1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Anastrozol Arrow 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de anastrozol.

Excipientes: Cada comprimido contiene 65 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos redondos, blancos, recubiertos con película

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayan tenido una respuesta clínica positiva previa al tamoxifeno.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos incluyendo pacientes geriátricas:

Un comprimido (1 mg) por vía oral, una vez al día.

Niños: Anastrozol no está recomendado para uso en niños debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.4 y 5.1).

Insuficiencia renal: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con enfermedad hepática leve.

En la enfermedad precoz la duración recomendada del tratamiento es de 5 años

4.3    Contraindicaciones

Anastrozol está contraindicado en:

-    Mujeres premenopáusicas.

-    Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

-    Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de

-    Pacientes con enfermedad hepática moderada o grave.

-    Pacientes con hipersensibilidad conocida al anastrozol o en el apartado 6.1.

Los tratamientos que contienen estrógenos no deben administrarse conjuntamente con anastrozol ya que afectaría adversamente su acción farmacológica.

Tratamiento concomitante con tamoxifeno (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Anastrozol no está recomendado para uso en niños puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes (ver sección 5.1).

No se debe administrar anastrozol junto con un tratamiento de hormona del crecimiento a niños varones con deficiencia de dicha hormona. En el ensayo clínico pivotal, no se demostró la eficacia ni se estableció la seguridad (ver sección 5.1). Anastrozol no debe emplearse junto con un tratamiento de hormona del crecimiento en niñas con deficiencia de dicha hormona, ya que anastrozol reduce los niveles de estradiol. Los datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes no están disponibles.

La menopausia deberá confirmarse bioquímicamente en pacientes en las que su estado hormonal no ha podido establecerse por métodos clínicos.

No se dispone de datos que avalen el uso seguro de anastrozol en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min).

A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les deberá evaluar su densidad mineral ósea de forma protocolizada mediante densitometría ósea, por ejemplo, escáner DEXA al inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis deberá iniciarse cuando sea preciso y monitorizarse cuidadosamente.

No se dispone de datos sobre el uso de anastrozol con análogos de LHRH. Esta combinación no debe usarse fuera del ámbito de los ensayos clínicos.

Puesto que anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea. El uso de bifosfonatos puede detener la pérdida mineral ósea provocada por Anastrozol en mujeres postmenopáusicas, por lo que puede considerarse su utilización.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que éste medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción clínica con antipirina y cimetidina indican que la administración conjunta de anastrozol con otros medicamentos no es probable que produzca interacciones clínicamente significativas con sustancias que se metabolizan a través del citocromo P450.

Una revisión de la base de datos de seguridad de los ensayos clínicos no reveló ninguna evidencia de interacciones clínicamente significativas en pacientes tratados con anastrozol que recibieron también otros medicamentos comúnmente prescritos. No hubo interacciones clínicamente significativas con bifosfonatos (ver sección 5.1).

Los tratamientos que contienen estrógenos no se deben administrar simultáneamente con Anastrozol Arrow ya que pueden anular su acción farmacológica.

No debe administrarse tamoxifeno conjuntamente con anastrozol, ya que esto puede disminuir su acción farmacológica (ver sección 4.3).

4.8 Embarazo y lactancia

Anastrozol está contraindicado en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (ver sección 4.3)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es probable que anastrozol altere la capacidad de las pacientes para conducir o manejar máquinas. Sin embargo, se han notificado astenia y somnolencia durante el tratamiento con anastrozol y debe tenerse precaución mientras se conduce o se manejan máquinas mientras persistan tales síntomas.

4.8    Reacciones adversas

Sistema Orgánico	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Anorexia, principalmente de naturaleza leve Hipercolesterolemia, principalmente de naturaleza leve o moderada.
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes (> 1/10)	Cefalea, principalmente de naturaleza leve o moderada.
	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Somnolencia, principalmente de naturaleza leve o moderada. Síndrome del túnel carpiano
Trastornos Vasculares	Muy frecuentes (> 1/10)	Sofocos, principalmente de naturaleza leve o moderada.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes (> 1/10)	Náuseas principalmente de naturaleza leve o moderada.
	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Diarrea, principalmente de naturaleza leve o moderada. Vómitos, principalmente de naturaleza leve o moderada.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Fosfatasa alcalina, alanina aminotrasferasa y aspartato aminotrasferasa elevadas.
	Poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100)	Gamma-GT y bilirrubina elevadas Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes (> 1/10)	Exantema, principalmente de naturaleza leve o moderada.
	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Debilitamiento del cabello (Alopecia), principalmente de naturaleza leve o moderada. Reacciones alérgicas
	Poco frecuentes	Urticaria

	(> 1/1000 a < 1/100)
	Raras (> 1/10,000 a < 1/1000)	Eritema multiforme. Reacciones de tipo anafiláctico
	No conocida	Síndrome de Stevens-Johnson ** Angioedema**
Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo	Muy frecuentes (> 1/10)	Dolor /rigidez de las articulaciones, principalmente de naturaleza leve o moderada. Artritis
	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Dolor óseo
	Poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100)	Dedo en gatillo
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada. Hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada *
Trastornos Generales y del lugar de administración	Muy frecuentes (> 1/10)	Astenia, principalmente de naturaleza leve o moderada

* La hemorragia vaginal se ha notificado de forma poco frecuente, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas después del cambio del tratamiento hormonal ya existente, al tratamiento con anastrozol. Si persiste la hemorragia, debe considerarse una evaluación adicional.

Como anastrozol reduce los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea, aumentando el riesgo de fractura en algunas pacientes (ver sección 4.4).

** No puede estimarse a partir de los datos disponibles

Teniendo en cuenta las acciones farmacológicas de anastrozol, se pueden desarrollar sofocos, sequedad vaginal y debilitamiento del cabello. Durante la utilización de anastrozol pueden producirse trastornos gastrointestinales (anorexia, nauseas, vómitos y diarrea), astenia, dolor o rigidez de las articulaciones, somnolencia, cefalea y exantema, incluidas algunas formas raras de alteraciones mucodérmicas tales como el eritema multiforme y el síndrome de Stevens-Johnson.

La siguiente tabla muestra la frecuencia de acontecimientos adversos especificados previamente en el estudio ATAC, independientemente de la causalidad, notificados en los pacientes que recibían la terapia del ensayo, y durante un periodo de hasta 14 días después de la finalización del tratamiento del ensayo.

Efectos adversos	Anastrozol (N=3092)	Tamoxifeno (N=3094)
Sofocos	1104 (35,7%)	1264 (40,9 %)
Dolor/rigidez articular	1100 (35,6%)	911 (29,4 %)
Alteraciones del humor	597 (19,3%)	554 (17,9 %)

Fatiga / astenia	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nauseas y vómitos	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Fracturas	315 (10,2%)	209 (6,8 %)
Fracturas de la columna, cadera o muñeca (Colles)	133 (4,3%)	91 (2,9 %)
Fracturas de la muñeca/Colles	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fracturas de columna	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Fracturas de cadera	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Cataratas	182 (5,9%)	213 (6,9%)
Hemorragia vaginal	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Enfermedad isquémica cardiovascular	127(4,1%)	104 (3,4%)
Angina de pecho	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarto de miocardio	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Enfermedad arterial coronaria	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Isquemia miocárdica	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Descarga vaginal	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Cualquier accidente tromboembólico	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Accidente tromboembólico venoso profundo incluido PE	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Accidente isquémico cerebrovascular	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Cáncer endometrial	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Las fracturas se produjeron con una tasa de 22 por 1.000 pacientes-año y de 15 por 1.000 pacientes-año en los grupos de anastrozol y tamoxifeno, respectivamente, tras un periodo de seguimiento medio de 68 meses.

La tasa de fracturas observada con anastrozol es similar al rango comunicado para poblaciones de mujeres postmenopáusicas de la misma edad. No se ha determinado si las tasas de fracturas y osteoporosis observadas en las pacientes del estudio ATAC tratadas con anastrozol refleja un efecto protector del tamoxifeno, un efecto específico del anastrozol, o ambos.

La incidencia de osteoporosis fue del 10,5% en las pacientes tratadas con anastrozol y del 7,3% en las pacientes tratadas con tamoxifeno.

4.8 Sobredosis

La experiencia clínica de sobredosis es limitada.

En estudios animales, el anastrozol demostró una baja toxicidad aguda.

Se han realizado ensayos clínicos con diversas dosis de anastrozol, de hasta 60 mg en dosis única, administrada a varones voluntarios sanos, y de hasta 10 mg diarios administrados a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrozol que produzca síntomas que conlleven riesgo vital.

No existe un antídoto específico en caso de sobredosis, y el tratamiento debe ser sintomático.

En el tratamiento de una sobredosis, debe considerarse la posibilidad de que se hayan administrado múltiples agentes. Si el paciente se mantiene consciente se recomienda la inducción del vómito.

La diálisis puede ser útil puesto que el anastrozol no presenta una alta unión a proteínas.

Están indicadas las medidas generales de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signos vitales y la observación cuidadosa del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores enzimáticos, código ATC: L02B G03

Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. En mujeres postmenopáusicas, se produce estradiol principalmente mediante la conversión de androstenediona en estrona mediante el complejo enzimático de la aromatasa en tejidos periféricos. La estrona se convierte posteriormente en estradiol.

Se ha demostrado que la reducción de los niveles de estradiol circulantes produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. Una dosis diaria de 1 mg de anastrozol produjo en mujeres postmenopáusicas una supresión del estradiol superior al 80%.

Anastrozol no tiene actividad progestogénica, androgénica ni estrogénica.

Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no tienen ningún efecto sobre la secreción de cortisol o aldosterona, determinadas antes o después de la prueba estándar de estimulación de la ACTH. Por tanto, no se necesitan suplementos de corticoides.

En un gran estudio clínico de fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama invasivo en etapa precoz, se continuó el tratamiento adyuvante con anastrozol durante 5 años después de la cirugía, demostrándose que era estadísticamente superior al tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. Este beneficio favorable al anastrozol versus tamoxifeno fue más pronunciado en las pacientes con tumores con receptor hormonal positivo.

Anastrozol fue estadisticamente superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la recurrencia. La diferencia fue incluso de una magnitud superior a la observada para la supervivencia libre de enfermedad tanto para la población “Intención de Tratar” como para la población con receptor hormonal positivo.

Anastrozol fue estadisticamente superior a tamoxifeno en cuanto al tiempo hasta la recurrencia distante. También se detectó una tendencia númerica a favor de anastrozol para la supervivencia libre de enfermedad distante.

La incidencia de cáncer de mama contralateral se redujo estadisticamente en el grupo tratado con anastrozol en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno.

Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan efectivo como tamoxifeno en cuanto a la supervivencia global. Sin embargo, debido a las bajas tasas de mortalidad, se requiere un seguimiento adicional para determinar con más precisión la supervivencia a largo plazo para anastrozol en comparación con tamoxifeno. Con un seguimiento medio de 68 meses, las pacientes del estudio ATAC no han sido seguidas el tiempo suficiente, tras 5 años de tratamiento, para permitir una comparación de los efectos post-tratamiento a largo plazo de anastrozol en comparación con tamoxifeno.

Variables de Eficacia	Número de eventos (frecuencia)
	Población Intención de tratar		Estatus tumor receptor hormonal positivo
	Anastrozol (N=3125)	Tamoxifeno (N=3116)	Anastrozol (N=2618)	Tamoxifeno (N=2598)
Supervivencia libre de enfermedad11	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Ratio de riesgo (hazard ratio)	0,87		0,83
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,78 a 0,97		0,73 a 0,94
Valor p	0,0127		0,0049
Supervivencia libre de enfermedad distanteb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Ratio de riesgo (hazard ratio)	0,94		0,93
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,83 a 1,06		0,80 a 1,07
Valor p	0,2850		0,2838
Tiempo hasta la recurrenciac	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Ratio de riesgo (hazard ratio)	0,79		0,74
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,70 a 0,90		0,64 a 0,87
Valor p	0,0005		0,0002
Tiempo hasta la recurrencia distanted	324 (10,4)	375(12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Ratio de riesgo (hazard ratio)	0,86		0,84
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,74 a 0,99		0,70 a 1,00
Valor p	0,0427		0,0559
Cáncer de mama contralateral	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Odds ratio	0,59		0,47
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,39 a 0,89		0,30 a 0,76
Valor p	0,0131		0,0018
Supervivencia globale	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Ratio de riesgo (hazard ratio)	0,97		0,97
Intervalo confianza (CI) 95% - 2 colas	0,85 a 1,12		0,83 a 1,14
Valor p	0,7142		0,7339

a. La supervivencia libre de enfermedad incluye todos los eventos de recurrencia y se define como la primera aparición de

recurrencia loco-regional, nuevo cáncer de mama contralateral, recurrencia distante o muerte (por cualquier razón)

b.    La supervivencia libre de enfermedad distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte (por cualquier razón)

c.    El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, nuevo cáncer de mama contralateral, recurrencia distante o muerte debida a cáncer de mama

d.    El tiempo hasta la recurrencia distante se define como la primera aparición de recurrencia distante o muerte debida a cáncer de mama

e.    Número(%) de pacientes que han fallecido

Al igual que ocurre con todas las decisiones sobre tratamientos, las mujeres con cáncer de mama y sus médicos deben evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.

Cuando se administraron simultáneamente anastrozol y tamoxifeno, la eficacia y la seguridad fueron similares a las obtenidas con tamoxifeno sólo, independientemente del estatus del receptor hormonal. El mecanismo exacto para ello todavía no está claro. No se cree que sea debido a una reducción en el grado de supresión del estradiol producida por el anastrozol.

El perfil de seguridad de anastrozol obtenido es coherente con el perfil de seguridad conocido establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en etapa precoz y receptor hormonal positivo.

Estudio de anastrozol con el bifosfonato risedronato sódico (SABRE)

Densidad Mineral Ósea (BMD)

En el estudio SABRE de fase III/IV, se reclutaron y estratificaron en grupos de riesgo bajo, moderado y alto conforme al riesgo existente de fractura, 234 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en etapa precoz con receptor hormonal positivo, programadas para un tratamiento con anastrozol de 1 mg/día. El parámetro primario de eficacia fue el análisis de la densidad de la masa ósea de la columna lumbar mediante un scanner DEXA. Todas las pacientes recibieron un tratamiento con vitamina D y calcio. El grupo de pacientes de bajo riesgo recibió sólo anastrozol (N=42), las del grupo de riesgo moderado fueron distribuidas aleatoriamente a un tratamiento con anastrozol y 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=77) o anastrozol y placebo (N=77), y las pacientes del grupo de alto riesgo recibieron anastrozol y 35 mg de risedronato una vez a la semana (N=38). La variable principal fue el cambio de la densidad de la masa ósea de la columna lumbar entre el momento basal y los 12 meses.

El análisis principal a los 12 meses demostró que las pacientes con un riesgo moderado o alto de fractura no mostraban un descenso en la densidad de su masa ósea (evaluada por la densidad mineral ósea de la columna lumbar mediante un escaner DEXA) cuando se les trataba con 1 mg/día de anastrozol junto con 35mg de risedronato una vez a la semana. Además, se observó una disminución estadísticamente no significativa en la BMD en el grupo de bajo riesgo tratado únicamente con un 1mg/día de anastrozol. Estos hallazgos se repitieron con la variable secundaria de eficacia del cambio en la BMD de la cadera desde el momento basal a los 12 meses.

Este estudio proporciona evidencias de que el uso de bifosfonatos debe ser considerado en el tratamiento de la posible pérdida mineral ósea en mujeres post menopáusicas con cáncer de mama en etapa precoz que van a ser tratadas con anastrozol.

Lípidos.

En el estudio SABRE hubo un efecto neutro en los valores de lípidos en plasma en las pacientes tratadas con anastrozol y risedronato.

Pediatría

Anastrozol no está indicado para uso en niños. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas (ver a continuación). El número de niños tratados fue demasiado limitado para extraer conclusiones fiables en términos de seguridad. No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales a largo plazo del tratamiento con anastrozol en niños (ver también sección 5.3).

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Anastrozol en uno o varios subgrupos de población pediátrica de baja estatura debida a deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD), testotoxicosis, ginecomastia, y Síndrome de McCune-Albright.

Baja estatura debida a deficiencia de la hormona del crecimiento Durante un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico se evaluaron 52 varones adolescentes (de entre 11 y 16 años, ambos inclusive) con GHD que fueron tratados durante 12 a 36 meses con 1 mg al día de anastrozol o placebo en combinación con hormona del crecimiento. Sólo 14 de estos varones en tratamiento con anastrozol completaron los 36 meses de terapia.

En varones adolescentes en tratamiento con hormona del crecimiento se ha observado que después de 3 años anastrozol retarda de forma estadísticamente significativa la maduración del hueso. No se ha observado una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo en los parámetros relacionados con el crecimiento tales como la altura pronosticada para la edad adulta, altura, SDS de altura y velocidad de crecimiento. Los datos finales de altura no estaban disponibles. A pesar de que el número de niños tratados fue demasiado escaso para extraer conclusiones de seguridad fiables, se observó un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia hacia una reducción en la densidad mineral ósea en el brazo tratado con anastrozol respecto a placebo.

Testotoxicosis

Durante un ensayo abierto, no comparativo, multicéntrico se evaluaron 14 pacientes varones (de entre 2 y 9 años) con pubertad precoz familiar limitada a varones, también conocida como testotoxicosis, que fueron tratados con una combinación de anastrozol y bicalutamida. El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de combinación durante 12 meses. Trece de los 14 pacientes incluidos completaron los 12 meses de tratamiento combinado (en uno de los pacientes no se pudo finalizar el seguimiento). No se observó una diferencia significativa en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, con respecto a la tasa de crecimiento en los 6 meses anteriores al inicio del ensayo.

Estudios de Ginecomastia.

El ensayo clínico 0006 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en 82 niños púberes (de 11 a 18 años de edad, ambas incluidas) con ginecomastia de más de 12 meses de duración tratados con 1mg/día de anastrozol o placebo diario durante 6 meses. No se observó una diferencia significativa en el número de pacientes que mostraron una reducción del 50% o superior en el volumen total del pecho a los 6 meses de tratamiento entre el grupo que recibió 1mg/día de anastrozol y el grupo tratado con placebo.

El ensayo clínico 0001 fue un estudio abierto, farmacocinético, de dosis múltiple de anastrozol 1mg/día en 36 niños púberes con ginecomastia de menos de 12 meses de duración. Los objetivos secundarios eran la evaluación de la proporción de pacientes que mostraran reducciones respecto al momento basal en el volumen calculado de ginecomástia en ambos pechos combinados, de al menos un 50% entre el día 1 y los 6 meses del tratamiento, y la evaluación de la tolerancia y la seguridad en los pacientes.

En este estudio se seleccionó una subpoblación farmacodinámica de 25 niños para analizar los potenciales beneficios del anastrozol. Se observó una reducción del volumen total del pecho de al menos un 50% en los 6 meses en el 55.6% (medido mediante ultrasonidos) y en el 77.8% (medido por calibración) de los niños (sólo datos observacionales, no se realizó un análisis estadístico sobre estos resultados).

Estudio del Síndrome de McCune-Albright

El ensayo clínico 0046 fue un ensayo exploratorio, internacional, multicéntrico, abierto de anastrozol en 28 niñas (de 2 a 10 años de edad) con Síndrome de McCune-Albright (MAS). El objetivo primario era evaluar la seguridad y la eficacia de anastrozol 1mg/día en pacientes con MAS. La eficacia del tratamiento se basó en la proporción de pacientes que cumplían criterios definidos de sangrado vaginal, edad ósea y velocidad de crecimiento.

No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de días de sangrado vaginal con el tratamiento. No se produjeron cambios clínicamente significativos en la escala de Tanner, en el volumen medio de los ovarios o en el volumen medio del útero. No se observaron cambios estadísticamente significativos en la tasa de incremento de la edad ósea durante el tratamiento en comparación con la tasa del momento basal. La tasa de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0.05) desde el momento anterior al tratamiento, al periodo del mes 0 al mes 12, y desde el momento anterior al tratamiento hasta los segundos 6 meses (meses 7 al 12). Durante el tratamiento, un 28% de las pacientes con sangrado vaginal en el momento basal mostró un 50% de reducción en la frecuencia de días de sangrado, un 40% consiguió el cese del sangrado durante un periodo de 6 meses, y un 12% consiguió el cese durante un periodo de 12 meses.

La evaluación global de acontecimientos adversos en niños menores de 18 años de edad no puso de manifiesto ningún problema de seguridad o tolerancia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La absorción de anastrozol, el principio activo de los comprimidos de Anastrozol Arrow, es rápida. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan normalmente en el plazo de dos horas tras su administración (en estado en ayunas).

Anastrozol se elimina lentamente con una semivida de eliminación en plasma de 40 a 50 horas. Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad pero no el grado de absorción. No se espera que el ligero cambio en la velocidad de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en equilibrio durante el tratamiento diario con Anastrozol Arrow comprimidos.

Se alcanzan concentraciones plasmáticas de anastrozol en equilibrio de aproximadamente el 90% al 95% tras 7 dosis diarias.

No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de Anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.

La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.

Anastrozol se absorbe rápidamente en niños con ginecomastia puberal, se distribuye ampliamente y se elimina lentamente con una vida media de aproximadamente 2 días. El aclaramiento de anastrozol es menor y la exposición mayor en niñas que en niños. El anastrozol se distribuye ampliamente y se elimina lentamente en las niñas, con una vida media estimada de 0.8 días.

Anastrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 40%.

Las mujeres postmenopáusicas metabolizan ampliamente anastrozol, excretándose inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de su administración. El metabolismo de anastrozol se produce mediante N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación. Los metabolitos se excretan principalmente a través de la orina.

Triazol, el metabolito principal en plasma y orina, no inhibe la aromatasa.

El aclaramiento aparente de anastrozol tras la ingesta oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendido en el rango observado en voluntarios sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda

En los estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal media de anastrozol fue mayor de 100 mg/kg/día por vía oral y superior a 50 mg/kg/día por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda oral en perro, la dosis letal media fue superior a 45 mg/kg/día.

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad con múltiples dosis utilizaron ratas y perros. No se establecieron para anastrozol niveles sin-efecto en los estudios de toxicidad, pero los efectos que se observaron con las dosis bajas (1 mg/kg/día) y medias (3 mg/kg/día en perro; 5 mg/kg/día en rata) estaban relacionados o con sus propiedades farmacológicas o con sus propiedades de inducción enzimática y no se acompañaban de cambios degenerativos o tóxicos significativos. Mutagénesis

Los estudios de toxicología genética realizados con anastrozol demostraron que no es un mutágeno o un clastógeno.

Toxicología sobre la reproducción

La administración oral de anastrozol a ratas hembra produjo una alta incidencia de infertilidad a dosis de 1 mg/kg/día y un aumento de las pérdidas pre-implantación a dosis de 0,02 mg/kg/día. Estos efectos se produjeron a dosis clínicamente relevantes. No puede excluirse un efecto en los humanos. Estos efectos estaban relacionados con la farmacologia del compuesto y revirtieron totalmente tras un periodo de 5 semanas de interrupción del tratamiento.

La administración oral de anastrozol a ratas y conejas preñadas no causó efectos teratogénicos a dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos que se observaron (agrandamiento placentario en ratas y embarazo fallido en conejos) estaban relacionados con la farmacología del producto.

Se vió comprometida la supervivencia de las camadas nacidas de ratas a las que se había administrado anastrozol a dosis de 0,02 mg/kg/día y superiores (desde el día 17 de embarazo al día 22 post-parto). Estos efectos estaban relacionados con los efectos farmacológicos del producto sobre el parto. No se produjeron efectos adversos sobre el comportamiento o el resultado reproductivo de la crias de la primera generación que se pudieran atribuir al tratamiento de las madres con anastrozol.

En un estudio de fertilidad, se administraron por vía oral a ratas macho en fase de destete 50 ó 400 mg/l de anastrozol en su agua de bebida durante 10 semanas. Los valores de concentraciones plasmáticas medias fueron 44,4 (± 14,7) ng/ml y 165 (± 90) ng/ml respectivamente. Los índices de apareamiento se vieron afectados adversamente en ambos grupos de dosis, pero únicamente se estableció de forma evidente una reducción en la fertilidad para la dosis de 400 mg/l. La reducción fue transitoria, ya que todos los parámetros de apareamiento y fertilidad fueron similares a los valores observados en el grupo de control tras un periodo de recuperación de 9 semanas libre de tratamiento.

Carcinogénesis

Un estudio de oncogénesis de dos años de duración realizado en ratas mostró un incremento en la incidencia de neoplasmas hepáticos y pólipos estromales uterinos en las hembras y adenomas tiroideos en los machos, sólo con la dosis alta (25 mg/kg/día). Estos cambios se produjeron a una dosis que supone una exposición 100 veces superior a la que se produce en los humanos a dosis terapéuticas y no se consideran por tanto clínicamente relevantes para el tratamiento de los pacientes con anastrozol.

Un estudio de oncogénesis de dos años de duración en ratones dió como resultado la inducción de tumores ováricos benignos y una alteración en la incidencia de neoplasmas linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos en las hembras y más muertes como resultado de linfomas). Estos cambios se considera que son efectos específicos en los ratones de la inhibición de la aromatasa y que no son clínicamente relevantes para el tratamiento de los pacientes con anastrozol.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Almidón de maiz Povidona

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico Tipo A de patata

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnésio

Talco

Recubrimiento:

Hipromelosa

Macrogol

Dióxido de titanio (E-171)

Talco

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

4 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos se acondicionan en blister de PVC /Aluminio de 10 ó 14 comprimidos. Envases con 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 o 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Arrow Generics Limited

Unit 2, Eastman Way, Stevenage

Hertfordshire, SG1 4SZ, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Septiembre 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2010

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