Axanum 81 Mg/20 Mg Capsulas Duras
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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Axanum 81 mg/20 mg cápsulas duras
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene ácido acetilsalicílico (liberación inmediata) y gránulos gastrorresistentes de esomeprazol:
81 mg de ácido acetilsalicílico y 20 mg de esomeprazol (como sal de magnesio trihidrato).
Excipientes con efecto conocido: Sacarosa (en esferas de azúcar) 13,7 mg como máximo.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura (cápsula).
Cápsula de gelatina dura de dos piezas, con un cuerpo de color rosa rojizo y una tapa de color gris. La tapa está grabada con “E 20 mg” y “A 81 mg” en color negro, en disposición radial.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Prevención de acontecimientos trombóticos cardio y cerebrovasculares en pacientes que necesitan tratamiento continuo con ácido acetilsalicílico a dosis bajas y que necesitan prevención de las úlceras gástricas y/o duodenales asociadas al ácido acetilsalicílico.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis habitual es de 1 cápsula al día.
Función renal alterada
Debido al componente de ácido acetilsalicílico, Axanum está contraindicado en pacientes con enfermedad renal grave (ver sección 4.3) y, si están recibiendo tratamiento concomitante con diuréticos, se debe considerar el riesgo de retención de líquidos y alteración de la función renal.
Función hepática alterada
Debido al componente de ácido acetilsalicílico, Axanum está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática (ver sección 4.3) y, si están recibiendo tratamiento concomitante con diuréticos, se debe considerar el riesgo de retención de líquidos y alteración de la función renal.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
Axanum no se debe utilizar en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se dispone de datos.
Forma de administración
La cápsula debe tragarse entera con la ayuda de líquido. No debe masticarse ni triturarse.
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4.3 Contraindicaciones
Axanum está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico, al esomeprazol y a los benzimidazoles sustituidos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Debido a reacciones cruzadas, Axanum está contraindicado en pacientes que reaccionan con síntomas de asma, rinitis o urticaria a la administración de ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos.
Debido al componente de ácido acetilsalicílico, Axanum está también contraindicado en pacientes con hemofilia, hemorragia del intestino delgado o grueso u otras clases de sangrados, como hemorragia cerebrovascular, trombocitopenia, cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min).
Axanum no debe administrarse conjuntamente con nelfinavir (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Debe evaluarse la necesidad de prevención continua de acontecimientos trombóticos cardio y cerebrovasculares de acuerdo con las directrices clínicas disponibles y los requisitos normativos nacionales.
Los factores de riesgo de úlceras en pacientes que reciben dosis bajas de ácido acetilsalicílico incluyen: antecedentes de úlcera péptica (incluidas sus complicaciones), tratamiento concomitante con anticoagulantes, corticosteroides y/o AINE, edad > 60 años con antecedentes de enfermedad coronaria o edad > 65 años, o presencia de infección por Helicobacter pylori.
No se recomienda el uso de Axanum en situaciones de emergencia cardiovascular.
Acido acetilsalicílico
Se debe administrar con precaución en pacientes con trastornos hemorrágicos y en los tratados con anticoagulantes. Se recomienda también precaución en los pacientes que estén tomando ISRS y/u otros antiagregantes plaquetarios. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, alteraciones renales o hepáticas leves o moderadas, sobre todo si están recibiendo tratamiento concomitante con diuréticos, se debe considerar el riesgo de retención de líquidos e insuficiencia renal.
Asimismo, se recomienda precaución en pacientes con asma conocida, fiebre del heno, enfermedades crónicas de las vías respiratorias y otras alergias conocidas.
El ácido acetilsalicílico reduce la excreción de ácido úrico cuando se administra en dosis bajas, lo que puede desencadenar un cuadro agudo de gota en pacientes con predisposición (ver sección 4.5).
Se recomienda que los pacientes con antecedentes de complicaciones asociadas a úlcera gástrica y/o duodenal se hagan la prueba de Helicobacter pylori antes de comenzar el tratamiento con AAS en dosis bajas y, en caso de infección, deberá considerarse un tratamiento de erradicación.
No debe utilizarse Axanum durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con esomeprazol/ácido acetilsalicílico (ver sección 4.6).
Los pacientes deben informar a médicos y odontólogos de que están tomando Axanum antes de someterse a cualquier tipo de intervención quirúrgica y antes de empezar a tomar cualquier medicamento nuevo. Cuando se esté barajando una cirugía programada, deberá considerarse la necesidad de tratamiento con Axanum y la conveniencia de suspender temporalmente la medicación. En el caso de que los pacientes tengan que suspender temporalmente el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, la administración de Axanum deberá suspenderse por lo menos 7 días antes de la cirugía.
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Esomeprazol
En presencia de cualquier síntoma de alarma (p. ej., pérdida de peso involuntaria y significativa, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno, ya que el tratamiento con esomeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.
Los pacientes en tratamiento de larga duración (particularmente los tratados durante más de un año) deberán ser objeto de un seguimiento regular.
No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir (ver sección 4.5). Si se considera que la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones es ineludible, se recomienda llevar a cabo una monitorización clínica estrecha junto con un aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir; no se debe superar la dosis de 20 mg de esomeprazol.
Esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al iniciar o terminar el tratamiento con esomeprazol, se debe considerar la posibilidad de interacciones con medicamentos metabolizados a través del CYP2C19. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y esomeprazol (ver sección 4.5). La importancia clínica de esta interacción no está clara. Debe desaconsejarse el uso de esomeprazol sólo con clopidogrel. El uso de Axanum con clopidogrel debe ser considerado en cada paciente de forma individual, teniendo en cuenta si los beneficios superan los riesgos (ver sección 4.5).
Hipomagnesemia
Se han notificado casos de hipomagnesemia grave en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones (IBP) como esomeprazol durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos durante un año.
Pueden tener lugar manifestaciones graves de la hipomagnesemia, como la fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular, pero es posible que comiencen de forma ligera y podrían pasarse por alto. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejoró después de la suplementación con magnesio y la suspensión del IBP.
En pacientes para los que se espera que estén en tratamiento prolongado o para aquellos que toman IBP con digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (p. ej., diuréticos), el profesional sanitario deberá valorar la medida de los niveles de magnesio antes de empezar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el tratamiento.
Fracturas óseas
Los inhibidores de la bomba de protones, sobre todo si se usan en dosis altas y durante largos períodos de tiempo (> 1 año), podrían elevar ligeramente el riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna, sobre todo en personas de edad avanzada o en presencia de otros factores reconocidos de riesgo. Los estudios observacionales sugieren que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10-40%. Parte de este aumento podría ser debido a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deberán recibir tratamiento de acuerdo a las guías clínicas en vigor y deberán asegurarse una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.
Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede provocar un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter (ver sección 5.1).
Interferencias con pruebas de laboratorio
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Los niveles aumentados de Cromogranina A (CgA) pueden interferir con las investigaciones de tumores neuroendocrinos. Para evitar esta interferencia, se debe suspender el tratamiento con esomeprazol durante menos 5 días antes de las mediciones de CgA (ver seción 5.1).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Ácido acetilsalicílico
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Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA): Los efectos hiponatrémicos e hipotensores de los inhibidores de la ECA pueden reducirse con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico debido a su efecto indirecto en la vía de conversión de renina-angiotensina.
Acetazolamida: El uso concomitante de ácido acetilsalicílico y acetazolamida puede dar lugar a concentraciones séricas elevadas de acetazolamida (y toxicidad) debido a la competencia en los túbulos renales por su secreción.
Tratamiento con anticoagulantes/inhibidores de la agregación plaquetaria distintos del ácido acetilsalicílico:
Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante tienen un mayor riesgo de hemorragia debido a las interacciones farmacológicas y el efecto en las plaquetas. El ácido acetilsalicílico puede desplazar a la warfarina de los sitios de unión a las proteínas y causar una prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de coagulación. La combinación de un tratamiento anticoagulante y ácido acetilsalicílico debe usarse con precaución debido al aumento del riesgo de hemorragia. Existe un mayor riesgo de hemorragia con la combinación de ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios.
Antiepilépticos: El salicilato puede desplazar a la fenitoína y al ácido valproico de su lugar de unión a las proteínas y originar con ello una disminución de la concentración total de fenitoína y un aumento de la concentración sérica de ácido valproico.
Betabloqueantes: Los efectos hipotensores de los betabloqueantes pueden disminuir con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico debido a la inhibición de las prostaglandinas renales, dando lugar a una disminución del flujo sanguíneo renal y a la retención de sal y líquidos.
Diuréticos: La eficacia de los diuréticos en pacientes con enfermedad renal o cardiovascular subyacente puede disminuir con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico debido a la inhibición de las prostaglandinas renales, produciendo una disminución del flujo sanguíneo renal y retención de sal y líquidos.
Metotrexato: El salicilato puede inhibir el aclaramiento renal de metotrexato y producir toxicidad en la médula ósea, sobre todo en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal. La combinación de metotrexato y ácido salicílico debe utilizarse con precaución.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El uso simultáneo de ácido acetilsalicílico y AINE puede aumentar el riesgo de hemorragias y úlceras duodenales y/o gástricas, o causar un deterioro de la función renal.
Los resultados de los estudios experimentales son contradictorios, puesto que algunos de ellos sugieren una disminución del efecto de inhibición de la agregación plaquetaria del ácido acetilsalicílico con la administración simultánea de ibuprofeno. No hay resultados claros que hayan demostrado que el ibuprofeno reduce los efectos cardiovasculares del ácido acetilsalicílico. Se desconoce la importancia clínica de esta posible interacción.
El uso de corticosteroides puede aumentar también el riesgo de úlcera y/o hemorragia en el duodeno o en la parte alta del tubo digestivo.
Antidiabéticos orales: El ácido acetilsalicílico en dosis moderadas puede aumentar la eficacia de los antidiabéticos orales y producir hipoglucemia.
Fármacos uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona): Los salicilatos antagonizan la acción de los uricosúricos.
Esomeprazol
Efectos de esomeprazol sobre la farmacocinética de otros fármacos
La supresión del ácido gástrico durante el tratamiento con esomeprazol y otros IBP, puede disminuir o aumentar la absorción de otros fármacos con absorción dependiente del pH gástrico. Como con otros medicamentos que disminuyen la acidez intragástrica, la absorción de medicamentos tales como ketoconazol, itraconazol y erlotinib pueden disminuir y la absorción de digoxina puede aumentar durante el tratamiento
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con esomeprazol. El tratamiento concomitante con omeprazol (20 mg/día) y digoxina en sujetos sanos aumentó la biodisponibilidad de digoxina en un 10 % (hasta el 30 % en dos de cada diez pacientes).
Se ha notificado que omeprazol interacciona con algunos inhibidores de las proteasas. La importancia clínica y los mecanismos de estas interacciones observadas no son siempre conocidas. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede modificar la absorción de los inhibidores de las proteasas. Otros mecanismos de interacción posibles están relacionados con la inhibición del CYP2C19. Se ha observado una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y nelfinavir cuando se administran conjuntamente con omeprazol y no se recomienda su administración concomitante. En el caso de saquinavir (con ritonavir concomitante), se ha notificado una elevación de las concentraciones séricas (80-100 %) durante el tratamiento concomitante con omeprazol (40 mg una vez al día).
El tratamiento con omeprazol no afectó a la farmacocinética de darunavir (con ritonavir concomitante), amprenavir (con ritonavir concomitante), amprenavir (con y sin ritonavir) ni lopinavir (con ritonavir concomitante).
Debido a que los efectos farmacodinámicos y las propiedades farmacocinéticas de omeprazol y esomeprazol son muy similares, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir, y la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.
Clopidogrel
Los resultados de los estudios en sujetos sanos han mostrado una interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) entre clopidogrel (300 mg dosis de carga/75 mg dosis de mantenimiento diarios) y esomeprazol (40 mg al día vía oral) dando lugar a una exposición disminuida del metabolito activo de clopidogrel en un promedio del 40% y resultando en una inhibición máxima disminuida (inducida por ADP) de la agregación plaquetaria en un promedio del 14%.
En un estudio en sujetos sanos, hubo una exposición disminuida de casi el 40% del metabolito activo de clopidogrel cuando se administró Axanum con clopidogrel comparado con clopidogrel sólo. Sin embargo, los niveles máximos de inhibición (inducida por ADP) de la agregación plaquetaria en estos sujetos fueron los mismos en ambos grupos.
Se han notificado datos inconsistentes de las implicaciones clínicas de la interacción PK/PD de esomeprazol en relación con acontecimientos cardiovasculares mayores en estudios observacionales y clínicos.
El uso de Axanum con clopidogrel debe ser considerado en cada paciente de forma individual, teniendo en cuenta si los beneficios superan los riesgos.
Fármacos metabolizados por CYP2C19
Esomeprazol inhibe CYP2C19, la principal enzima metabolizadora de esomeprazol. Por tanto, cuando se combina esomeprazol con fármacos metabolizados por CYP2C19, tales como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína etc., puede que aumenten las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y que haya que reducir la dosis. Esta posibilidad se tendrá en cuenta especialmente cuando se prescriba esomeprazol para una terapia a demanda. La administración concomitante de 30 mg de esomeprazol originó una disminución del 45 % en el aclaramiento de diazepam, sustrato de CYP2C19. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol produjo un aumento del 13 % en las concentraciones plasmáticas mínimas de fenitoína en pacientes epilépticos. Se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con esomeprazol. Omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el AUCT de voriconazol en un 15 % y un 41 %, respectivamente.
En un ensayo clínico se administró tratamiento concomitante con 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina y se demostró que los tiempos de coagulación permanecían dentro del rango aceptable. Sin embargo, tras su comercialización, se han notificado algunos casos aislados de elevación del INR clínicamente significativa durante el tratamiento concomitante. Durante el tratamiento con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda monitorización al inicio y al final del tratamiento concomitante con esomeprazol.
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Omeprazol al igual que esomeprazol actúan como inhibidores del CYP2C19. Omeprazol, administrado a dosis de 40 mg a sujetos sanos en un estudio cruzado, aumentó la Cmáx y el AUC para el cilostazol en un 18% y 26% respectivamente, y uno de sus metabolitos en un 29% y 69% respectivamente.
En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol originó un aumento del 32 % en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y una prolongación del 31 % de la semivida de eliminación (t1/2), pero no produjo aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas máximas de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado tras la administración de cisaprida en monoterapia no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol (ver también sección 4.4).
Se ha demostrado que esomeprazol no presenta efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.
Durante los estudios a corto plazo que evaluaron la administración concomitante de esomeprazol y naproxeno o rofecoxib, no se identificó ninguna interacción farmacocinética de interés clínico.
Mecanismo desconocido
Se ha notificado un aumento de los niveles séricos de tacrolimus con la administración concomitante con esomeprazol.
Se ha notificado el aumento de los niveles de metotrexato en algunos pacientes cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones. Debe considerarse una retirada temporal de Axanum cuando se administren dosis altas de metotrexato.
Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de esomeprazol
Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día), multiplicó por dos la exposición (AUC) a esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede hacer que aumente la exposición de esomeprazol en más del doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, voriconazol, aumentó el AUCT de omeprazol un 280 %. Generalmente no es necesario ajustar la dosis de esomeprazol en ninguna de estas situaciones. Ahora bien, sí debe considerarse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave y si se requiere un tratamiento a largo plazo.
Los medicamentos que se sabe que inducen CYP2C19, CYP3A4 o ambos (tales como rifampicina y la hierba de San Juan) pueden dar lugar a niveles séricos disminuidos de esomeprazol por el aumento del metabolismo de esomeprazol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
No hay datos relativos al uso de Axanum en mujeres embarazadas.
No debe utilizarse Axanum durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con esomeprazol/ácido acetilsalicílico.
Acido acetilsalicílico
Desde el inicio del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden
exponer:
al feto a:
- toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
- disfunción renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligohidroamniosis;
- inhibición de la función de los trombocitos.
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a la madre y al neonato, al final de la gestación, a:
- posible prolongación del tiempo de hemorragia, un efecto antiagregante que puede aparecer incluso a dosis muy bajas;
- inhibición de las contracciones uterinas con retraso o prolongación del parto.
El efecto antiagregante y la inhibición de las contracciones uterinas son reversibles al suspender el tratamiento.
La administración de ácido acetilsalicílico en los 5 días anteriores a la fecha estimada del parto aumenta la tendencia a las hemorragias en la madre y el feto/recién nacido. En el último trimestre, el ácido acetilsalicílico debe administrarse únicamente después de una valoración minuciosa y en dosis bajas. No debe superarse la dosis de 150 mg/día (solo una cápsula al día). No debe administrarse ácido acetilsalicílico en los días previos a la fecha prevista del parto.
Esomeprazol
Los datos clínicos sobre la exposición a esomeprazol durante el embarazo son insuficientes. Con la mezcla racémica, omeprazol, los datos de un gran número de embarazos expuestos indican la ausencia de toxicidad fetal y malformaciones. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del desarrollo embrionario o fetal. Los estudios realizados en animales con la mezcla racémica no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo postnatal. Se recomienda precaución cuando se prescriba esomeprazol a mujeres embarazadas.
Lactancia
No se han realizado estudios de la combinación de esomeprazol y ácido acetilsalicílico en mujeres lactantes.
Se sabe que el ácido acetilsalicílico se excreta en cantidades limitadas en la leche materna.
Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche materna. No se han realizado estudios de esomeprazol en mujeres lactantes.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Axanum tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Existen algunos datos que indican que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden tener efectos perjudiciales en la fertilidad femenina por su efecto en la ovulación. Este efecto es reversible tras la retirada del tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No es probable que Axanum afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El programa clínico en pacientes se llevó a cabo con la combinación de esomeprazol y AAS en dosis bajas por separado, con dosis de AAS que variaron entre 75 mg y 325 mg, según la prescripción del médico. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad durante el tratamiento con la combinación en la población total del estudio (n=2.100) en comparación con los perfiles de seguridad ya establecidos de los dos principios activos considerados individualmente, ácido acetilsalicílico y esomeprazol.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con la combinación por separado de AAS en dosis bajas y esomeprazol fueron diarrea, cefalea, dolor abdominal, estreñimiento,
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dispepsia, flatulencia y náuseas/vómitos. En la mayoría de los casos, los acontecimientos se resolvieron sin suspender el tratamiento.
Resumen tabulado de reacciones adversas
Las reacciones adversas se ordenan según la frecuencia y la clasificación de órganos del sistema. La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención:
Frecuentes (>1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Axanum
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con la combinación por separado de AAS en dosis bajas (75-325 mg/día) y esomeprazol (20-40 mg/día) durante los ensayos clínicos.
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Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
T rombocitopenia | ||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Reacción alérgica |
Reacciones de hipersensibilidad, p. ej., fiebre, angioedema y reacción/choque anafilácticos | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Edema periférico, gota, hipoglucemia |
Hiponatremia | |
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Trastornos psiquiátricos |
Insomnio |
Depresión | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Mareo, parestesia, somnolencia |
Alteración del gusto |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigo |
Acúfenos | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Rinitis, asma, epistaxis |
Broncoespasmo | |
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Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas/vómitos, estreñimiento. |
Sequedad de boca. |
Úlcera gástrica, úlcera duodenal, estomatitis, candidiasis gastrointestinal |
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Trastornos hepatobiliares |
Elevación de las enzimas hepáticas |
Hepatitis con o sin ictericia | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Dermatitis, prurito, urticaria, exantema |
Alopecia | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Artralgia, mialgia | ||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Malestar general |
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Acido acetilsalicílico
Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico durante los ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras: Anemia microcítica
Trastornos psiquiátricos
Muy raras: Confusión
Trastornos gastrointestinales
Raras: Sangrado de las encías, hemorragia digestiva grave
Exploraciones complementarias
Frecuentes: Aumento del tiempo de hemorragia
Trastornos renales y urinarios
Raras: Alteración de la función renal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras: Eritema multiforme
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Hemorragia espontánea, reacciones hemorrágicas graves Esomeprazol:
Además, se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas en el programa de ensayos clínicos de esomeprazol con recubrimiento entérico y durante el uso posterior a la comercialización.
Ninguna de ellas estuvo relacionada con la dosis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras: Leucopenia
Muy raras: Agranulocitosis, pancitopenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida: Hipomagnesemia; hipomagnesemia grave que puede resultar en hipocalcemia.
Trastornos psiquiátricos
Raras: Agitación, confusión
Muy raras: Agresividad, alucinaciones
Trastornos oculares
Raras: Visión borrosa
Trastornos gastrointestinales
Frecuencia no conocida: Colitis microscópica
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: Insuficiencia hepática, encefalopatía hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raras: Fotosensibilidad
Muy raras: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET)
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: Fractura de cadera, muñeca o columna vertebral Muy raras: Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios
Muy raras: Nefritis intersticial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Muy raras: Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Raras: Hiperhidrosis
4.9 Sobredosis
Acido acetilsalicílico
Una sobredosis de ácido acetilsalicílico puede causar los siguientes síntomas y signos, que pueden aparecer al cabo de unas horas:
• Mareo, acúfenos, pérdida auditiva, irritación, ansiedad, alucinaciones, temblor, asterixis, hiperventilación, sed, exantema, sudoración, náuseas, vómitos, dolor abdominal.
• En casos graves, convulsiones con pérdida del conocimiento, coma, hipertermia.
• Inicialmente, alcalosis respiratoria en adultos.
• Acidosis metabólica en niños y, después de dosis altas, en adultos y niños.
• Hiperglucemia o hipoglucemia (en niños).
• Deshidratación, déficit de potasio, oliguria, fenómenos hemorrágicos, insuficiencia hepática, pancreatitis, edema pulmonar, rabdomiólisis, insuficiencia renal.
En caso de sobredosis se aplicarán las siguientes medidas:
• Inducción del vómito o lavado gástrico.
• Administración repetida de carbón activado.
• Laxantes.
• Rehidratación, corrección de la alcalosis metabólica y del desequilibrio electrolítico.
• Debe administrarse una solución de bicarbonato por vía intravenosa, si es posible en cantidad suficiente para mantener una diuresis alcalina que aumente la eliminación del medicamento.
• Debe administrarse glucosa para controlar la acidosis metabólica.
• Debe vigilarse el estado de la coagulación y, en caso necesario, administrar transfusiones de sangre o concentrado de plaquetas y plasma fresco, y vitamina K.
• En casos graves y en pacientes con insuficiencia renal debe recurrirse a la hemodiálisis.
• Tratamiento sintomático de la hipertermia y del edema pulmonar y cerebral.
Esomeprazol
Los síntomas descritos en relación con la sobredosis intencionada de esomeprazol (experiencia limitada con dosis superiores a 240 mg/día) son pasajeros. Dosis únicas de 80 mg de esomeprazol no provocaron ninguna reacción. No se conoce ningún antídoto específico. Esomeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas y, en consecuencia, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se deberán emplear medidas generales de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina: Código ATC: B01AC56.
12 MINISTERIO DE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageflcaespañoíaóe metfcamcntosy productos santones
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Acido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico inhibe la formación del tromboxano A2 eicosanoide mediante la acetilación covalente irreversible de una serina próxima al sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico del tromboxano A2.
El tromboxano A2 es un inductor de la agregación plaquetaria de vida corta y un potente vasoconstrictor.
Las plaquetas no pueden sintetizar enzima nueva, por lo que los efectos persisten durante todo el ciclo de vida del trombocito, que dura entre 7 y 10 días.
El efecto profiláctico y terapéutico del ácido acetilsalicílico en la tromboembolia arterial depende de este efecto. La dosis necesaria para inhibir la agregación plaquetaria es considerablemente menor que el nivel de la dosis analgésica o antiinflamatoria. Para conseguir una inhibición continua de la síntesis de tromboxano A2, es apropiada una dosis diaria de 75 mg de ácido acetilsalicílico.
El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis renal de prostaglandinas. Este efecto es insignificante en los pacientes con una función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca o insuficiencia hepática, u otros trastornos caracterizados por cambios en los volúmenes plasmáticos, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede causar una insuficiencia renal aguda, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca.
Esomeprazol
Esomeprazol es el isómero S del omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal.
Ambos isómeros de omeprazol, R y S, poseen una actividad farmacodinámica similar.
Lugar y mecanismo de acción
Esomeprazol es una base débil, que se concentra y se convierte a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe la enzima H+K+-ATPasa (la bomba de protones), así como la secreción ácida basal y estimulada.
Efecto sobre la secreción de ácido gástrico
Tras la administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el inicio del efecto se produce en el plazo de una hora. Tras la administración repetida de 20 mg de esomeprazol una vez al día durante cinco días, la media de la secreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina, determinada a las 6-7 horas de la administración en el quinto día, disminuye en un 90 %.
En pacientes sintomáticos con ERGE, después de cinco días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 y 17 horas, respectivamente, durante un período de 24 horas. Los porcentajes de pacientes tratados con 20 mg de esomeprazol en los que el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 durante al menos 8, 12 y 16 horas, fueron del 76 %, el 54 % y el 24 %, respectivamente . Los porcentajes correspondientes para 40 mg de esomeprazol fueron del 97 %, 92 % y 56 %.
Empleando el AUC como parámetro indirecto de la concentración plasmática, se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción ácida y la exposición.
Efectos terapéuticos de la inhibición ácida
La administración conjunta de 20 ó 40 mg de esomeprazol con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75325 mg) fue significativamente más eficaz que placebo para la prevención de úlceras gástricas o duodenales asociadas al tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis bajas en pacientes de riesgo (antecedentes de enfermedad ulcerosa, edad > 60 años con antecedentes de enfermedad coronaria o edad > 65 años).
Otros efectos relacionados con la inhibición ácida
Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida. También la CgA aumenta debido a la acidez gástrica disminuida. Los niveles de CgA aumentados pueden interferir con las investigaciones en tumores neuroendocrinos. Los informes de la
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literatura indican que debe suspenderse el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones al menos 5 días antes de la medición de la CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no se han normalizado tras 5 días, deben repetirse las mediciones 14 días después de la supresión del tratamiento con esomeprazol.
Durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol, se ha observado en algunos pacientes un aumento en el número de células ECL posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica. Los hallazgos no se consideran clínicamente significativos.
Durante el tratamiento a largo plazo con fármacos antisecretores, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.
La disminución de la acidez gástrica por cualquier medio, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, incrementa el número de bacterias gástricas habitualmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales como las producidas por Salmonella y Campylobacter y posiblemente también Clostridium difficile en pacientes hospitalizados.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución Acido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico es absorbido principalmente en la parte alta del intestino delgado, pero también en el estómago. La concentración plasmática máxima se alcanza en 40 minutos. El ácido acetilsalicílico es hidrolizado con una semivida de 30 minutos formando ácido salicílico. La hidrólisis del ácido acetilsalicílico tiene lugar en el plasma, el hígado y los eritrocitos. La semivida del ácido salicílico es dependiente de la dosis, pero generalmente dura entre 2 y 3 horas con dosis inferiores a 3 g. A dosis terapéuticas, el ácido salicílico se une en un 80 % a la albúmina. El ácido salicílico y sus metabolitos se eliminan en la orina.
Esomeprazol
Esomeprazol es lábil al ácido y se administra por vía oral en forma de gránulos con recubrimiento entérico.
La conversión in vivo al isómero-R es insignificante. La concentración plasmática máxima de esomeprazol se alcanza unas 3 horas después de administrar la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 64 % después de una dosis única de 40 mg y aumenta hasta el 89 % tras la administración repetida una vez al día. Los valores correspondientes para 20 mg de esomeprazol son del 50 % y el 68 %, respectivamente. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio en sujetos sanos es, aproximadamente, de 0,22 l/kg de peso corporal. Esomeprazol se une en un 97 % a las proteínas plasmáticas. La ingesta de alimentos retrasa y disminuye la absorción de esomeprazol, aunque eso no influye de manera significativa en el efecto de esomeprazol sobre la acidez intragástrica.
Biotransformación y eliminación
Esomeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende del polimorfo CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica,
CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en el plasma.
Los parámetros que se indican a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos metabolizadores rápidos, con una enzima CYP2C19 funcional.
El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 17 l/h tras una dosis única y de aproximadamente 9 l/h tras la administración repetida. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 1,3 horas tras la administración repetida de una dosis diaria. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dependiente de la dosis y más acusado en el AUC que el proporcional a la dosis tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y de la dosis se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y el aclaramiento sistémico causada probablemente por una inhibición de la enzima CYP2C19 por efecto de esomeprazol o de su
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metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación durante la administración una vez al día.
Los principales metabolitos de esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción de ácido gástrico. Casi el 80 % de una dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos en la orina y el resto, en las heces.
En la orina se encuentra menos del 1 % del fármaco original.
Poblaciones especiales de pacientes
Aproximadamente el 3 % de la población carece de una enzima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado en su mayor parte por CYP3A4. Tras la administración repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente un 100 % mayor en los metabolizadores lentos que en los sujetos con una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos).
Las concentraciones plasmáticas máximas medias aumentaron en aproximadamente un 60 %.
Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de Axanum.
El metabolismo de esomeprazol no se modifica significativamente en sujetos de edad avanzada (71-80 años).
Tras una dosis única de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo es aproximadamente un 30 % mayor en mujeres que en varones. No se ha observado diferencia entre sexos tras la administración repetida una vez al día. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de Axanum.
El metabolismo de esomeprazol en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada puede alterarse. La tasa metabólica está disminuida en pacientes con disfunción hepática grave, originando una duplicación del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no se debe superar un máximo de 20 mg en pacientes con disfunción hepática grave. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran ninguna tendencia a acumularse con la administración una vez al día.
No se han llevado a cabo estudios en pacientes con función renal disminuida. El riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, por lo que no se espera que el metabolismo de esomeprazol sufra cambios en pacientes con alteración de la función renal.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Acido acetilsalicílico
Ácido acetilsalicílico: Estudios de dosis única han demostrado que la toxicidad oral del AAS es baja. Los estudios de toxicidad de dosis repetidas muestran que dosis de hasta 200 mg/kg/día son bien toleradas en ratas; los perros parecen ser más sensibles, probablemente debido a la elevada sensibilidad de los caninos a los efectos ulcerogénicos de los AINE. No se han observado problemas preocupantes de genotoxicidad o clastogenicidad con AAS. Aunque no se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con el AAS, se ha demostrado que no es un promotor tumoral. Los datos de toxicidad en la reproducción indican que el AAS es teratógeno en algunos animales de experimentación. En animales, se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas produce un aumento de las pérdidas previas y posteriores a la implantación y una mayor letalidad embriofetal. Además, se ha notificado un aumento de la incidencia de varias malformaciones, algunas de ellas cardiovasculares, en animales que recibieron un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período organogenético.
Esomeprazol
Los estudios preclínicos de vinculación no revelaron riesgos especiales para los humanos en base a estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. Los estudios de carcinogenicidad en la rata con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células gástricas ECL y carcinoides. Estos efectos gástricos en la rata son el resultado de una hipergastrinemia sostenida y pronunciada, secundaria a la producción reducida de ácido gástrico y se observan después del tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de la secreción de ácido gástrico.
Esomeprazol y ácido acetilsalicílico
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La administración oral durante tres meses de una combinación de esomeprazol y ácido acetilsalicílico en un estudio de toxicidad de dosis repetidas en perros produjo únicamente efectos aditivos. No se observaron hallazgos toxicológicos nuevos o inesperados en este estudio.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Componente de esomeprazol
Monoestearato de glicerol 40-55 (E422)
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Hipromelosa (E464)
Estearato de magnesio (E470b)
Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), dispersión al 30 % (puede contener dodecil sulfato de sodio y polisorbato 80)
Polisorbato 80 (E433)
Estearil fumarato de sodio
Esferas de azúcar (contienen sacarosa y almidón de maíz)
Talco (E533b)
Citrato de trietilo (E1505)
Componente de ácido acetilsalicílico
Hidroxipropilcelulosa poco sustituida
Cápsula de gelatina dura, de color rosa rojizo/gris de tamaño 3
Gelatina (E441)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Tinta negra, SW-9008
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio Shellac (E904)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Período de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30 °C.
Frasco:
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Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
Blister:
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envase blíster de aluminio/aluminio perforado con 10 cápsulas por blíster.
Tamaños de envase de 10, 30 y 90 cápsulas en blíster perforado.
Tamaños de envase con 30x1 y 90x1 cápsulas en blíster perforado de dosis unitarias.
Frasco de HDPE que contiene desecante de gel de sílice con cierre de polipropileno sellado por inducción, a prueba de niños. El sobre que contiene el desecante no debe consumirse. Tamaños de envase de 30 y 90 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
C/ Serrano Galvache, 56 - Edificio Roble 28033 Madrid
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
76.004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2013
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