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FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atorock 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorock 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorock 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorock 80 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Atorock 10 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos blancos o blanquecinos, elípticos, biconvexos, y lisos de dimensiones 9,7 mm x 5,2 mm.

Atorock 20 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos blancos o blanquecinos, elípticos, biconvexos, y lisos de dimensiones 12,5 mm x 6,6 mm.

Atorock 40 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos blancos oblanquecinos, elípticos, biconvexos, y lisos de dimensiones 15,6 mm x 8,3 mm.

Atorock 80 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos blancos o blanquecinos, elípticos, biconvexos, y lisos de dimensiones 18,8 mm x 10,3 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

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ÍTT1

Hipercolesterolemia

Atorock está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total (C-total) elevado, el colesterol LDL (C-LDL), la apoproteína B y los triglicéridos en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (Correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando no se obtienen resultados satisfactorios con una dieta baja en colesterol u otras medidas no farmacológicas.

Atorock está también indicado para reducir el C-total y el C-LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica como terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes adultos considerados de alto riesgo para sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante para la corrección de otros factores de riesgo.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

El paciente debe haber llevado a cabo una dieta baja en colesterol antes de recibir Atorock y debe continuar con ella durante el tratamiento con Atorock.

Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales de C-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer gradualmente a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

Hipercolesterolemia_primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)

La mayoría de los pacientes están controlados con Atorock 10 mg una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia _familiar heterocigótica

La dosis inicial es de 10 mg de Atorock una vez al día. Las dosis deben determinarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

La información disponible es limitada (ver sección 5.1).

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día (ver sección 5.1). La atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En los estudios de prevención primaria la dosis de atorvastatina fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores con el fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las recomendaciones actuales.

Insuficiencia renal

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No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Atorock debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4 y 5.2). Atorockestá contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Uso en pacientes de edad avanzada

La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, es similar a la observada en la población general.

Población _ pediátrica

Hipercolesterolemia:

El uso en niños debe ser llevado a cabo por médicos experimentados en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica, y los pacientes deben ser estudiados regularmente para evaluar el progreso.

Para pacientes a partir de 10 años, la dosis inicial recomendada es de 10 mg al día con titulación de hasta 20 mg al día. El aumento de la dosis debe realizarse de acuerdo con la respuesta y la tolerancia en estos pacientes. La información de seguridad para pacientes pediátricos tratados con dosis mayores de 20 mg, correspondientes a 0,5 mg/kg aproximadamente, es limitada.

La experiencia es limitada en niños de entre 6 y 10 años de edad (ver sección 5.1). La atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes de menos de 10 años.

Otras formas farmacéuticas pueden estar más indicadas para esta población.

Forma de administración

Atorockes para administración oral. Cada dosis diaria de atorvastatina se administra de una vez y puede tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.

4.3. Contraindicaciones

Atorock está contraindicado en pacientes:

-    con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-    con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo normal

-    durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no empleen las medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deberán realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas tres veces mayor que el valor

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máximo normal, se recomienda una reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Atorock (ver sección 4.8)

Atorock debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades elevadas de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL)

En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que recientemente habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), se observó que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes en tratamiento con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar, no se ha establecido el balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg, y se habrá de considerar cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección 5.1).

Efectos musculoesqueléticos

La atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden evolucionar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatinfosfokinasa (CPK) (más de diez veces el valor máximo normal), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden causar insuficiencia renal.

Previamente al tratamiento

La prescripción de atorvastatina debe realizarse con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles de creatinfosfokinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

-    Insuficiencia renal

-    Hipotiroidismo

-    Antecedentes personales    o familiares    de enfermedades    musculares hereditarias

-    Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato,

-    Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades elevadas de alcohol

-    En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis

-    Situaciones en las que puede darse un aumento en los niveles de plasma, tal como interacciones (ver sección 4.5) y poblaciones especiales, incluidas las subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2).

En estas situaciones, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente. Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo normal) no se debe iniciar el tratamiento.

Determinación de la creatinfosfokinasa(CPK)

Los niveles de CPK no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CPK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo normal), la determinación deberá repetirse entre 5 y 7 días más tarde para confirmar estos resultados.

Durante el tratamiento

-    Debe indicarse a los pacientes que comuniquen de forma inmediata la aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre.

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-    Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CPK. En el caso de que estos niveles sean significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento se debe interrumpir.

-    Si los síntomas musculares son graves o suponen molestias diarias para el paciente, incluso aunque los niveles de CPK no estén cinco veces por encima del valor máximo normal, debe valorarse la interrupción del tratamiento.

-    Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar el tratamiento con atorvastatina o con otras estatinas, a dosis mínimas y bajo estrecha vigilancia.

-    Debe interrumpirse el tratamiento con Atorvastatina si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CPK (más de diez veces el valor máximo normal), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis.

Diabetes mellitus:

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

Tratamiento concomitante con otros _fármacos

El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, tales como inhibidores potentes del CYP3A4 o de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluidos el ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía puede verse incrementado también con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimib. Se han de considerar cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen).

En los casos en los que la administración conjunta de estos fármacos y atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo. Cuando los pacientes estén recibiendo tratamiento con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de inhibidores potentes del CYP3A4, se recomienda la dosis más baja disponible de atorvastatina y un seguimiento clínico adecuado (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso simultáneo de atorvastatina y ácido fusídico, por lo tanto, debe considerarse la interrupción temporal de la atorvastatina durante la terapia con ácido fusídico (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han reportado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar con algunas estatinas, especialmente en terapias prolongadas (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que el paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse la terapia con estatinas.

Población pediátrica

La seguridad en el desarrollo infantil no se ha establecido (ver sección 4.8).

Excipientes

Atorock contiene maltosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

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4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre la atorvastatina

La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato para las proteínas transportadoras, por ejemplo el transportador de captación hepática OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos inhibidores del CYP3A4 o las proteínas transportadoras puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede verse incrementado con la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos potencialmente inductores de miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y el ezetimibe (ver sección 4.4).

Inhibidores del CYP3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4 han demostrado producir un aumento considerable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 e información específica más abajo). La administración conjunta de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluidos el ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) debe evitarse cuando sea posible. En los casos en los que la administración conjunta de estos fármacos sea inevitable, se recomienda una dosis inicial de atorvastatina más baja, dosis máximas menores y un control clínico adecuado del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamil y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un mayor riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han llevado a cabo estudios de interacción que evalúen los efectos de la amiodarona o el verapamil sobre la atorvastatina. Tanto la amiodarona como el verapamil inhiben la actividad del CYP3A4, y la administración conjunta con atorvastatina puede producir en un aumento de la exposición a atorvastatina. Por lo tanto, se recomienda una menor dosis máxima de atorvastatina y un control clínico adecuado del paciente cuando se administra concomitantemente con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica apropiada después del inicio o del ajuste de la dosis del inhibidor.

Inductores del citocromo P450 3A4

La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo efavirenz, rifampicina, o hierba de San Juan) puede producir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de interacción de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de la rifampicina sobre la concentración de atorvastatina en hepatocitos, y si no puede evitarse la administración concomitante de estos dos fármacos, para asegurar la eficacia se debe controlar cuidadosamente a los pacientes.

Inhibidores de las proteínas transportadoras

Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo la ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores de captación hepática sobre las concentraciones de atorvastatina en hepatocitos. Si es necesaria la administración conjunta de estos dos fármacos, se recomienda reducir la dosis y controlar clínicamente al paciente para asegurar la eficacia (ver Tabla 1).

Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico

La monoterapia con fibratos está asociada ocasionalmente a eventos musculares, incluida la rabdomiolisis. El riesgo de sufrir estos eventos puede aumentar con el uso concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si la administración conjunta es necesaria, debe utilizarse la dosis mínima de atorvastatina para alcanzar los objetivos terapéuticos y los pacientes deben ser controlados adecuadamente (ver sección 4.4).

Ezetimibe

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La administración en monoterapia de ezetimibe se asocia con miopatías, incluida la rabdomiolisis. El riesgo de estos eventos, por tanto, puede verse incrementado por la administración conjunta de ezetimibe y atorvastatina. Se recomienda un adecuado control clínico de estos pacientes.

Colestipol

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron menores (aproximadamente un 25%) cuando el colestipol y Atorock fueron administrados de forma conjunta. Sin embargo, los efectos lipídicos fueron mayores cuando estos fármacos se administraron conjuntamente que cuando cualquiera de los dos se administró en monoterapia.

Acido fusídico

No se han conducido estudios de interacción entre atorvastatina y ácido fusídico. Como con otras estatinas, se han reportado miopatías, incluida la rabdomiolisis, con la administración conjunta de atorvastatina y ácido fusídico durante la postcomercialización. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes, y puede ser apropiado suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Efecto de la atorvastatina sobre fármacos concomitantes

Digoxina

Con la administración de múltiples dosis de digoxina y 10 mg de atorvastatina al mismo tiempo, las concentraciones estables de digoxina aumentaron levemente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de Atorock con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.

Warfarina

En un estudio clínico en pacientes con tratamiento crónico de warfarina, la coadministración de 80 mg diarios de atorvastatina con warfarina provocó una pequeña reducción de alrededor de 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros cuatro días de administración, que volvió a la normalidad tras 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque se han notificado únicamente casos excepcionales de interacciones con anticoagulantes, el tiempo de protrombina debe determinarse antes del inicio del tratamiento con atorvastatina en los pacientes que tomen anticoagulantes cumarínicos y con frecuencia durante la fase temprana de la terapia para garantizar que no se produzca una alteración importante en el tiempo de protrombina. Una vez documentado un tiempo de protrombina estable, se puede documentar los tiempos de protrombina en los intervalos recomendados para pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis de atorvastatina o se interrumpe el tratamiento, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a sangrados o a cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tomen anticoagulantes.

Tabla 1: Efecto de medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamento concomitante y patrón de dosis	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambio en 4UC&	ít Recomendación clínica#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días	40 mg el día 1 10 mg el día 20	t 9.4 veces	En los casos en que la coadministración con atorvastatina es necesaria, no se debe exceder los 10 mg

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Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días	40mg SD	T 35%	Se recomienda una dosis máxima menor y el control clínico de estos pacientes.
Fenofibrato	40mg SD	T 3%	Se recomienda una dosis
160 mg OD, 7			máxima menor y el control
días			clínico de estos pacientes.
	_L

& La información proporcionada como un cambio en x-veces representa una relación simple entre la administración conjunta y la monoterapia con atorvastatina (esto es, 1 vez = sin cambio). La información proporcionada como % representa la diferencia relativa en % respecto a la atorvastatina en monoterapia (esto es, 0% = sin cambio).

#    Ver secciones 4.4 y 4.5 para trascendencia clínica.

*    Contiene uno o más componentes inhibidores del CYP3A4 y puede elevar las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por el CYP3A4. La ingestión de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo provocó un una disminución del 20.4% en AUC para el metabolito orto-hidroxi activo. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1.2 litros diarios durante 5 días) aumentaron el AUC de la atorvastatina 2.5 veces y el AUC de los activos (atorvastatina y metabolitos).

** Muestra única tomada 8-16 h tras la dosis.

^A Actividad equivalente total de atorvastatina

El aumento se indica como “T”, la reducción como “j”

OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día Tabla 2: Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos concomitantes

Atorvastatina y patrón de dosis	Producto concomitante
	Producto/Dosis (mg)	Cambio en AUC&	Recomendación clínica
8 0 m g O D durante 10 días	Digoxina 0.25 mg OD, 20 días	T15%	Los pacientes en tratamiento con digoxina deben ser controlados de forma adecuada.
4 0 m g O D durante 22 días	Anticonceptivo oral OD, 2 meses -    noretindrona 1 mg -    etinilestradiol 35pg	T 28% T 19%	Sin recomendación específica.
8 0 m g O D durante 15 días	* Fenazona, 600 mg SD	T3%	Sin recomendación específica

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&

La información proporcionada como % representa la diferencia relativa en % respecto a la atorvastatina en monoterapia (esto es, 0% = sin cambio)

* La administración de múltiples dosis de atorvastatina y fenazona mostró un efecto muy leve o indetectable en la eliminación de fenazona.

El aumento se indica como “|”, la reducción como “j”

OD = una vez al día; SD = dosis única

Población pediátrica

Sólo se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco en adultos. Se desconoce el alcance de la interacción en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas para los adultos y las precauciones de la sección 4.4 deben considerarse para la población pediátrica.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben emplear las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3). Embarazo

Atorock está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha determinado la seguridad en mujeres embarazadas. No se han conducido estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han notificado casos excepcionales de anomalías congénitas tras la exposición a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

El tratamiento materno con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, el cual es un precursor de la síntesis del colesterol. La ateroesclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por estos motivos, Atorock no debe utilizarse en mujeres embarazadas, que estén intentando quedarse embarazadas o que sospechen que pueden estarlo. El tratamiento con Atorock debe interrumpirse durante todo el embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3.)

Lactancia

Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan por la leche materna humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Dado el potencial para reacciones adversas graves, las mujeres en tratamiento con Atorock no deben amamantar a sus bebés (ver sección 4.3).

Fertilidad

En estudios en animales la atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es de esperar que Atorock afecte a la capacidad de conducir o manejar maquinaria.

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4.8. Reacciones adversas

En la base de datos del ensayo clínico controlado por placebo de atorvastatina participaron 16.066 pacientes (8.755 Lipitor vs. 7.311 placebo) durante un periodo medio de 53 semanas. El 5.2% de los pacientes del grupo de atorvastatina interrumpieron el tratamiento por causa de las reacciones adversas, frente al 4.0% de los pacientes del grupo de placebo.

Basada en datos de estudios clínicos y en la extensa experiencia post-comercialización, la siguiente tabla presenta el perfil de reacciones adversas para Atorock.

Las frecuencias estimadas de las reacciones están clasificadas de acuerdo con el siguiente criterio: frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000).

Infecciones e infestaciones:

Frecuente: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Rara: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuente: reacciones alérgicas.

Muy rara: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuente: hiperglucemia.

Poco frecuente: hipoglucemia, ganancia de peso, anorexia Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuente: pesadillas, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia.

Rara: neuropatía periférica.

Trastornos oculares:

Poco frecuente: visión borrosa.

Rara: alteración de la visión.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuente: acúfenos Muy rara: pérdida de audición.

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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuente: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuente: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.

Poco frecuente: vómitos, dolor en la zona superior e inferior del abdomen, eructos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuente: hepatitis.

Rara: colestasis.

Muy rara: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia.

Rara: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuente: mialgia, artralgia, dolor en una extremidad, espasmos musculares, hinchazón articular, dolor de espalda.

Poco frecuente: cervicalgia, fatiga muscular.

Rara: miopatía, miositis, rabdomiolisis, tendonopatía, en ocasiones complicado por ruptura.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy rara: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuente: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.

Exploraciones complementarias:

Frecuente: prueba anormal de función hepática, creatinquinasa elevada en sangre.

Poco frecuente: leucocitos positivos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han comunicado elevaciones en los niveles de las transaminasas séricas en los pacientes que recibían Atorock. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los pacientes que recibían Atorock se produjeron elevaciones clínicamente relevantes (> 3 veces el valor máximo normal) de las transaminasas séricas.

Los niveles elevados de CPK 3 veces superiores al máximo normal se dieron en un 2.5% de los pacientes en tratamiento con Atorock, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en ensayos clínicos. En un 0,4% de los pacientes tratados con Atorock se observaron elevaciones en valores 10 veces superiores al límite máximo normal (ver sección 4.4).

Efectos de clase:

• Disfunción sexual.

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Depresión.

Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con terapias prolongadas (ver sección 4.4).

• Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa basal > 5,6 mmol/L, IMC>30Kg/m², triglicéridos elevados, historia previa de hipertensión).

Población pediátrica

La base de datos de seguridad clínica incluye información de seguridad para 249 pacientes que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 pacientes eran menores de 6 años, 14 pacientes tenían entre 6 y 9 años, y 228 pacientes estaban en el rango entre 10 y 17 años.

Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Cefalea Trastornos gastrointestinales Frecuente: Dolor abdominal Exploraciones complementarias

Frecuente: Alanina aminotransferasa elevada, creatinfosfoquinasa en sangre elevada

En base a la información disponible, es de esperar que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en los niños sean igual que en los adultos. Actualmente la experiencia respecto a seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano : www.notificaRAM.es .

4.9. Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Atorock. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de atorvastatina no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de lípidos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, código ATC: C10A A05.

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La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril,-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteróles, incluyendo el colesterol. En el hígado se incorporan los triglicéridos y el colesterol a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).

La atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de las lipoproteínas inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol y aumenta el número de receptores hepáticos para la LDL en la superficie celular, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL

La atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. La atorvastatina produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. La atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente a la medicación hipolipemiante.

Atorvastatina demostró reducir las concentraciones de colesterol total (30% - 46%), el colesterol-LDL (41 % - 61 %), la apolipoproteína B (34% - 50%) y los triglicéridos (14% - 33%) y producir aumentos variables en el colesterol HDL y la apolipoproteína A1 en estudios de dosis respuesta. Estos resultados se aplican a pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar y en la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B han demostrado reducir el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En un estudio multicéntrico abierto de uso compasivo de 8 semanas con fase de extensión opcional de duración variable, se incluyeron 335 pacientes, 89 de los cuales se identificaron como pacientes de hipercolesterolemia familiar homocigótica. De estos 89 pacientes, la reducción media de C-LDL fue aproximadamente de un 20%. La atorvastatina se administró en dosis de hasta 80 mg/día.

Aterosclerosis

En el estudio REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.

El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma respecto a los valores basales (variable primaria de evaluación) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). En comparación con la pravastatina, los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02). En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de atorvastatina, se redujo el c-LDL una media de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ± 0,7 y en el grupo de pravastatina, el colesterol LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). La atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la media de apolipoproteina B un 39,1 % (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). La atorvastatina aumentó la media de colesterol HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la proteína c reactiva (PCR) en el grupo de atorvastatina frente al 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001).

Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores.

Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos tratamientos fueron comparables.

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El efecto de la reducción intensiva de lípidos en las variables cardiovasculares principales no se ha investigado en este estudio. Por tanto, se desconoce la significancia clínica de estos resultados de imagen con respecto a la prevención primaria y secundaria de acontecimientos cardiovasculares.

Síndrome coronario agudo

En el estudio MIRACL, se ha evaluado la atorvastatina 80 mg en 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (IM sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se comenzó durante la fase aguda tras el ingreso hospitalario duró 16 semanas. El tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta la incidencia de la variable de evaluación primaria combinada, definida como muerte por cualquier causa, IM no mortal, parada cardiaca con resucitación, o angina de pecho con evidencia de isquemia de miocardio que requiera hospitalización, indicando una reducción de riesgo de un 16% (p=0.048). Esto se debió principalmente a una reducción del 26% en reingreso hospitalario por angina de pecho con evidencia de isquemia de miocardio (p=0.018). Las otras variables de evaluación secundarias no alcanzaron significancia estadística por sí mismas (total: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

El perfil de seguridad de la atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con lo descrito en la sección 4.8.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

El efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal fue evaluado en un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en la rama lipídica del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA). Los pacientes eran hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto ni de angina tratada y con niveles de colesterol total < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad > 55 años, fumador, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de primer grado, índice CT: C-HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer evento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/día de Atorvastatina (n=5.168) o con placebo (n=5.137).

A continuación se muestra el efecto de Atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

Acontecimiento	Reducción relativa del riesgo (%)	N° acontecimientos (Atorvastatina vs placebo)	Reducción absoluta del riesgo1 (%)	Valor p
CC mortal más IM no mortal	36%	100 vs. 154	1.1%	0.0005
Acontecimientos cardiovasculares totales y	20%	389 vs. 483	1.9%	0.0008
procedimientos de revascularización Acontecimientos	29%	178 vs 247	1.4%	0.0006
coronarios totales

¹ Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de seguimiento de 3,3 años CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio.

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 eventos, p=0,17 y 74 vs. 82 eventos,

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p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de Atorvastatina en los hombres pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente superior en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin alcanzar la significación estadística. Hubo una interacción significativa del tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con Amlodipino (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), pero no en los pacientes tratados con Atenolol (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

También se evaluó el efecto de Atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatina Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2 de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con un C-LDL< 4,14 mmol/l (160 mg/dl) y TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de Atorvastatina (n=1.428) o placebo (n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.

A continuación se muestra el efecto de Atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

Acontecimiento	Reducción relativa del riesgo (%)	N° acontecimientos (Atorvastatina vs placebo)	Reducción absoluta del riesgo1 (%)	Valor p
Acontecimientos cardiovasculares mayores (IAM mortal y no
mortal, IAM silente, muerte por CC aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, ictus)	37%	83 vs. 127	3.2%	0.0010
IM (IM mortal y no mortal, IM silente)	42%	38 vs 64	1.9%	0.0070
Ictus (mortal y no mortal)	48%	21 vs. 39	1.3%	0.0163

¹ Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de seguimiento de 3,9 años. IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea .

No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento en base al sexo del paciente, edad o nivel de colesterol LDL inicial. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de Atorvastatina, p=0,0592).

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Ictus recurrente

En el estudio de prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de Atorvastatina al día o placebo en 4731 pacientes que habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC). El 60% de los pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad media 63 años), y con un nivel basal medio de LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl) al inicio del tratamiento. La media de colesterol LDL fue de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) para el grupo de Atorvastatina y 3,3 mmol/l (129 mg/dl) para el grupo de placebo. La media de seguimiento fue 4,9 años.

La atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable primaria de ictus mortal o no mortal (RR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0.05 ó 0.84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0.03 después del ajuste a factores basales) comparado con placebo. La mortalidad fue del 9,1% (216/2365) para la atorvastatina frente a 8,9% (211/2366) para el placebo.

En un análisis post-hoc, la atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e incrementó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) en comparación a placebo.

•    El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en pacientes que entraron en el estudio con ictus hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente 2/48 para placebo; RR 4,06; IC del 95% 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar entre grupos (3/45 para atorvastatina comparado con 2/48 para placebo; RR 1,64; IC del 95%, 0,27-9,82).

•    El riesgo de ictus hemorrágico aumentó en pacientes que entraron en el estudio con infarto lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; RR 4,99; IC del 95%, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también disminuyó en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente 102/701 para placebo; RR 0,76; IC del 95% 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus esté aumentado en pacientes con infarto lacunar previo que reciben 80 mg de atorvastatina al día.

La mortalidad total (por todas las causas) fue del 15,6% (7/45) para la atorvastatina frente al 10,4% (5/48) para placebo en el subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo, la mortalidad total fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) con placebo.

Población pediátrica

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos entre 6-17 años de edad

Se condujo un estudio abierto de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad de la atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica confirmada genéticamente y un valor basal de C-LDL >4 mmol/L. Un total de 39 niños y adolescentes fueron inscritos. La Cohorte A incluyó 15 niños de entre 6 y 12 años de edad y en un estadio de Tanner 1. La Cohorte B incluyó 24 niños de entre 10 y 17 años de edad y en un estadio de Tanner >2.

La dosis inicial de atorvastatina fue 5 mg diarios en comprimido masticable en la Cohorte A y 10 mg diarios en comprimido en la Cohorte B. Se permitió doblar la dosis de atorvastatina si un sujeto no alcanzaba el objetivo de C-LDL de <3.35 mmol/L en la Semana 4 y si la atorvastatina era bien tolerada.

Los valores medios de C- LDL, CT, C-VLDL, y Apo B disminuyeron durante la Semana 2 en todos los sujetos. Para aquellos sujetos a quienes se dobló la dosis, se observaron reducciones adicionales en dos semanas, en la primera evaluación tras el aumento de la dosis. Las reducciones medias en los parámetros lipídicos fueron similares para ambas cohortes, independientemente de si los sujetos mantuvieran la dosis inicial o la doblaran. En la Semana 8, en general, el cambio respecto a línea basal en C-LDL y CT fue aproximadamente de un 40% y un 30% respectivamente, en el rango de exposiciones.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica en pacientes pediátricos entre 10-17 años de edad

En un estudio controlado con placebo a doble ciego, seguido de una fase abierta, 187 chicos y chicas en edad menstrual entre 10-17 años (media de edad 14,1 años) con hipercolesterolemia heterocigótica familiar (FH) o hipercolesterolemia grave, se aleatorizaron con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas y después todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se tituló a 20 mg si el nivel de colesterol-LDL era > 3,36 mmol/l. La atorvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de C-total,

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C-LDL, triglicéridos, y apolipoproteína B durante las 26 semanas de la fase a doble ciego. El valor medio alcanzado de colesterol-LDL fue de 3,38 mmol/l (intervalo: 1,81 - 6,26 mmol/l) en el grupo de atorvastatina en comparación con 5,91 mmol/l (intervalo: 3,93-9,96 mmol/l) en el grupo placebo durante la semana 26 de la fase a doble ciego.

Un estudio pediátrico complementario de atorvastatina versus colestipol en pacientes con hipercolesterolemia con edades entre 10-18 años demostró que la atorvastatina (N=25) causaba una reducción significativa en el C-LDL en la semana 26 (p<0.05) en comparación con el colestipol (N=31).

Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluida la hipercolesterolemia homocigótica) incluyó 46 pacientes pediátricos tratados con atorvastatina y ajustada de acuerdo a la respuesta (algunos pacientes recibieron 80 mg de atorvastatina al día). El estudio duró 3 años: el colesterol-LDL se redujo en un 36%.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con atorvastatina en niños para reducir la morbilidad y la mortalidad en la vida adulta.

La Agencia Europea del Medicamento ha suspendido la obligación de presentar los resultados de los estudios con atorvastatina en niños de 0 a menos de 6 años en el tratamiento de hipercolesterolemia heterocigótica y en niños entre 0 y menos de 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, hipercolesterolemia combinada (mixta), hipercolesterolemia primaria y en la prevención de eventos cardiovasculares (ver sección 4.2 para más información en uso pediátrico).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan al cabo de entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente a la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, los comprimidos recubiertos con película de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99% en comparación con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente de un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG CoA reductasa es aproximadamente de un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso.

Distribución

El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en > 98%.

Biotransformación

La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto y parahidroxilados y a distintos productos de la beta oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG CoA reductasa por los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación

La atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, la atorvastatina no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de la atorvastatina en el humano es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG CoA reductasa es aproximadamente de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales

Ancianos : Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que

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en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.

Pediatría: En un estudio abierto de ocho semanas, se trató a pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de estadio Tanner 1 (N=15) y estadio Tanner >2 (N=24) y valores basales de C-LDL >4 mmol/L con 5 o 10 mg de comprimidos masticables o 10 o 20 mg de comprimidos recubiertos con película, respectivamente. La única covariable significativa en el modelo PK fue el peso corporal. El aclaramiento oral aparente de a atorvastatina en pacientes pediátricos fue similar al de los adultos cuando se escalaba alométricamente por peso corporal. Se observaron reducciones consistentes en el C-LDL y el CT en el rango de exposición de la atorvastatina la o-hidroxiatorvastatina.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (mujeres: Cmax aproximadamente un 20% mayor y AUC un 10%). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluida la atorvastatina, implica al transportador OATP1B1. En los pacientes con polimorfismo SLCO1B1 hay un riesgo de aumento de exposición a la atorvastatina, que puede producir un riesgo mayor de rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia a una exposición a la atorvastatina (AUC) 2,4 veces mayor que los individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). En estos pacientes también puede darse una absorción hepática reducida debido a causas genéticas. Se desconocen las posibles consecuencias para la eficacia.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La atorvastatina dio negativo en potencial mutagénico y clastogénico en una serie 4 ensayos in vitro y 1 ensayo in vivo. La atorvastatina no fue carcinogénica en ratas, pero altas dosis en ratones (dando como resultado un AUC 6-11 veces mayor a las 0-24h que en los humanos a la mayor dosis recomendada) mostró adenomas hepatocelulares en los machos y carcinomas hepatocelulares en las hembras. Hay datos procedentes de estudios experimentales con animales que evidencian que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa afectan al desarrollo de los embriones y los fetos. En ratas, conejos y perros la atorvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y no fue teratogénico, sin embargo, a dosis tóxicas maternas se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de las crías de rata se retrasó y la supervivencia postnatal se redujo durante la exposición de las madres a altas dosis de atorvastatina. En las ratas, hay evidencia de transferencia placental. En las ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las de la leche. Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Carbonato sódico anhidro Maltosa

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ÍTT1

Estearato de magnesio Recubrimiento Hipromelosa (E464)

Hidroxipropilcelulosa Trietilcitrato (E1505)

Polisorbato 80 Dióxido de titanio (E171).

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Periodo de validez

2 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de Aluminio-Aluminio formados por Aluminio/PVC o PVDC - Poliamida/Aluminio/PVC.

Atorock está disponible en tamaños de envase de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 200 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

Rockspring Healthcare Limited 38/40 Chamberlayne Road

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Londres Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2012

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