Anastrozol Kabi 1 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
Información obsoleta, busque otroRESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Anastrozol Kabi 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 1 mg de anastrozol.
Excipientes: 91,25 mg de lactosa monohidrato por comprimido.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película
Comprimido recubierto circular, biconvexo, de color blanco o blanquecino, con la inscripción DB02 en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor estrogénico negativo a menos que hayan presentado una respuesta clínica positiva previa a tamoxifeno.
Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas que presenten cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor hormonal positivo.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en mujeres postmenopáusicas con receptor hormonal positivo, que hayan recibido tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante un periodo de 2 a 3 años.
4.2 Posología y forma de administración
Adultos (incluyendo pacientes geriátricos): 1 comprimido de 1 mg, una vez al día, por vía oral.
Población pediátrica
No está recomendado para uso en niños debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.4 y 5.1).
Insuficiencia renal: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Insuficiencia hepática: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.
En estadios iniciales, la duración recomendada del tratamiento es de 5 años.
4.3 Contraindicaciones
Anastrozol está contraindicado en:
- Mujeres premenopáusicas.
- Mujeres embarazas o en período de lactancia.
- Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min).
- Pacientes con enfermedad hepática moderada o grave.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
No se debe administrar Anastrozol junto con terapias que incluyan estrógenos, puesto que afectaría de forma adversa a su acción farmacológica.
Terapia concomitante con tamoxifeno (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Anastrozol Comprimidos no está recomendado para uso en niños puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes (ver sección 5.1).
No se debe administrar Anastrozol Comprimidos junto con un tratamiento de hormona del crecimiento a niños varones con deficiencia de dicha hormona. En el ensayo clínico pivotal, no se demostró la eficacia ni se estableció la seguridad (ver sección 5.1). Anastrozol Comprimidos no debe emplearse junto con un tratamiento de hormona del crecimiento en niñas con deficiencia de dicha hormona, ya que anastrozol reduce los niveles de estradiol. Los datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes no están disponibles.
La menopausia debe ser definida bioquímicamente en pacientes en las que existan dudas sobre su estado hormonal.
No se dispone de datos que avalen el uso seguro de Anastrozol Comprimidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, o en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min).
A las mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla, se les debe evaluar su densidad mineral ósea de forma protocolizada por densitometría ósea, por ejemplo escáner DEXA, al inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis deberá iniciarse de modo apropiado y monitorizarse cuidadosamente.
No se dispone de datos para el uso de anastrozol con análogos de la LHRH; no debiéndose emplear esta combinación fuera del ámbito de los ensayos clínicos.
Debido a que Anastrozol Comprimidos disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea con un consiguiente posible mayor riesgo de fractura. El uso de bisfosfonatos puede detener esta pérdida mineral ósea adicional causada por anastrozol en mujeres postmenopáusicas y podría tenerse en cuenta.
Este medicamento contiene lactosa. Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.
Uso en deportistas
Este medicamento contiene anastrozol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios clínicos de interacción con antipirina y cimetidina indican que es improbable que la co-administración de Anastrozol Comprimidos con otros fármacos produzca interacciones medicamentosas clínicamente significativas mediadas por el citocromo P450.
Una revisión de la base de datos de los ensayos clínicos sobre seguridad no reveló evidencia de interacción clínicamente significativa en pacientes tratadas simultáneamente con Anastrozol Comprimidos y con fármacos prescritos de forma habitual.
No se han identificado interacciones clínicamente significativas con los bisfosfonatos (ver sección 5.1).
No se deben administrar terapias estrogénicas junto con Anastrozol Comprimidos, ya que éstas anularían su efecto farmacológico.
No debe administrarse concomitantemente tamoxifeno y Anastrozol Comprimidos, puesto que puede observarse una disminución de la acción farmacológica de este último (ver sección 4.3).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Anastrozol Comprimidos está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Anastrozol Comprimidos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es improbable; no obstante, se han comunicado astenia y somnolencia durante el tratamiento con Anastrozol Comprimidos, debiéndose tomar precauciones al realizar estas actividades mientras tales síntomas persistan.
4.8 Reacciones adversas
Las siguientes categorías de frecuencia, a menos que se especifique, se han calculado a partir del número de acontecimientos adversos comunicados en un amplio estudio
fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable y en tratamiento durante 5 años (estudio ATAC).
|
Clasificación Órgano Sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
|
Trastornos del metabolismo |
Frecuentes |
Anorexia, principalmente de |
|
y de la nutrición |
(> 1/100, <1/10) |
naturaleza leve. Hipercolesterolemia, principalmente de naturaleza leve o moderada. |
|
Trastornos del sistema |
Muy frecuentes |
Cefalea, principalmente de |
|
nervioso |
(> 1/10) |
naturaleza leve o moderada. |
|
Frecuentes |
Somnolencia, principalmente de | |
|
(> 1/100, <1/10) |
naturaleza leve o moderada. Síndrome del túnel carpiano. | |
|
Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
Sofocos, principalmente de |
|
(> 1/10) |
naturaleza leve o moderada. | |
|
Trastornos |
Muy frecuentes |
Náuseas, principalmente de |
|
gastrointestinales |
(> 1/10) |
naturaleza leve o moderada. |
|
Frecuentes |
Diarrea, principalmente de | |
|
(> 1/100, <1/10) |
naturaleza leve o moderada. Vómitos, principalmente de naturaleza leve o moderada. | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Frecuentes |
Incrementos en fosfatasa |
|
(> 1/100, <1/10) |
alcalina, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. | |
|
Poco frecuentes |
Incrementos en gamma-GT y | |
|
(> 1/1.000, < 1/100) |
bilirrubina. Hepatitis. | |
|
Trastornos de la piel y del |
Muy frecuentes |
Erupción cutánea, |
|
tejido subcutáneo |
(> 1/10) |
principalmente de naturaleza leve o moderada. |
|
Frecuentes |
Debilitamiento del cabello | |
|
(> 1/100, <1/10) |
(alopecia), principalmente de naturaleza leve o moderada. Reacciones alérgicas. | |
|
Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) |
Urticaria | |
|
Raras |
Eritema multiforme. | |
|
(> 1/10.000, < 1/1.000) |
Reacción de tipo anafiláctico. | |
|
Desconocidas |
Síndrome de Stevens-Johnson ** Angioedema** | |
|
Trastornos |
Muy frecuentes |
Dolor/rigidez en las |
|
musculoesqueléticos y del |
(> 1/10) |
articulaciones, principalmente |
|
tejido conjuntivo |
de naturaleza leve o moderada. Artritis | |
|
Frecuentes |
Dolor óseo |
|
(> 1/100, <1/10) | ||
|
Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) |
Dedo en resorte | |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Frecuentes (> 1/100, <1/10) |
Sequedad vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada. Hemorragia vaginal, principalmente de naturaleza leve o moderada*. |
* Se ha comunicado frecuentemente hemorragia vaginal, principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado durante las primeras semanas tras el cambio desde la terapia hormonal existente al tratamiento con Anastrozol Comprimidos. Si la hemorragia persiste, se debe considerar una evaluación adicional.
** No puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Debido a que Anastrozol Comprimidos disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede provocar una reducción en la densidad mineral ósea exponiendo a algunas pacientes a un mayor riesgo de fractura (ver sección 4.4).
En la siguiente tabla se presenta la frecuencia de los acontecimientos adversos predefinidos en el ensayo ATAC, independientemente de su causa, notificados en pacientes que estaban recibiendo el tratamiento del ensayo y durante un periodo de hasta 14 días después de haber interrumpido dicho tratamiento.
|
Reacciones adversas |
Anastrozol (N=3.092) |
Tamoxifeno (N=3.094) |
|
Sofocos |
1104 (35,7%) |
1264 (40,9%) |
|
Dolor/rigidez en las articulaciones |
1100 (35,6%) |
911 (29,4%) |
|
Cambios de humor |
597 (19,3%) |
554 (17,9%) |
|
Fatiga/astenia |
575 (18,6%) |
544 (17,6%) |
|
Náuseas y vómitos |
393 (12,7%) |
384 (12,4%) |
|
Fracturas |
315 (10,2%) |
209 (6,8%) |
|
Fracturas de columna, cadera, o muñeca/de Colles |
133 (4,3%) |
91 (2,9%) |
|
Fracturas de muñeca/de Colles |
67 (2,2%) |
50 (1,6%) |
|
Fracturas de columna |
43 (1,4%) |
22 (0,7%) |
|
Fracturas de cadera |
28 (0,9%) |
26 (0,8%) |
|
Cataratas |
182 (5,9%) |
213 (6,9%) |
|
Hemorragia vaginal |
167 (5,4%) |
317 (10,2%) |
|
Alteración cardiovascular isquémica |
127 (4,1%) |
104 (3,4%) |
|
Angina de pecho |
71 (2,3%) |
51 (1,6%) |
|
Infarto de miocardio |
37 (1,2%) |
34 (1,1%) |
|
Alteración arterial coronaria |
25 (0,8%) |
23 (0,7%) |
|
Isquemia miocárdica |
22 (0,7%) |
14 (0,5%) |
|
Reacciones adversas |
Anastrozol |
Tamoxifeno | |
|
(N=3.092) |
(N=3.094) | ||
|
Flujo vaginal |
109 (3,5%) |
408 |
(13,2%) |
|
Cualquier acontecimiento tromboembólico venoso |
87 (2,8%) |
140 |
(4,5%) |
|
Acontecimientos tromboembólicos venosos profundos, incluyendo embolia pulmonar |
48 (1,6%) |
74 |
(2,4%) |
|
Acontecimientos cerebrovasculares isquémicos |
62 (2,0%) |
88 |
(2,8%) |
|
Cáncer endometrial |
4 (0,2%) |
13 |
(0,6%) |
Tras una mediana de seguimiento de 68 meses, se observó una tasa de fractura de 22 por 1.000 pacientes-año y 15 por 1.000 pacientes-año para los grupos de Anastrozol Comprimidos y de tamoxifeno, respectivamente, siendo la tasa de fractura observada para Anastrozol Comprimidos similar al rango notificado para las poblaciones postmenopáusicas de acuerdo con la edad. No se ha determinado si las tasas de fractura y osteoporosis observadas en las pacientes del ensayo ATAC en tratamiento con anastrozol ponen de manifiesto un efecto protector de tamoxifeno, o un efecto específico de anastrozol, o ambos.
La incidencia de osteoporosis en pacientes tratadas con Anastrozol Comprimidos fue del 10,5%, mientras que en el grupo de tamoxifeno fue del 7,3%.
4.9 Sobredosis
Existe experiencia clínica limitada de sobredosificación accidental. En estudios en animales, anastrozol demostró baja toxicidad aguda. Se han realizado ensayos clínicos con varias dosis de Anastrozol Comprimidos, hasta 60 mg en una dosis única administrada a voluntarios varones sanos y hasta 10 mg diarios a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de Anastrozol 1 mg que produzca síntomas que conlleven riesgo para la vida. No existe antídoto específico en caso de sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.
En el tratamiento de una sobredosificación, debe considerarse la posibilidad de que se hayan administrado agentes múltiples. Se puede inducir vómito si la paciente está consciente. La diálisis puede ser útil, ya que Anastrozol Comprimidos no presenta una alta unión a proteínas. Están indicadas medidas generales de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signos vitales y la observación cuidadosa de la paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores enzimáticos, código ATC: L02B G03
Anastrozol es un potente inhibidor de la aromatasa, altamente selectivo y no esteroideo. En mujeres postmenopáusicas, el estradiol se produce
principalmente por la conversión de androstenodiona a estrona a través del complejo del enzima aromatasa en los tejidos periféricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol. Se ha demostrado que la reducción de los niveles circulantes de estradiol produce un efecto beneficioso en mujeres con cáncer de mama. Empleando un método altamente sensible, Anastrozol a una dosis de 1 mg/día originó en mujeres postmenopáusicas una supresión de estradiol superior al 80%.
Anastrozol no posee actividad progestágena, androgénica ni estrogénica.
Dosis diarias de hasta 10 mg de Anastrozol no presentan ningún efecto sobre la secreción de cortisol ni de aldosterona, determinada antes o después del test estándar de estimulación de la ACTH, por lo que no se necesitan suplementos corticoides.
Tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadios iniciales
En un amplio estudio de fase III realizado en 9.366 mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama operable y en tratamiento durante 5 años, Anastrozol Comprimidos fue estadísticamente superior a tamoxifeno en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad. En la población prospectivamente definida como receptor hormonal positivo, el beneficio observado para la supervivencia libre de enfermedad con Anastrozol Comprimidos frente a tamoxifeno fue aún de mayor magnitud. En el tiempo hasta la recurrencia, Anastrozol Comprimidos resultó ser estadísticamente superior a tamoxifeno, siendo esta diferencia incluso de mayor magnitud que para la supervivencia libre de enfermedad, tanto en la población con intención de tratar (ITT) como en la población receptor hormonal positivo. Anastrozol Comprimidos fue estadísticamente superior a tamoxifeno en términos de tiempo hasta la recurrencia a distancia. La incidencia de cáncer de mama contralateral fue estadísticamente menor para Anastrozol Comprimidos en comparación con tamoxifeno. Tras 5 años de tratamiento, anastrozol es al menos tan eficaz como tamoxifeno en cuanto a la supervivencia global; sin embargo, debido a las bajas tasas de fallecimiento, es necesario un seguimiento adicional para determinar de forma más precisa la supervivencia a largo plazo de anastrozol respecto a tamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 68 meses, para las pacientes del ensayo ATAC después de 5 años de tratamiento, el tiempo de seguimiento no ha sido suficiente para poder comparar los efectos posttratamiento a largo plazo de Anastrozol Comprimidos respecto a tamoxifeno.
Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: análisis al final del tratamiento de 5
años
|
Parámetros de valoración de la eficacia |
Número de acontecimientos (frecuencia) | |||
|
Población con intención de tratar |
Estado del tumor receptor hormonal positivo | |||
|
Anastrozol (N=3.125) |
Tamoxifeno (N=3.116) |
Anastrozol (N=2.618) |
Tamoxifeno (N=2.598) | |
|
Supervivencia libre de enfermedad3 |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
Resumen de los parámetros de valoración del ensayo ATAC: análisis al final del tratamiento de 5 años
|
Parámetros de valoración de la eficacia |
Número de acontecimientos (frecuencia) | |||
|
Población con intención de tratar |
Estado del tumor receptor hormonal positivo | |||
|
Anastrozol (N=3.125) |
Tamoxifeno (N=3.116) |
Anastrozol (N=2.618) |
Tamoxifeno (N=2.598) | |
|
Razón de riesgo |
0,87 |
0,83 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,78 a 0,97 |
0,73 a 0,94 | ||
|
Valor p |
0,0127 |
0,0049 | ||
|
Supervivencia libre de enfermedad a distanciab |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
|
Razón de riesgo |
0,94 |
0,93 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,83 a 1,06 |
0,80 a 1,07 | ||
|
Valor p |
0,2850 |
0,2838 | ||
|
Tiempo hasta la recurrenciac |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
|
Razón de riesgo |
0,79 |
0,74 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,70 a 0,90 |
0,64 a 0,87 | ||
|
Valor p |
0,0005 |
0,0002 | ||
|
Tiempo hasta la recurrencia a distanciad |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
|
Razón de riesgo |
0,86 |
0,84 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,74 a 0,99 |
0,70 a 1,00 | ||
|
Valor p |
0,0427 |
0,0559 | ||
|
Cáncer de mama contralateral primario |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
|
Cociente de posibilidades (Odds ratio) |
0,59 |
0,47 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,39 a 0,89 |
0,30 a 0,76 | ||
|
Valor p |
0,0131 |
0,0018 | ||
|
Supervivencia global e |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
|
Razón de riesgo |
0,97 |
0,97 | ||
|
IC 95% bilateral |
0,85 a 1,12 |
0,83 a 1,14 | ||
|
Valor p |
0,7142 |
0,7339 | ||
a La supervivencia libre de enfermedad incluye todas las recurrencias y se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa). b La supervivencia libre de enfermedad a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento (por cualquier causa). c El tiempo hasta la recurrencia se define como la primera aparición de recurrencia loco-regional, cáncer de mama contralateral de nueva aparición, recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama.
d El tiempo hasta la recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o fallecimiento debido al cáncer de mama. e Número de pacientes fallecidas (%).
Como ocurre siempre que se elige un tratamiento, las pacientes con cáncer de mama y su médico deberán evaluar los beneficios y riesgos relativos del tratamiento.
Cuando se administraron concomitantemente Anastrozol Comprimidos y tamoxifeno, la eficacia y seguridad fueron similares a las de tamoxifeno administrado solo, independientemente del estado del receptor hormonal. No está todavía claro el mecanismo exacto de acción, y no se cree que sea debido a una reducción en el grado de supresión de estradiol producido por Anastrozol.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales en pacientes que han estado en tratamiento adyuvante con tamoxifeno
En un ensayo de fase III (ABCSG 8) realizado en 2.579 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo, que habían sido sometidas a cirugía con o sin radioterapia y sin quimioterapia, el cambio de tratamiento a Anastrozol tras 2 años de terapia adyuvante con tamoxifeno, mostró ser estadísticamente superior en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno, tras una mediana de seguimiento de 24 meses.
Los parámetros tiempo hasta cualquier recurrencia, tiempo hasta la recurrencia local o a distancia, y tiempo hasta la recurrencia a distancia, confirmaron la superioridad estadística de Anastrozol, acorde con los resultados de supervivencia libre de enfermedad. La incidencia del cáncer de mama contralateral fue muy baja en los dos grupos de tratamiento, con cifras favorables para Anastrozol, y la supervivencia global fue similar para ambos grupos.
Resumen de los parámetros de valoración y los resultados del ensayo ABCSG8
|
Parámetros de valoración de la eficacia |
Número de acontecimientos (frecuencia) | |
|
Anastrozol (N=1.297) |
Tamoxifeno (N=1.282) | |
|
Supervivencia libre de enfermedad |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
|
Razón de riesgo |
0,67 | |
|
IC 95% bilateral |
0,49 a 0,92 | |
|
Valor p |
0,014 | |
|
Tiempo hasta cualquier recurrencia |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
|
Razón de riesgo |
0,53 | |
|
IC 95% bilateral |
0,35 a 0,79 | |
|
Valor p |
0,002 | |
|
Tiempo hasta la recurrencia local o a distancia |
29 (2,2) |
51 (4,0) |
|
Razón de riesgo |
0,55 | |
|
IC 95% bilateral |
0,35 a 0,87 | |
|
Valor p |
0,011 | |
|
Parámetros de valoración de la eficacia |
Número de acontecimientos (frecuencia) | |
|
Anastrozol (N=1.297) |
Tamoxifeno (N=1.282) | |
|
Tiempo hasta la recurrencia a distancia |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
|
Razón de riesgo |
0,52 | |
|
IC 95% bilateral |
0,31 a 0,88 | |
|
Valor p |
0,015 | |
|
Nuevo cáncer de mama contralateral |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
|
Cociente de posibilidades (Odds ratio) |
0,46 | |
|
IC 95% bilateral |
0,19 a 1,13 | |
|
Valor p |
0,090 | |
|
Supervivencia global |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
|
Razón de riesgo |
0,96 | |
|
IC 95% bilateral |
0,63 a 1,46 | |
|
Valor p |
0,840 | |
Estos resultados fueron avalados por dos ensayos similares adicionales (GABG/ARNO 95 e ITA), en uno de los cuales las pacientes habían sido sometidas a cirugía y quimioterapia, así como por el análisis combinado de los ensayos ABCSG 8 y GABG/ARNO 95.
El perfil de seguridad de Anastrozol 1 mg en estos tres estudios fue coherente con el perfil de seguridad conocido y establecido en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo.
Estudio de anastrozol con el bisfosfonato risedronato (SABRE)
Densidad Mineral Ósea (DMO)
En el estudio SABRE de fase III/IV, 234 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y receptor hormonal positivo que iban a recibir tratamiento con 1 mg al día de Anastrozol 1 mg se dividieron de acuerdo a su riesgo existente de fractura por fragilidad, en grupos de riesgo reducido, moderado y elevado. El parámetro de eficacia principal fue el análisis de la densidad de masa ósea de la columna lumbar empleando escáner DEXA. Todas las pacientes recibieron tratamiento con vitamina D y calcio. Las pacientes del grupo de riesgo reducido recibieron sólo Anastrozol 1 mg (N=42), las del grupo de riesgo moderado fueron aleatorizadas a Anastrozol 1 mg y risedronato 35 mg una vez a la semana (N=77) o a Anastrozol 1 mg y placebo (N=77) y las del grupo de riesgo elevado recibieron Anastrozol 1 mg y risedronato 35 mg una vez a la semana (N=38). El parámetro de valoración principal fue el cambio en la densidad de masa ósea de la columna lumbar desde la situación inicial a los 12 meses.
El análisis principal a 12 meses ha mostrado que las pacientes que ya estaban en riesgo moderado a elevado de fractura por fragilidad no presentaban un descenso en su densidad de masa ósea (evaluado mediante densidad mineral ósea de columna lumbar empleando escáner DEXA) cuando se trataron empleando 1 mg al día de Anastrozol 1 mg en combinación con risedronato 35 mg una vez a la semana. Adicionalmente, se observó un descenso en la DMO que no fue estadísticamente significativo en el grupo de riesgo reducido en tratamiento con 1 mg al día de Anastrozol 1 mg sólo. Estos hallazgos se vieron reflejados en la variable secundaria de eficacia de cambio en la DMO total de cadera desde la situación inicial a los 12 meses.
Este estudio proporciona evidencia para considerar el uso de bisfosfonatos en el tratamiento de una posible pérdida mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales que van a recibir tratamiento con Anastrozol 1 mg .
Lípidos
En el estudio SABRE, el efecto sobre los lípidos plasmáticos fue neutro en las pacientes en tratamiento con Anastrozol 1 mg y risedronato.
Población pediátrica
Anastrozol 1 mg no está indicado para uso en niños. No se ha establecido la eficacia en las poblaciones pediátricas estudiadas (ver a continuación). El número de niños tratados fue demasiado limitado para extraer conclusiones fiables en términos de seguridad. No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales a largo plazo del tratamiento con anastrozol en niños (ver también sección 5.3).
La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la autorización de comercialización de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Anastrozol 1 mg en uno o varios subgrupos de población pediátrica de baja estatura debida a deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD), testotoxicosis, ginecomastia, y Síndrome de McCune-Albright.
Baja estatura debida a deficiencia de la hormona del crecimiento Durante un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico se evaluaron 52 varones adolescentes (de entre 11 y 16 años, ambos inclusive) con GHD que fueron tratados durante 12 a 36 meses con 1 mg al día de Anastrozol 1 mg o placebo en combinación con hormona del crecimiento. Sólo 14 de estos varones en tratamiento con anastrozol completaron los 36 meses de terapia.
En varones adolescentes en tratamiento con hormona del crecimiento se ha observado que después de 3 años anastrozol retarda de forma estadísticamente significativa la maduración del hueso. No se ha observado una diferencia estadísticamente significativa frente a placebo en los parámetros relacionados con el crecimiento tales como la altura pronosticada para la edad adulta, altura, SDS de altura y velocidad de crecimiento. Los datos finales de altura no estaban disponibles. A pesar de que el número de niños tratados fue demasiado escaso para extraer conclusiones de seguridad fiables, se observó un aumento de la tasa de fracturas y una tendencia hacia una reducción en la densidad mineral ósea en el brazo tratado con anastrozol respecto a placebo.
Testotoxicosis
Durante un ensayo abierto, no comparativo, multicéntrico se evaluaron 14 pacientes varones (de entre 2 y 9 años) con pubertad precoz familiar limitada a varones, también conocida como testotoxicosis, que fueron tratados con una combinación de Anastrozol 1 mg y bicalutamida. El objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de combinación durante 12 meses. Trece de los 14 pacientes incluidos completaron los 12 meses de tratamiento combinado (en uno de los pacientes no se pudo finalizar el seguimiento). No se observó una diferencia significativa en la tasa de crecimiento después de 12 meses de tratamiento, con respecto a la tasa de crecimiento en los 6 meses anteriores al inicio del ensayo.
Estudio de ginecomastia
El ensayo 0006 era un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, en 82 varones adolescentes (de edades entre 11-18 años ambas inclusive) con ginecomastia de más de 12 meses de duración en tratamiento con 1 mg al día de Anastrozol 1 mg o placebo diariamente, durante un periodo de hasta 6 meses. Tras los 6 meses de tratamiento, no se observó una diferencia significativa en el número de pacientes que presentaron una reducción del 50% o más en el volumen total de la mama entre el grupo en tratamiento con anastrozol 1 mg y el grupo con placebo.
El ensayo 0001 era un estudio abierto, de farmacocinética de dosis múltiples de 1 mg al día de Anastrozol 1 mg en 36 varones adolescentes con ginecomastia de menos de 12 meses de duración. Los objetivos secundarios fueron evaluar la proporción de pacientes con reducciones desde la situación inicial en el volumen calculado de ginecomastia de ambas mamas de al menos el 50% entre el día 1 y tras 6 meses de tratamiento del estudio, y la tolerabilidad y seguridad del paciente.
En este estudio se seleccionó un subgrupo de 25 niños para farmacodinamia con el fin de explorar los beneficios potenciales de anastrozol. Se observó un descenso en el volumen total de la mama del 50% o más a los 6 meses en el 55,6% (determindado por ultrasonido) y en el 77,8% (determinado por cáliper) de estos varones (solo datos observacionales, no se realizó análisis estadístico de estos resultados)
Estudio de Síndrome de McCune-Albright
El ensayo 0046 era un estudio internacional, multicéntrico, abierto y exploratorio de Anastrozol 1 mg en 28 niñas (de 2 a < 10 años de edad) con el Síndrome de McCune-Albright (MAS). El objetivo principal era evaluar la seguridad y eficacia de 1 mg de anastrozol al día en pacientes con MAS. La eficacia del tratamiento del estudio se basó en la proporción de pacientes que cumplían con los criterios establecidos en relación a hemorragia vaginal, edad ósea y velocidad de crecimiento.
No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de los días de hemorragia vaginal durante el tratamiento. No se produjeron cambios clínicamente significativos en el estadio Tanner, en el volumen ovárico medio, o en el volumen uterino medio. Con el tratamiento no se observaron cambios estadísticamente significativos en la tasa de incremento de edad ósea en comparación con la tasa inicial. La tasa de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p<0,05) desde antes del tratamiento, a lo largo del mes 0 y hasta el mes 12, y desde antes del tratamiento hasta los segundos 6 meses (mes 7 a mes 12). De las pacientes con hemorragia vaginal inicial, el 28% experimentó una disminución > 50% en la frecuencia de días de esta hemorragia durante el tratamiento; el 40% presentó un cese de hemorragia durante un periodo de 6 meses, y el 12% presentó esta suspensión de hemorragia durante un periodo de 12 meses.
La evaluación global de los acontecimientos adversos en niñas menores de 18 años no dio lugar a problemas de seguridad ni de tolerabilidad.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres postmenopáusicas.
No se ha estudiado la farmacocinética en niños.
La absorción de anastrozol es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas normalmente dentro de las 2 horas siguientes a su administración (en ayunas). Anastrozol se elimina lentamente con una vida media de eliminación plasmática de 40 a 50 horas. Los alimentos disminuyen ligeramente la tasa, pero no la extensión de la absorción. No se espera que este ligero cambio en la tasa de absorción origine un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio durante el tratamiento diario con un comprimido de Anastrozol 1 mg. Aproximadamente el 90-95% de las concentraciones plasmáticas de anastrozol en estado de equilibrio se obtienen después de 7 dosis diarias. No existe evidencia de que los parámetros farmacocinéticos de anastrozol sean dependientes del tiempo o de la dosis.
En varones que presentan ginecomastia puberal, anastrozol se absorbió rápidamente, se distribuyó ampliamente, y se eliminó lentamente con una vida media de aproximadamente 2 días. El aclaramiento de anastrozol fue menor en niñas que en estos varones y la exposición fue mayor. En niñas, anastrozol fue ampliamente distribuido y lentamente eliminado, con una vida media de aproximadamente 0,8 días.
Solamente el 40% de anastrozol se une a las proteínas plasmáticas.
Anastrozol es ampliamente metabolizado en mujeres postmenopáusicas, excretándose inalterado menos del 10% de la dosis en orina durante las 72 horas después de su administración. El metabolismo de anastrozol se produce por N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación, excretándose los metabolitos principalmente por vía renal. Triazol, el metabolito principal en plasma, no inhibe la aromatasa.
El aclaramiento aparente de anastrozol por vía oral en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal estuvo comprendido en el rango observado en voluntarios sanos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda: En los estudios de toxicidad aguda en roedores, la dosis letal media de anastrozol fue superior a 100 mg/kg/día por vía oral y a 50 mg/kg/día por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda oral en el perro, la dosis letal media fue superior a 45 mg/kg/día.
Toxicidad crónica: Los estudios de toxicidad a dosis múltiples se realizaron en ratas y perros. En los estudios de toxicidad no fueron establecidos los niveles de no efecto de anastrozol, pero los efectos observados a dosis baja (1 mg/kg/día) y a dosis media (3 mg/kg/día, en perro; 5 mg/kg/día, en rata) se relacionaron con las propiedades farmacológicas o de inducción enzimática de anastrozol y no estuvieron acompañados por cambios significantes tóxicos o degenerativos.
Mutagenicidad: Estudios de toxicología genética con anastrozol muestran que no es mutagénico ni clastogénico.
Toxicología reproductiva: En un estudio de fertilidad, se administraron por vía oral a ratas macho en fase de destete 50 ó 400 mg/l de anastrozol en su agua de bebida durante 10 semanas. Los valores de concentraciones plasmáticas medias fueron 44,4 (± 14,7) ng/ml y 165 (± 90) ng/ml respectivamente. Los índices de apareamiento se vieron afectados adversamente en ambos grupos de dosis, pero únicamente se estableció de forma evidente una reducción en la fertilidad para la dosis de 400 mg/l. La reducción fue transitoria, ya que todos los parámetros de apareamiento y fertilidad fueron similares a los valores observados en el grupo de control tras un periodo de recuperación de 9 semanas libre de tratamiento.
La administración oral de anastrozol a ratas hembra ocasionó una alta incidencia de infertilidad y un incremento en la pérdida de preimplantación, a dosis de 1 mg/kg/día y 0,02 mg/kg/día respectivamente. Estos efectos se produjeron a dosis clínicamente relevantes, por lo que no se puede excluir un efecto en el hombre. Dichos efectos estaban relacionados con la farmacología del compuesto y desaparecieron completamente después de un periodo de retirada del producto de 5 semanas.
La administración oral de anastrozol a ratas y conejos hembras preñadas no causó efectos teratogénicos a dosis de hasta 1,0 y 0,2 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos observados (aumento en el tamaño placentario de ratas y fracaso de la preñez en conejos hembra) estaban relacionados con la acción farmacológica del compuesto.
La supervivencia de las camadas de ratas tratadas con anastrozol a dosis de 0,02 mg/kg/día y superiores (a partir del día 17 de preñez hasta el día 22 después del parto) estuvo comprometida. Estos efectos estaban relacionados con los efectos farmacológicos del compuesto sobre el parto. No existieron efectos adversos en el comportamiento ni en la actividad reproductiva de la primera descendencia atribuibles al tratamiento materno con anastrozol.
Carcinogenicidad: Un estudio de oncogenicidad a 2 años en rata originó un incremento en la incidencia de neoplasias hepáticas y pólipos uterinos del estroma en hembras y de adenomas del tiroides en machos sólo a dosis altas (25 mg/kg/día). Estos cambios se presentaron a una dosis que representa 100 veces la exposición obtenida con las dosis terapéuticas humanas, y no se consideran clínicamente relevantes con el tratamiento de pacientes con anastrozol.
Un estudio de oncogenicidad a 2 años en ratón originó la inducción de tumores benignos de ovario y una alteración en la incidencia de neoplasias linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos en hembras y más fallecimientos como resultado de los linfomas). Estos cambios se consideran efectos específicos de la inhibición de la aromatasa en ratón y no son clínicamente relevantes en el tratamiento de pacientes con anastrozol.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Almidón glicolato sódico (tipo A) de patata
Povidona
Estearato de magnesio
Opadry blanco Y-1-7000 (hipromelosa, polietilenglicol y dióxido de titanio)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Período de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters de película transparente de PVC / lámina blister de aluminio
termosellado, envasados en cajas de dosis unitarias, con 28, 30 o 100
comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otras de manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Fresenius Kabi Oncology Plc.DD Lion Court, Farnham RoadDD GU35 0NF- Bordon, HampshireDD Reino UnidoDD
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2013
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO