de leve a moderada por ejemplo, foliculitis, celulitis, erisipela

-    Uretritis y cervicitis no complicadas por Chlamydia trachomatis

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales referentes al uso adecuado de agentes antimicrobianos.

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4.2    Posología y forma de administración

Para uso oral.

Azitromicina comprimidos debe administrarse como una dosis única diaria. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimento. La duración del tratamiento para cada una de las enfermedades infecciosas se estipula a continuación.

Adultos, ancianos, niños y adolescentes de más de 45 kg de peso

La dosis total de azitromicina es de 1.500 mg, administrados en 500 mg al día, durante tres días consecutivos. Alternativamente, la misma dosis puede también ser administrada durante un periodo de 5 días con una toma de 500 mg el primer día y después 250 mg una vez al día.

En uretritis y cervivitis no complicadas por Chlamydia trachomatis la dosis es de 1.000 mg como una única dosis oral.

Para sinusitis, el tratamiento está indicado para adultos y adolescentes mayores de 16 años.

Niños y adolescentes de menos de 45 kg de peso

Los comprimidos no están indicados para estos pacientes. Pueden utilizarse otras formas farmacéuticas de azitromicina, p.ej. suspensiones.

Ancianos

No se requieren ajustes de dosis en pacientes ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR 10-80 ml/min) (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase A o B) (ver sección 4.4).

4.3    Contraindicaciones

El uso de este producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, cualquier antibiótico macrólido o cetólido, o de cualquier excipiente enumerado en la Sección 6.1 (Lista de excipientes)

La azitromicina contiene aceite de soja. Si usted alérgico al cacahuete o a la soja, no use este medicamento.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones alérgicas

En casos raros se han comunicado reacciones alérgicas graves (excepcionalmente mortales), provocadas por azitromicina, tales como edema angioneurótico y anafilaxia.

Algunas de estas reacciones han resultado en síntomas recurrentes que han requerido un periodo más largo de observación y tratamiento.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (GFR 1080 ml/min). Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 10 ml/min) dado que la exposición sistemática puede verse incrementada (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Dado que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, su uso debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa. Se han notificado casos de hepatitis fulminante con fallo hepático que comprometió la vida con el uso de azitromicina (ver sección 4.8) Algunos pacientes podían tener alguna enfermedad hepática pre-existente o podían haber tomado otros medicamentos hepatotóxicos.

En caso de que aparezcan signos y síntomas de disfunción hepática, como una astenia de desarrollo rápido asociada a ictericia, orina oscura tendencia a sangrado o encefalopatía hepática, deben realizarse controles de la función hepática inmediatamente. Si aparece disfunción hepática, debe interrumpirse el tratamiento con azitromicina.

Alcaloides ergóticos y azitromicina

Se ha descrito que el uso concomitante de alcaloides ergóticos y antibióticos macrólidos acelera el desarrollo de ergotismo. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción entre derivados de alcaloides ergóticos y azitromicina, el desarrollo de ergotismo es posible y por tanto no se recomienda la administración conjunta de azitromicina y derivados de alcaloides ergóticos.

Prolongación del intervalo QT

Durante el tratamiento con otros macrólidos se ha observado una prolongación en la repolarización cardiaca y del intervalo QT. No se puede descartar completamente un efecto similar con azitromicina en pacientes con riesgo incrementado de efectos cardiacos. Por lo tanto:

•    No se debe usar azitromicina pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT documentada.

•    No se debe usar azitromicina de manera concomitante con otros principios activos que prolonguen el intervalo QT como antiarrítmicos de clase IA y III, cisaprida y terfenadina. (ver sección 4.5).

•    No se debe usar azitromicina en pacientes con alteraciones electrolíticas, en particular hipocalcemia o hipomagnesemia.

•    No se debe usar azitromicina en pacientes con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca grave.

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Ha sido reportado el aumento de los síntomas de la miastenia gravis y la nueva aparición del síndrome de miastenia en pacientes tratados con azitromicina (ver sección 4.8).

Se ha reportado Diarrea asociada con la Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, y puede variar la gravedad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon que lleva a un crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Hypertoxin produce cepas de C. difficile que causa un aumento de la morbilidad y la mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía.

CDAD debe ser considerada en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesaria una cuidadosa Historia médica, ya que CDAD se ha reportado en más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Antes de prescribir azitromicina se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:

Azitromicina comprimidos recubiertos con película no son adecuados para el tratamiento de infecciones graves en las que se requiere alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas de forma rápida.

Como para otros macrólidos, se ha descrito una tasa de resistencia elevada (>30%) de Streptococcus pneumoniae resistentes a azitromicina en algunos países europeos (ver sección 5.1). Este hecho debe tenerse en cuenta en el tratamiento de infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae.

El principal agente causante de infecciones de los tejidos blandos, Staphylococcus aureus, es con frecuencia resistente a azitromicina. Por lo tanto, se considera que antes de iniciar un tratamiento con azitromicina para tratar una infección de los tejidos blandos, es indispensable llevar a cabo un test de sensibilidad.

Faringitis/amigdalitis

Azitromicina no es el tratamiento de primera elección para el tratamiento de faringitis y amigdalitis causadas por Streptococcus pyogenes. Para estas afecciones y para la profilaxis de fiebre reumática aguda, la penicilina es el tratamiento de elección.

Sinusitis

Con frecuencia azitromicina no constituye el tratamiento de primera elección para la sinusitis.

Otitis media aguda

A menudo, azitromicina no es el medicamento de primera elección para el tratamiento de la otitis media aguda.

Quemaduras infectadas

Azitromicina no está indicada para el tratamiento de quemaduras infectadas.

Enfermedades de transmisión sexual

En el caso de enfermedades de transmisión sexual, se debe excluir una infección concomitante causada por T. pallidum.

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Sobreinfecciones

Se debe prestar atención a los posibles síntomas de sobreinfección causada por microorganismos no sensibles tales como hongos. El desarrollo de sobreinfección puede requerir la interrupción del tratamiento con azitromicina y el inicio de medidas adecuadas.

Enfermedades neurolósicas o psiquiátricas

Azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes que padezcan enfermedades neurológicas o psiquiátricas.

Colitis pseudomembranosa

Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa después del uso de antibióticos macrólidos.

Por tanto, se debe considerar este diagnóstico en pacientes que sufran diarrea después del inicio del tratamiento con azitromicina. En caso de colitis pseudomembranosa inducida por azitromicina, el uso de anti-peristálticos está contraindicado.

Tratamiento a largo plazo

No existe experiencia con respecto a la seguridad y eficacia del tratamiento con azitromicina a largo plazo para las indicaciones mencionadas. En caso de infecciones recurrentes frecuentes, se debe considerar el tratamiento con otro antibiótico.

Debido a la resistencia cruzada existente entre macrólidos, en zonas con una elevada incidencia de resistencia a la eritromicina es importante tener en consideración la evolución de los patrones de sensibilidad a la azitromicina y a otros antibióticos (ver sección 5.1).

La azitromicina no es la primera opción para el tratamiento empírico de las infecciones en las zonas donde la prevalencia de cepas resistentes es de 10% o más (ver sección 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Antiácidos

Cuando se estudió el efecto de la administración simultánea de antiácidos sobre la farmacocinética de azitromicina no se observó ningún efecto en la biodisponibilidad global, aunque los picos de concentración plasmática disminuyeron alrededor del 30%. Azitromicina debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después del antiácido.

Cetirizina

El uso concomitante en voluntarios sanos, de un régimen de 5 días con azitromicina y cetirizina 20 mg en un estado estacionario no produjo interacción farmacocinética y sin cambios significativos en el intervalo QT

Didanosina

La administración conjunta de dosis diarias de 1.200 mg de azitromicina y didanosina en 6 sujetos voluntarios de VIH positivos, no pareció afectar la farmacocinética de didanosina comparada con placebo.

Digoxina

Se ha informado que algunos antibióticos macrólidos interfieren en el metabolismo microbiano de la digoxina en el intestino en algunos pacientes. Se debe tener en cuenta los niveles de digoxina con los pacientes tratados concomitantemente con azitromicina, un antibiótico de azalida, y digoxina

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Zidovudina

Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina no afectaron los niveles plasmáticos ni la excreción renal de zidovudina o de su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en células mononucleares periféricas. La relevancia clínica de este hallazgo no está clara, pero podría ser beneficioso para los pacientes.

La azitromicina no interactúa significativamente con el sistema hepático del citocromo P450.

No se cree que someterse a las interacciones farmacocinéticas como se ha visto con la eritromicina y otros macrólidos. Con azitromicina no se produce una inducción o inactivación del Citocromo hepático P450 a través del citocromo-metabolito complejo.

Ergot

Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, el uso concomitante de azitromicina con derivados del ergot no está recomendado (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han realizado estudios farmacocinéticos entre azitromicina y los siguientes medicamentos que sufren un significativo metabolismo mediado por el citocromo P450:

Atorvastatina

La coadministración de atorvastatina (10 mg al día) y azitromicina (500 mg al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en un ensayo de inhibición de la HMGCoA reductasa).

Carbamazepina

En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, no se detectaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni de su metabolito activo, en pacientes que recibieron azitromicina de forma concomitante.

Cimetidina

En un estudio farmacocinético realizado para valorar los efectos de una dosis única de cimetidina (administrada dos horas antes) sobre la farmacocinética de azitromicina, no se observaron alteraciones de ésta última

Anticoagulantes orales tipo cumarínicos

En un estudio farmacocinético de interacción, azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina, administrada a voluntarios sanos. Tras su comercialización se han comunicado casos de potenciación del efecto anticoagulante posteriores a la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarínico. Por ello, aunque no se ha establecido una relación causal de esta potenciación, se recomienda controlar estrechamente el tiempo de protrombina.

Ciclosporina

En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos a los que se les administró una dosis oral de 500 mg/día de azitromicina, durante 3 días, y posteriormente, se les administró una única dosis oral de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó una elevación significativa de la Cmax y el AUC0-5 de la ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre simultáneamente dichos fármacos. Si la administración conjunta es necesaria, deben controlarse los niveles plasmáticos de ciclosporina y ajustar la dosis con éstos.

Efavirenz

La administración conjunta de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa

Fluconazol

La administración conjunta de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la semivida de azitromicina no se alteraron por la coadministración de fluconazol, sin embargo, se observó un descenso clínicamente insignificante en la Cmax (18%) de la azitromicina.

Indinavir

La administración conjunta de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no tuvo un efecto significativo, desde el punto de vista estadístico, sobre la farmacocinética de 800 mg de indinavir administrado tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona

En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, azitromicina no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de metilprednisolona.

Midaz.olam

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 500 mg/día, durante 3 días, de azitromicina, no causó cambios clínicamente significativos ni en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de una dosis única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir

La administración de 1200 mg de azitromicina durante el equilibrio estacionario de nelfinavir (750 mg tres veces al día) produjo un aumento de la concentración de azitromicina. No es necesario ajustar la dosis cuando se administren conjuntamente. No se observó la aparición de efectos secundarios clínicamente significativos.

Rifabutina

La administración conjunta de azitromicina y rifabutina no afecta a las concentraciones séricas de estos medicamentos.

Se observó neutropenia en sujetos que recibieron tratamiento concomitante con azitromicina y rifabutina. Aunque la neutropenia se ha asociado con el uso de rifabutina, no se ha establecido la relación causal con su combinación con azitromicina (ver sección 4.8).

Sildenafilo

En voluntarios varones sanos, no hubo evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) en el AUC y Cmax del sildenafilo o de su principal metabolito circulante.

Terfenadina

En estudios farmacocinéticos no se han encontrado evidencias de interacción entre azitromicina y terfenadina. Excepcionalmente se han comunicado casos en que la posibilidad de dicha interacción no puede excluirse completamente; sin embargo, no existen evidencias específicas de que dicha interacción haya ocurrido.

Teofilina

En estudios en voluntarios sanos no se ha observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre azitromicina y teofilina cuando se administraron de forma concomitante. Como las interacciones de otros macrólidos con teofilina se han observado, se aconseja monitorizar las señales que indican un aumento de los niveles theoophylline.

Astemizol y alfentanil

No se dispone de datos sobre las interacciones con astemizol, triazolam, midazolam o alfentanilo. Debe tenerse precaución con el uso concomitante de estos agentes y la azitromicina

Triazolam

En 14 voluntarios sanos, la administración de azitromicina 500 mg (Día 1) y 250 mg (Día 2) con 0,125 mg de triazolam (Día 2), no tuvo ningún efecto significativo en ninguna de las variables farmacocinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim-sulfametoxazol

La administración conjunta de trimetoprim-sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días junto con 1200 mg de azitromicina en el día 7° no produjo efectos significativos sobre las concentraciones máximas, exposición total o eliminación urinaria ni de trimetoprim ni de sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal muestran que azitromicina pasa a través de la placenta. No se han observado efectos teratogénicos en estudios reproductivos en ratas (ver sección 5.3).La seguridad de azitromicina no se ha confirmado con respecto al uso del fármaco durante el embarazo. Por tanto, azitromicina debe usarse durante el embarazo únicamente en casos que suponen una amenaza para la vida.

Lactancia

Azitromicina se excreta a través de la leche materna. Se desconoce si puede causar reacciones adversas en el lactante, por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con azitromicina. Las posibles consecuencias para el lactante podrían ser, entre otras, diarrea, infecciones fúngicas de las mucosas así como sensibilización. Se recomienda desechar la leche materna durante el tratamiento y hasta 2 días después de la finalización del mismo. La lactancia puede ser reanudada después.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios que valoren el efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, la posibilidad de aparición de efectos indeseables como mareos y convulsiones debe tenerse en cuenta si se realizan estas tareas.

4.8    Reacciones adversas

En la tabla que figura a continuación se recogen las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con azitromicina basadas en los notificaciones de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización (las reacciones adversas notificadas en la fase post-comercialización aparecen en cursiva). El intervalo de frecuencia se define utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), Poco Frecuentes (> 1/1, 000 y <1/100) y raras (> 1 / 10.000 y <1/1, 000); Raras Muy (<1/10, 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas posible o probablemente relacionados con azitromicina basado en la experiencia de ensayos clínicos y la vigilancia post-comercialización

Sobredosis

Los efectos adversos experimentados en dosis superiores a las recomendadas fueron similares a los observados en dosis normales. En el caso de sobredosis, las medidas generales sintomáticas y de apoyo se indican como necesario.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos de uso sistémico; macrólidos.

Código ATC: J01FA10.

Azitromicina es un antibiótico macrólido perteneciente al grupo de los azálidos.

La molécula se construye añadiendo un átomo de nitrógeno al anillo de lactona de la eritromicina A. El nombre químico de azitromicina es 9-deoxi-9a-aza-9a-metilo-9a-homo-eritromicina A. El peso molecular es 749,0.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de azitromicina se basa en la supresión de la síntesis proteica bacteriana por unión a la subunidad 50S, lo que evita la translocación de péptidos

Resistencia (cruzada)

Por lo general, se ha informado de que la resistencia de diferentes especies bacterianas a antibióticos macrólidos son tres tipos de mecanismos asociados con la alteración de la diana, la modificación del antibiótico o alteración en el transporte del antibiótico (bombas de expulsión). Las bombas de expulsión en estreptococo están codificadas por genes mef y dan lugar a un patrón de resistencia restringido a macrólidos (fenotipo M). La alteración de la diana depende de metilasas codificadas por genes erm.

Existe resistencia cruzada completa entre eritromicina, azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas para Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, Enterococcus spp y Staphylococcus aureus, incluido S. aureus resistente a meticilina (SARM).

S. pneumoniae sensibles a penicilina son generalmente más sensibles a azitromicina que las cepas con resistencia a penicilina de S. pneumoniae. S.aureus resistente a meticilina (SARM) son generalmente menos sensibles a azitromicina que S. aureus sensibles a meticilina (SASM).

La aparición de resistencia relevante tanto en modelos in vitro como in vivo ocurre con un incremento <1 dilución en la CMI frente a S. pyogenes, H. influenzae y Enterobacteriaceae tras 9 pases subletales de la sustancia activa y tras un incremento de 3 diluciones frente a S. aureus mientras que el desarrollo de resistencia in vitro debido a mutaciones es raro.

Puntos de corte:

Los puntos de corte de sensibilidad a azitromicina para patógenos bacterianos típicos son: EUCAST (2008):

•    Staphylococcus spp.: sensible < 1 mg/l y resistente >2 mg/l

•    Haemophilus spp.: sensible < 0,12 mg/l y resistente > 4 mg/l

•    Moraxella catarrhalis: sensible < 0,5 mg/l y resistente > 5 mg/l

• Streptococcus spp. incluyendo grupos A, B, C, G y Streptococcus pneumoniae: sensible < 0, 25 mg/l y resistente > 0,5 mg/l

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies, por lo que es deseable disponer de información local sobre la misma, sobre todo en el tratamiento de infecciones graves. Si es necesario, se debe solicitar la opinión de un experto si la prevalencia local de resistencia es tal que se cuestione la utilidad del uso del agente en, al menos, algunos tipos de infecciones.

Patógenos para los que la resistencia puede ser un problema: la prevalencia de la resistencia es igual o mayor al 10% en al menos un país de la Unión Europea.

Tabla 1: espectro antibacteriano de azitromicina

Microorganismos frecuentemente sensibles
Aerobios Gram-positivos
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae Sensibles a eritromicina Sensibles a penicilina
Streptococcus pyogenes Sensibles a eritromicina
Aerobios Gram-negativos
Bordetella pertussis
Escherichia coli-ECET
Escherichia coli-ECEA
Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis Sensibles a eritromicina Intermedios con eritromicina
Pasteurella multocida
Anaerobios
Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Propionibacterium spp.
Otros microorganismos
Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis
Listeria spp.
Mycobacterium avium Complex
Mycoplasma pneumoniae
Microorganismos para los que la resistencia adquirida puede ser un problema
Aerobios Gram-positivos
Staphylococcus aureus Sensible a meticilina
Coagulase-neg. staphylococci Sensible a meticilina+

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras administración por vía oral, la biodisponibilidad de azitromicina es aproximadamente del 37%. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es de 2-3 horas. La media de la concentración máxima observada (Cmax) después de una dosis única de 500 mg es de aproximadamente 0.4 pg/ml.

Distribución

Tras la administración oral, azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. Estudios farmacocinéticos han demostrado concentraciones tisulares considerablemente superiores de azitromicina (hasta 50 veces la concentración plasmática máxima observada), lo que indica que el fármaco se une ampliamente a los tejidos (el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 31 l/kg). Siguiendo la dosificación recomendada, no existe acumulación sérica/plasmática. La acumulación aparece en tejidos en los que los niveles son mucho más elevados que en suero o plasma. Las concentraciones en tejidos diana como pulmón, amígdala y próstata excedieron la CMI90 para los probables patógenos después de una dosis única de 500 mg.

En estudios experimentales in vitro e in vivo, azitromicina se acumula en fagocitos; la liberación se lleva a cabo mediante fagocitosis activa. En modelos animales este proceso parece contribuir a la acumulación de azitromicina en los tejidos.

La unión a proteínas plasmáticas de azitromicina es variable y oscila entre 52% a 0,005 pg/ml y 18% a 0,5 pg/ml.

Metabolismo y excreción

La semivida de eliminación plasmática terminal sigue a la semivida de eliminación tisular que es de 2 a 4 días. Aproximadamente el 12% de una dosis administrada por vía intravenosa se excreta de forma inalterada en la orina durante un periodo de 3 días; la mayor proporción durante las primeras 24 horas. Se han encontrado concentraciones de hasta 237 pg/ml azitromicina 2 días después de un tratamiento de 5 días en la bilis humana junto con otros 10 metabolitos (formados por N- y O-desmetilación, por hidroxilación de los anillos de desosamina y de los anillos de aglicona, o por desdoblamiento del conjugado cladinosa). Las investigaciones sugieren que los metabolitos no interactúan con la actividad microbiológica de azitromicina.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Después de una dosis oral única de azitromicina de 1 g, la C_max media y el AUC_0-12o aumentaron un 5,1% y un 4,2% respectivamente en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular de 10-80 ml/min) comparada con la función renal normal (GFR> 80 ml/min). En sujetos con insuficiencia renal grave (GFR < 10 ml/min), la C_max media y el AUC_0-120 aumentaron en un 61% y un 35% respectivamente en comparación con los valores normales.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, no hay evidencias de un cambio marcado en la farmacocinética sérica de azitromicina en comparación con la función hepática normal. No existen datos disponibles sobre el uso de azitromicina en casos de insuficiencia hepática más grave.

Ancianos

La farmacocinética de azitromicina en varones ancianos fue similar a la de adultos jóvenes.

Aunque en mujeres ancianas se observaron picos de concentración mayores (incremento de un 30-50%), no se produjo acumulación significativa.

Después de 5 días de administración, siempre se observaron valores mayores de la AUC (29%) en voluntarios ancianos (> 65 años) que en los voluntarios jóvenes (<45 años). Sin embargo, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis.

Lactantes, niños y adolescentes

La farmacocinética se ha estudiado en niños de 4 meses a 15 años que tomaron cápsulas, gránulos o suspensión. La C_max alcanzada en el día 3 de un tratamiento con 10 mg/kg el día 1 seguido de 5 mg/kg en los días 2 a 5, fue ligeramente inferior a la de los adultos con 224 pg/l en niños de 0,6 a 5 años y después de 3 días y de 383 pg/ml en los de edades entre 6 y 15 años. La t_1/2 a las 36 h en los niños mayores estuvo dentro del rango esperado en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios animales usando exposiciones 40 veces superiores a las que se alcanzan con dosis terapéuticas clínicas, se observó que azitromicina causó fosfolipidosis reversible, sin que ello

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tuviese consecuencias toxicológicas asociadas por regla general. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para humanos que reciben azitromicina siguiendo las recomendaciones.

Investigaciones electrofisiológicas han demostrado que azitromicina prolonga el intervalo QT.

Potencial carcinogénico

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico.

Potencial mutagénico

No hay evidencia de un potencial para mutaciones genéticas y cromosómicas en modelos in vivo e in vitro.

Toxicidad _para la reproducción

No se han observado efectos teratogénicos en estudios de embriotoxicidad en ratas tras la administración oral de azitromicina. En ratas, dosis de azitromicina de 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día produjeron retrasos leves en la osificación fetal y en la ganancia de peso de la madre. En estudios peri y postnatales en ratas, se han observado retrasos leves después de un tratamiento con 50 mg/kg/día o más de azitromicina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina (E460)

Almidón de maíz pregelatinizado Glicolato sódico de almidón de patata (Tipo A)

Sílice coloidal anhidro (E551)

Laurilsulfato de sodio Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento del comprimido:

Alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Lecitina de soja Goma xantana (E415).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisteres de PVC/PVDC/aluminio.

Tamaños del envase:

Azitromicina 500 mg comprimidos recubiertos con película: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Es posible que no se comercialicen todos los tamaños.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que haya estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2012