Azemdol 75 mg/650 mg comprimidos de liberación prolongada

Ficha Técnica

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Azemdol 75 mg/650 mg comprimidos de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 75 mg de hidrocloruro de tramadol y 650 mg de paracetamol.

Excipientes: cada comprimido contiene 0,09 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

Comprimidos de liberación prolongada de forma ovalada biconvexa y con dos capas, formados por una capa de liberación inmediata (melocotón claro) y una capa de liberación prolongada (blanco o casi blanco).

Los comprimidos tienen grabado “DDS 082” en la cara de la capa de color melocotón claro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Azemdol 75 mg/650 mg está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a intenso en adultos y adolescentes de más de 12 años.

La utilización de Azemdol 75 mg/650 mg deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración Posología

Adultos y adolescentes (12 años y mayores)

La utilización de Azemdol 75 mg/650 mg deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol.

La dosis deberá ser ajustada individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y a la respuesta del paciente.

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Se recomienda una dosis inicial de uno o dos comprimidos de Azemdol 75 mg/650 mg (equivalente a 75 mg o 150 mg de hidrocloruro de tramadol y a 650 mg o 1.300 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin superar los cuatro comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol y 2.600 mg de paracetamol) al día.

El intervalo entre dosis no deberá ser menor de 12 horas.

Azemdol 75 mg/650 mg no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver sección 4.4). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con Azemdol 75 mg/650 mg como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesaria la continuación del tratamiento.

Población pediátrica (menores de 12 años)

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Azemdol 75 mg/650 mg en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Población de edad avanzada

La dosis habitual puede ser utilizada en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática manifestada clínicamente. En pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años), se puede prolongar la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, el intervalo de dosificación se extenderá según los requerimientos del paciente. Se recomienda un seguimiento continuo de la dosis en esta población.

Insuficiencia renal

Debido a la presencia de tramadol, no se recomienda el uso de Azemdol 75 mg/650 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml/min). Sin embargo, en casos de insuficiencia renal moderada cuando el beneficio potencial supera el riesgo, un aumento en el intervalo de dosificación deberá ser cuidadosamente considerado. Se recomienda una observación continua de estos pacientes.

Debido a que el tramadol se elimina muy lentamente por hemodiálisis o hemofiltración, generalmente no es necesaria la administración postdiálisis con objeto de mantener la analgesia.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso de Azemdol 75 mg/650 mg en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave el uso de Azemdol 75 mg/650 mg está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso de Azemdol 75 mg/650 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En los casos de insuficiencia hepática moderada cuando el beneficio potencial supera el riesgo, un aumento en el intervalo de dosificación deberá ser cuidadosamente considerado. Deberá llevarse a cabo un seguimiento continuo de estos pacientes para evaluar si el tratamiento es apropiado (ver sección 4.4).

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Forma de administración

Vía oral

Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido. No deben

partirse ni masticarse.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad conocida a tramadol, paracetamol o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1) del medicamento,

•    Intoxicación alcohólica aguda, fármacos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicótropos,

•    Azemdol 75 mg/650 mg no debe ser administrado a pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa, o en un plazo inferior a dos semanas desde que se hayan dejado de tomar los mismos (ver sección 4.5),

•    Insuficiencia hepática grave,

•    Epilepsia no controlada con tratamiento (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

•    En adultos, no se debe exceder la dosis máxima de 4 comprimidos de Azemdol 75 mg/650 mg. Con objeto de evitar sobredosis accidentales, se deberá avisar a los pacientes de no exceder la dosis recomendada y de no utilizar al mismo tiempo cualquier otro medicamento que contenga paracetamol (incluyendo los medicamentos adquiridos sin receta médica) o hidrocloruro de tramadol, sin la recomendación de un médico.

•    No se recomienda Azemdol 75 mg/650 mg en caso de insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min).

•    El uso de Azemdol 75 mg/650 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). No se recomienda Azemdol 75 mg/650 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En caso de insuficiencia hepática moderada cuando el beneficio potencial supere el riesgo, un aumento en el intervalo de dosificación deberá ser cuidadosamente considerado. Deberá llevarse a cabo un seguimiento continuo de estos pacientes para evaluar si el tratamiento es apropiado. Existe mayor riesgo de sobredosificación con paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática alcohólica no cirrótica.

•    No se recomienda Azemdol 75 mg/650 mg en insuficiencia respiratoria grave.

•    Tramadol no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque tramadol es un agonista opioide, no puede evitar los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.

•    Se han observado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles a padecer ataques o tratados con fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestésicos locales. Los pacientes epilépticos controlados con tratamiento o los predispuestos a padecer convulsiones sólo deben ser tratados con Azemdol 75 mg/650 mg cuando sea absolutamente necesario. Se han observado convulsiones en pacientes que recibían tramadol a los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol exceden los límites superiores recomendados.

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•    La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5).

Precauciones especiales de empleo

Azemdol 75 mg/650 mg se debe usar con precaución en pacientes dependientes de opioides o en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en estado de alteración de la consciencia de origen desconocido, con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

La sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.

Tramadol puede provocar síntomas de abstinencia a dosis terapéuticas. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).

Pueden producirse síntomas de abstinencia, similares a aquellos producidos tras la retirada de los opioides (ver sección 4.8).

En un estudio, se informó que la utilización del tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso aumentaba el recuerdo intra-operatorio. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene colorante amarillo anaranjado S (E110).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso concomitante con:

•    Inhibidores de la MAO no selectivos

Riesgo    de    síndrome    serotoninérgico:    diarrea,    taquicardia,    sudoración,    temblores,    confusión,

incluso coma.

•    Inhibidores de la MAO A selectivos Extrapolación de los Inhibidores MAO no selectivos

Riesgo    de    síndrome    serotoninérgico:    diarrea,    taquicardia,    sudoración,    temblores,    confusión,

incluso coma.

•    Inhibidores de la MAO B selectivos

Síntomas de excitación central que evocan un síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de MAO, debe de retrasarse 2 semanas el inicio del tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con:

•    Alcohol

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.

Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

•    Carbamacepina y otros inductores enzimáticos

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Existe riesgo de reducir la eficacia y disminuir la duración debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.

•    Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se produzca un síndrome de abstinencia.

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:

•    En casos aislados, se    ha notificado    el síndrome    serotoninérgico relacionado temporalmente

con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) y triptanes. Los signos del síndrome serotoninérgico por ejemplo pueden ser: confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclonus y diarrea.

•    Otros derivados de    los opioides    (incluyendo    fármacos    antitusígenos y    tratamientos

sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos.

•    Aumento del riesgo    de depresión    respiratoria,    que puede    resultar mortal    en caso de

sobredosis.

•    Otros depresores del    sistema nervioso central,    tales como    otros derivados    de opioides

(incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiacepinas, otros    ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistaminas

sedantes, neurolépticos, antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

Estos fármacos pueden provocar un aumento de la depresión central. El efecto sobre la atención puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.

•    Se han notificado aumentos del INR con el uso concomitante de Azemdol 75 mg/650 mg y compuestos de tipo warfarina. Se recomienda, en estos casos, realizar controles periódicos del tiempo de protombina.

•    Otros fármacos inhibidores    de    CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, pueden

inhibir el metabolismo del tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo de los metabolitos O-desmetilados activos. La importancia clínica de tales interacciones no ha sido estudiada.

•    Medicamentos que reducen    el    umbral convulsivo, tales como bupropion, antidepresivos

inhibidores de la recaptación    de    serotonina, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. El uso

concomitante de tramadol con estos fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones. La velocidad de absorción de paracetamol puede verse aumentada por la metoclopramida o domperidona y reducida por colestiramina.

•    En un número limitado de    estudios la aplicación pre o postoperatoria del antiemético

antagonista 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No debe utilizarse durante el embarazo, debido a que Azemdol 75 mg/650 mg es una combinación fija de

principios activos incluyendo tramadol.

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•    Datos relativos a paracetamol:

Los resultados de los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a dosis recomendadas.

•    Datos relativos a tramadol:

Tramadol no debe utilizarse durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. El tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia

Azemdol 75 mg/650 mg no debe utilizarse durante la lactancia, debido a que es una combinación fija de principios activos incluyendo tramadol.

•    Datos relativos a paracetamol:

Paracetamol se excreta en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.

•    Datos relativos a tramadol:

Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente el 0,1% de la dosis dada a la madre. Tramadol no debe ser ingerido durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tramadol puede causar somnolencia o mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol son náuseas, mareo y somnolencia, observadas en más del 10% de los pacientes.

A continuación se indican las posibles reacciones adversas y su frecuencia:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos psiquiátricos

•    Frecuentes: confusión, cambios de humor (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño

•    Poco frecuentes: depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia

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•    Raros: drogodependencia

Vigilancia post-comercialización:

•    Muy raros: abuso

Trastornos del sistema nervioso

•    Muy frecuentes: mareos, somnolencia

•    Frecuentes: dolor de cabeza, temblores

•    Poco frecuentes: contracciones musculares involuntarias, parestesia, tinnitus (zumbido en los oídos)

•    Raras: ataxia, convulsiones

Trastornos oculares

•    Raros: visión borrosa

Trastornos cardíacos

•    Poco    frecuentes: palpitaciones,    taquicardia, arritmia

Trastornos vasculares

•    Poco frecuentes: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

•    Poco    frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales

•    Muy frecuentes: náuseas

•    Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, dolor abdominal y diarrea, dispepsia, flatulencia

•    Poco frecuentes: disfagia, melena Trastornos hepatobiliares

•    Poco    frecuentes: incremento de    las transaminasas hepáticas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

•    Frecuentes: sudor, prurito

•    Poco frecuentes: reacciones dérmicas (p. ej., erupciones, urticaria)

Trastornos renales y urinarios

•    Poco frecuentes: albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

•    Poco frecuentes: escalofríos,    sofocos, dolor torácico

Aunque no se han observado durante los ensayos clínicos, no puede excluirse la aparición de las siguientes reacciones adversas conocidas relacionadas con la administración de tramadol o paracetamol:

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T ramadol

•    Hipotensión postural, bradicardia, colapso cardiovascular (tramadol).

•    La vigilancia tras la comercialización de tramadol ha mostrado alteraciones ocasionales del efecto de warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

•    Casos raros: reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo disnea, broncoespasmos, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

•    Casos raros: cambios del apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.

•    Pueden producirse efectos secundarios psíquicos tras la administración de tramadol que pueden variar individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios de humor (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (alteraciones en la percepción y el comportamiento decisorio).

•    Se ha notificado un empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.

•    Pueden producirse síntomas de abstinencia, similares a aquellos producidos tras la retirada de opioides, como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. En raras ocasiones, si se interrumpe bruscamente el tratamiento con hidrocloruro de tramadol pueden producirse: ataques de pánico, ansiedad aguda, alucinaciones, parestesia, tinnitus y alteraciones inusuales del SNC.

Paracetamol

• Los efectos adversos del paracetamol son raros, pero pueden producirse fenómenos de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo. Se han notificado casos de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero éstos no tuvieron necesariamente relación causal con el paracetamol.

• Se han notificado varios casos que sugieren    que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos del tipo warfarina. En otros estudios, no cambió el tiempo de protrombina.

4.9 Sobredosis

Azemdol 75 mg/650 mg es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir signos y síntomas de toxicidad de tramadol, de paracetamol o de ambos.

Síntomas de sobredosis debidos a tramadol

En principio, en la intoxicación con tramadol, los síntomas son similares a los esperados con los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión e incluso parada respiratoria.

Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol

La sobredosis produce especial preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, naúseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión. Pueden producirse anormalidades en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse fallo renal agudo con necrosis tubular aguda incluso en ausencia de daño hepático grave. Se han observado arritmias cardíacas y pancreatitis.

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Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado 7,5-10 g o más de paracetamol. Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico de paracetamol (normalmente detoxificado adecuadamente por glutation cuando se toman dosis normales de paracetamol), se une de forma irreversible al tejido hepático produciendo su lesión.

Tratamiento de emergencia

-    Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.

-    Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

-    Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de la sobredosis, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.

-    Realizar pruebas hepáticas al comienzo    (de la sobredosis) y    repetirse cada 24 horas.

Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.

- Vaciar el estómago causando el vómito (cuando el paciente está consciente) mediante irritación o lavado gástrico.

-    Deben establecerse medidas de soporte tales como mantener la    vía    aérea permeable y    la

función cardiovascular; se deberá utilizar naloxona para revertir la depresión respiratoria; los ataques pueden controlarse con diazepam.

-    Tramadol se elimina mínimamente en el    suero por hemodiálisis o    hemofiltración. Por    lo

tanto, no es adecuado el tratamiento único por hemodiálisis o hemofiltración en caso de intoxicación aguda con Azemdol 75 mg/650 mg.

El    tratamiento inmediato es primordial para    tratar las sobredosis    por    paracetamol. Aún    en

ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser enviados al hospital con urgencia para que reciban atención médica inmediata, y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente 7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido >150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la sobredosificación con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de sobredosificación por paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es mucho más beneficiosa si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis. Sin embargo, NAC debe administrarse también, si el tiempo es mayor de 8 horas tras la sobredosificación, y continuar hasta completar la terapia. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, el tratamiento con NAC se debe iniciar inmediatamente. Debe disponerse de medidas de soporte adicionales.

El antídoto para el paracetamol, NAC, debe ser administrado oralmente o por vía intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida. Si es posible, en las 8 horas tras la sobredosificación.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Tramadol, combinaciones. Código ATC: N02A X 52.

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Analgésicos

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides m, 5, y k con una mayor afinidad por los receptores m Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un-décimo a un-sexto la de la morfina.

El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.

Azemdol 75 mg/650 mg se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado, por los médicos, de acuerdo a ésto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El tramadol es absorbido casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%. Tras la administración oral de un comprimido de Azemdol 75 mg/650 mg en ayunas, la concentración plasmática máxima de tramadol (296 ± 61 ng/ml) se alcanza después de 5 horas y la semivida de eliminación media (t_1/2z) es de 6,8 horas.

Tras la administración de Azemdol 75 mg/650 mg, la absorción oral de paracetamol es casi completa. Tras la administración oral de un comprimido de Azemdol 75 mg /650 mg en ayunas, la concentración plasmática máxima de paracetamol (8,9 ± 2,2 pg /ml) se alcanza en 1 hora y la semivida de eliminación media (t_12z) es de 6,1 horas.

La administración oral de Azemdol 75 mg/650 mg con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o sobre la extensión de la absorción, tanto de tramadol como de paracetamol. Azemdol 75 mg/650 mg puede administrarse con independencia de las comidas.

Distribución

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (V_d>p=203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de un 20%.

Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacto en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.

Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por el enzima CYP2D6) a metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza además por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La

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semivida de eliminación plasmática de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol, y la contribución al efecto clínico no parece que cambie con dosificación múltiple.

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronización    y la    sulfatación. La última vía se    puede ver saturada

rápidamente a dosis superiores a    las terapéuticas.    Una pequeña fracción    (inferior al 4%) se

metaboliza por el citocromo    P450    a un    producto intermedio    activo (N-acetil-

benzoquinoneimina), que, en condiciones    normales    de uso, se detoxifica    rápidamente por el

glutation reducido y se excreta en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada.

Eliminación

Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. Tras la administración de un comprimido de Azemdol 75 mg/650 mg la semivida de paracetamol es de aproximadamente 6 horas en adultos. La semivida de paracetamol es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en el recién nacido    y    en    pacientes    cirróticos.    Paracetamol    se

elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en las proles de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni el embrión ni en el feto.

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

Estudios en animales con tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociada con toxicidad materna. No se vio afectado

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el funcionamiento, ni el desarrollo de la capacidad reproductiva de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no-tóxica).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de origen tumoral relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron, hasta la fecha, toxicidad reproductiva.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Sílice anhidra coloidal Estearilfumarato de sodio Amarillo anaranjado S (E110)

Fosfato de dialmidón hidroxipropilado (E1442) Copovidona

Almidón de maíz pregelatinizado Hipromelosa tipo 2208

Película de recubrimiento:

Polidextrosa

Hipromelosa

Talco

Maltodextrina

Triglicéridos de cadena media

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Versión Final - Octubre 2010 Página 13 de 13

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PE/PCTFE (Aclar®) con lámina de aluminio (con 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90 ó 100 comprimidos de liberación prolongada).

Frascos HDPE con tapón PP con 60 ó 180 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Labopharm Europe Ltd.

Unit 5, The Seapoint Building 44/45 Clontarf Road Dublín 3 Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2010