Amlodipino/Atorvastatina Ratiopharm 5 Mg/10 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 5 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 10 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 5 mg/10 mg:
Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como besilato) y 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 10 mg/10 mg:
Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como besilato) y 10 mg de atorvastatina (como atorvastatina cálcica).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm5 mg/10 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color blanco, ovales, biconvexos, de 4,2 mm x 8,2 mm y con la leyenda AA grabada en una cara.
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm10 mg/10 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color azul, ovales, biconvexos, de 4,2 mm x 8,2 mm y con la leyenda AA1 grabada en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm está indicado para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, con tres factores de riesgo cardiovascular concomitantes, con niveles de colesterol normales o ligeramente elevados, sin evidencia clínica de cardiopatía coronaria cuando el uso combinado de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina se considere adecuado, de acuerdo con las actuales guías terapéuticas (ver sección 5.1). Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm debe utilizarse cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas sea inadecuada.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis inicial normal es de 5 mg/10 mg de amlodipino/atorvastatina una vez al día.
Si se identificara que el paciente precisa un mayor control de la presión arterial, se puede administrar una dosis diaria de 10 mg/10 mg de amlodipino/atorvastatina.
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm se puede utilizar solo o en combinación con otros antihipertensivos, pero no se debe tomar en combinación con otros bloqueantes de los canales del calcio, o con otra estatina.
Se debe evitar la combinación de amlodipino/atorvastatina y fibratos (ver secciones 4.4 y 4.5).
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4.4 y sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de amlodipino/atorvastatina no ha sido establecida en niños y adolescentes. Por tanto, no está recomendado el uso de Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm en estas poblaciones.
Personas de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Uso en combinación con otros medicamentos
Si se administra conjuntamente con ciclosporina, la dosis máxima de atorvastatina es 10 mg (ver sección 4.5).
Forma de administración
Amlodipino/ Atorvastatina ratiopharm es para uso oral
Los comprimidos pueden tomarse en cualquier momento del día con o sin comida.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a las dihidropiridinas*, a los principios activos amlodipino y atorvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Enfermedad hepática activa o elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen tres veces el valor máximo de normalidad.
• Hipotensión grave
• Shock (incluyendo shock cardiogénico)
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, alto grado de estenosis aórtica)
• Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio
• Embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen las medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6)
• Uso concomitante con itraconazol, ketoconazol y telitromicina. (ver sección 4.5)
*amlodipino es una dihidropiridina que bloquea los canales de calcio.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia cardíaca
Se debe tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio a largo plazo, controlado con placebo, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clases III y IV de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que el grupo placebo (ver sección 5.1). Los bloqueantes de los canales de calcio, incluyendo amlodipino, se deben usar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros acontecimientos cardiovasculares y de mortalidad.
Efectos hepáticos
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática. En caso de elevaciones en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía quede resuelta.
En caso de un aumento persistente de la GOT o GPT de 3 veces el valor máximo de normalidad, el tratamiento debe interrumpirse.
La vida media de amlodipino se prolonga y los valores de AUC son mayores en pacientes con insuficiencia en la función hepática; no se han establecido recomendaciones posológicas.
Debido al compuesto atorvastatina, Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm se debe utilizar con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol, en pacientes con insuficiencia hepática y/o con antecedentes de enfermedad hepática.
Efectos en el músculo esquelético
Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina, puede afectar al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que en raras ocasiones pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada por niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) (más de 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal y que puede ser mortal en raras ocasiones.
No se recomienda un control regular de los niveles de CPK o de otras enzimas musculares en pacientes asintomáticos tratados con una estatina. Sin embargo, se recomienda la monitorización de la CPK antes del inicio y durante el tratamiento con una estatina, en pacientes con factores que predispongan la aparición de rabdomiolisis y en aquellos con síntomas musculares (ver a continuación).
Previamente al tratamiento
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Se deben determinar los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) antes de comenzar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:
• En personas de edad avanzada (mayores de 70 años); la necesidad de estas determinaciones se debe valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis;
• Insuficiencia renal;
• Hipotiroidismo;
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato;
• Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol;
• Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y en poblaciones especiales incluyendo subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2).
En estas circunstancias, se debe valorar el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.
Si inicialmente los niveles de CPK se encuentran significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no debe iniciarse.
Determinación de la creatina fosfoquinasa
Los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CPK están significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados. .
Durante el tratamiento
• Se debe indicar a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad muscular no justificado, especialmente si se acompaña de fiebre y malestar.
• Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento, se deben determinar sus niveles de CPK. Si estos niveles son significativamente elevados (más de 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.
• Si los síntomas musculares son graves y suponen molestias diarias, incluso aunque los niveles de CPK sean igual o inferiores a 5 veces el valor máximo de normalidad, se debe considerar la interrupción del tratamiento,
• Si los síntomas desaparecen y los niveles de CPK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm a la dosis más baja y con estrecha vigilancia del paciente.
• Se debe interrumpir el tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (más de 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiolisis.
Amlodipino no afecta los parámetros del laboratorio.
Tratamiento concomitante con otros medicamentos
Como con otros medicamentos del grupo de las estatinas, el riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm se administra concomitantemente con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina como: inhibidores potentes de la CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.. El riego de miopatía también se puede incrementar por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina y ezetimiba. Se deben considerar,cuando sea posible, tratamientos alternativos (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos.
Se han notificado casos muy raros de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM) durante o tras el tratamiento con estatinas, incluyendo atorvastatina. LA MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal y elevación sérica de la creatinquinasa, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.
En los casos en los que la administración conjunta de estos medicamentos con Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm sea necesaria, se debe valorar con cuidado el beneficio-riesgo y se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes (ver sección 4.5).
No se recomienda la combinación de atorvastatina y ácido fusídico. Durante el tratamiento con ácido fusídico puede ser apropiado la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina (ver sección 4.5).
Prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL)
En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria cardiaca (ECC) que sufrieron un ictus reciente o un accidente isquémico transitorio (AIT), hubo una mayor incidencia de ictus hemorrágico en los pacientes que empezaron a tomar 80 mg de atorvastatina en comparación con los que recibieron placebo. En especial, se observó un riesgo aumentado en pacientes con ictus hemorrágico o infarto lacunar anteriores a la entrada al estudio. Para los pacientes con ictus hemorrágico o infarto lacunar previos, el balance beneficio-riesgo de 80 mg de atorvastatina es incierto, y se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico antes de iniciar el tratamiento (ver sección 5.1).
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los signos asociados pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, en alto riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, y por lo tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, ó 100,8 - 124,2 mg/dl, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas con la combinación de medicamentos
Los datos de un estudio de interacción utilizando 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta afectada cuando se administran estos dos medicamentos conjuntamente. No se observaron efectos de amlodipino sobre la Cmax de atorvastatina, pero el AUC de atorvastatina aumentó en un 18% (IC90% [109-127%]) en presencia de amlodipino.
No se han realizado estudios de interacción con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina y otros medicamentos, aunque se han realizado estudios con los componentes individuales, amlodipino y atorvastatina, que se describen a continuación:
Interacciones relacionadas con amlodipino
No se recomienda el uso concomitante
Dantroleno (perfusión)
En animales, se ha observado fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio tales como amlodipino en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.
Por extrapolación, se debe evitar la combinación de amlodipino y dantroleno (ver sección 4.4).
Precaución especial con el uso concomitante Baclofeno
Aumento del efecto antihipertensivo. Se debe monitorizar la presión arterial y si fuera necesario ajustar la dosis del antihipertensivo.
Inductores del CYP3A4
No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, Hypericum perforatum) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.
No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto antihipertensivo.
Inhibidores del CYP3A4
El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en las personas de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.
Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos
El efecto hipotensor de amlodipino se suma a los efectos hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.
En estudios de interacción clínicos, amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.
Combinaciones que deben tenerse en cuenta
Bloqueantes alfa-1 en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina)
Aumento del efecto hipotensor y riesgo de hipotensión ortostática severa.
Amifostina
Aumento del efecto hipotensor por la adición de efectos adversos.
Antidepresivos imipramínicos, neurolépticos
Efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).
Beta-bloqueantes en insuficiencia cardiaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol)
Riesgo de hipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca latente o incontrolada (el efecto inotrópico negativo in vitro de las dihidropiridinas, que varía dependiendo del producto, se puede sumar a los efectos inotrópicos negativos de los beta-bloqueantes). La existencia de un tratamiento con un beta-bloqueante puede minimizar la reacción refleja simpática que se activa en caso de una repercusión hemodinámica excesiva.
Corticosteroides, tetracosactido
Reducción del efecto antihipertensivo (efecto de retención de agua y sodio de los corticosteroides).
Otros medicamentos antihipertensivos
El uso concomitante de amlodipino con otros medicamentos antihipertensivos (beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, inhibidores de la ECA) puede aumentar los efectos hipotensores de amlodipino. Se debe valorar con precaución el tratamiento con trinitratos, nitratos o la necesidad de otros vasodilatadores.
Sildenafilo
Una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo se utilizaron en combinación, cada uno ejerció independientemente su propio efecto hipotensor.
En estudios de interacción, también se ha observado que cimetidina, atorvastatina, sales de aluminio/magnesio y digoxina no afectan la farmacocinética de amlodipino.
Interacciones relacionadas con atorvastatina
Combinaciones contraindicadas
Itraconazol, ketoconazol
Aumento del riego de efectos adversos (dependientes de la dosis) como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver sección 4.3).
Telitromicina
Aumento del riego de efectos adversos (dependientes de la dosis) como rabdomiolisis (reducción del metabolismo hepático de atorvastatina) (ver sección 4.3).
Efectos de medicamentos administrados conjuntamente sobre la atorvastatina
Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4).
Inhibidores del CYP3A4
Los inhibidores potentes del CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar una dosis inicial y una dosis máxima más baja de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1).
Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se conoce la inhibición de la actividad del CYP3A4 por parte de la amiodarona y del verapamilo, por lo que la coadministración con atorvastatina puede resultar en un aumento de exposición a la atorvastatina.Por tanto, se debe considerar una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda un seguimiento clínico adecuado del paciente cuando se usa con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda seguimiento clínico adecuado del paciente tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor.
Inductores del CYP3A4
La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina . Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A e inhibición de la proteína transportadora OATP1B1 en los hepatocitos), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, y si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes.
Inhibidores de las proteínas transportadoras
Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).
Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico
El uso de fibratos solos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no se puede evitar, se debe utilizar la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y se debe monitorizar adecuadamente al paciente (ver sección 4.4).
Ezetimiba
El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede, por tanto, estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de estos pacientes.
Colestipol
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administran conjuntamente atorvastatina y colestipol que cuando los medicamentos se administran por separado.
Ácido fusídico
No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y el ácido fusídico. Como con otras estatinas, en la experiencia post-comercialización se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis, cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente. Se desconoce el mecanismo de esa interacción. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción del tratamiento con atorvastatina.
Niacina
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración conjunta de niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria. Por tanto, debe valorarse cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos que implican la administración concomitante (ver sección 4.4)
Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes
Digoxina
Cuando se administran conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente. Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes tratados con digoxina.
Anticonceptivos orales
La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.
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Warfarina
En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado casos muy raros de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.
Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina
|
Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico |
Atorvastatina | ||
|
Dosis (mg) |
Cambio en el AUC& |
Recomendación clínica # | |
|
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21) |
40 mg el día 1, 10 mg el día 20 |
t9,4 veces |
En casos en que la administración concomitante con atorvastatina sea necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable |
10 mg OD durante 28 días |
t8,7 veces | |
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Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
20 mg OD durante 4 días |
T 5,9 veces |
Sin recomendación específica. Amlodipino/ Atorvastatina ratiopharm contiene 10 mg de atorvastatina. |
|
Claritromicina 500 mg BID, 9 días |
80 mg OD durante 8 días |
T 4,4 veces | |
|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentado a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina |
40 mg OD durante 4 días |
T 3,9 veces |
Sin recomendación específica. Amlodipino/ Atorvastatina ratiopharm contiene 10 mg de atorvastatina. |
|
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días |
10 mg OD durante 4 días |
T3,3 veces | |
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Itraconazol 200 mg OD, 4 días |
40 mg SD |
T3,3 veces | |
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 4 días |
T 2,5 veces | |
|
Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 4 días |
T2,3 veces | |
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Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 28 días |
T 1,7 vecesA |
Sin recomendación específica. |
|
Zumo de pomelo, 240 ml OD* |
40 mg, SD |
T 37% |
No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. |
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¿mía;
|
Diltiazem 240 mg OD, 28 días |
40 mg, SD |
T 51% |
Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Eritromicina 500 mg QID, 7 días |
10 mg, SD |
T33%a |
Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Amlodipino 10 mg, dosis única |
80 mg, SD |
T18% |
Sin recomendación específica. |
|
Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas |
10 mg OD durante 4 semanas |
4 menos del 1%a |
Sin recomendación específica. |
|
Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas |
10 mg OD durante 4 semanas |
4 35%a |
Sin recomendación específica. |
|
Efavirenz 600 mg OD, 14 días |
10 mg durante 3 días |
441% |
Sin recomendación específica. |
|
Rifampicina 600 mg OD, 7 días (administración concomitante) |
40 mg SD |
T 30% |
Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, con monitorización clínica. |
|
Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas) |
40 mg SD |
4 80% | |
|
Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días |
40mg SD |
T35% |
Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Fenofibrato 160 mg OD, 7 días |
40mg SD |
T 3% |
Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Boceprevir 800 mg TID, 7 días |
40 mg SD |
T2,3 veces |
Se recomienda una dosis inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no debe superar una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con boceprevir. |
& Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).
# Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5.
* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos).
A Actividad total equivalente de atorvastatina Aumento indicado como “T”, reducción como “4”
OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; QID = cuatro veces al día
Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente
Atorvastatina y régimen
Medicamentos administrados concomitantemente
|
posológico |
Medicamento/Dosis (mg) |
Cambio en AUC& |
Recomendación clínica |
|
80 mg OD durante 10 días |
Digoxina 0,25 mg OD, 20 días |
T 15% |
Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes que reciben digoxina. |
|
40 mg OD durante 22 días |
Anticonceptivos orales OD, 2 meses - noretindrona 1 mg - etinil estradiol 35 pg |
T28% T19% |
Sin recomendación específica. |
|
80 mg OD durante 15 días |
* Fenazona, 600 mg SD |
T3% |
Sin recomendación específica. |
& Los datos proporcionados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).
* La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.
Aumento indicado como “T”, reducción como “4”
OD = una vez al día; SD = dosis única
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3).
Embarazo
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).
El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
Por esta razón, no se debe utilizar Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm en mujeres embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm se debe interrumpir durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).
En caso de descubrir el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm.
Lactancia
Se desconoce si amlodipino , atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).
En estudios en animales, atorvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad en machos ni hembras (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para establecer el efecto de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
La atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, en base a las propiedades farmacodinámicas del componente amlodipino de Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm, se debe tener en cuenta la posible aparición de mareo cuando se conduce o maneja maquinaria (ver sección 4.8).
4.8 Reacciones adversas
Se ha evaluado la seguridad de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en 1.092 pacientes en estudios doble ciego controlados con placebo que fueron tratados por hipertensión y dislipemia concomitantes. En los estudios clínicos con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina, no se observaron efectos adversos especiales de esta combinación. Los efectos adversos se han limitado a los ya comunicados anteriormente con amlodipino y/o atorvastatina (ver más abajo, las respectivas tablas de acontecimientos adversos).
En los estudios clínicos controlados, sólo fue necesaria la interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos clínicos o anomalías de laboratorio en un 5,1% de los pacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación al 4,0% de los pacientes tratados con placebo.
Las siguientes reacciones adversas, relacionadas de acuerdo con la clasificación por órganos y las frecuencias del sistema MedDRA corresponden a amlodipino y atorvastatina de forma individual:
Las frecuencias se definen como:
Muy frecuente ( = 1/10)
Frecuente ( =1/100 a <1/10)
Poco frecuente ( =1/1.000 a <1/100)
Rara ( =1/10.000 a <1/1.000)
Muy rara (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
|
Clasificación de órganos del sistema MedDRA |
Reacciones adversas |
Frecuencia | |
|
Amlodipino |
Atorvastatina | ||
|
Infecciones e infestaciones |
Nasofaringitis |
- |
Frecuente |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia |
Muy rara |
- |
|
T rombocitopenia |
Muy rara |
Rara | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad |
Muy rara |
Frecuente |
|
Anafilaxia |
- |
Muy rara | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Hiperglucemia* |
Muy rara |
Frecuente |
|
Hipoglucemia |
- |
Poco frecuente | |
|
Aumento de peso |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Pérdida de peso |
Poco frecuente |
- | |
|
Anorexia |
- |
Poco frecuente | |
|
Diabetes mellitus |
- |
Frecuencia no conocida* | |
|
Trastornos psiquiátricos |
Insomnio |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
|
Cambios de humor (incluyendo ansiedad) |
Poco frecuente |
- | |
|
Pesadillas |
- |
Poco frecuente | |
|
Depresión |
Poco frecuente |
Frecuencia no conocida | |
|
Confusión |
Rara |
- | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Somnolencia |
Frecuente |
- |
|
Mareo |
Frecuente |
Poco frecuente | |
|
Cefalea (especialmente al inicio del tratamiento) |
Frecuente |
Frecuente | |
|
Temblor |
Poco frecuente |
- | |
|
Hipoestesia, parestesia |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Síncope |
Poco frecuente |
- | |
|
Hipertonia |
Muy rara |
- | |
|
Neuropatía periférica |
Muy rara |
Rara | |
|
Amnesia |
- |
Poco frecuente | |
|
Alteración del gusto |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Síndrome extrapiramidal |
Frecuencia no conocida |
- | |
|
Trastornos oculares |
Trastornos visuales (incluyendo diplopía) |
Poco frecuente |
Rara |
|
Visión borrosa |
- |
Poco frecuente | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Tinnitus |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
|
Pérdida de audición |
- |
Muy rara | |
|
Trastornos cardiacos |
Palpitaciones |
Frecuente |
- |
|
Dolor anginoso |
Rara |
- | |
|
Infarto de miocardio |
Muy rara |
- | |
|
Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) |
Muy rara | ||
|
Trastornos vasculares |
Rubefacción |
Frecuente |
- |
|
Hipotensión |
Poco frecuente |
- | |
|
Vasculitis |
Muy rara |
- | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor faringolaringeo |
- |
Frecuente |
|
Epistaxis |
- |
Frecuente | |
|
Disnea |
Poco frecuente |
- | |
|
Rinitis |
Poco frecuente |
- | |
|
Tos |
Muy rara |
- | |
|
Enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a |
- |
Frecuencia no conocida |
|
largo plazo (ver sección 4.4) | |||
|
Trastornos gastrointestinales |
Hiperplasia gingival |
Muy rara |
- |
|
Náusea |
Frecuente |
Frecuente | |
|
Dolor abdominal superior e inferior |
Frecuente |
Poco frecuente | |
|
Vómitos |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Dispepsia |
Poco frecuente |
Frecuente | |
|
Cambio del hábito intestinal (incluyendo diarrea y estreñimiento) |
Poco frecuente | ||
|
Sequedad de boca |
Poco frecuente |
- | |
|
Disgeusia |
Poco frecuente |
- | |
|
Diarrea, estreñimiento, flatulencia |
- |
Frecuente | |
|
Gastritis |
Muy rara |
- | |
|
Pancreatitis |
Muy rara |
Poco frecuente | |
|
Eructos |
- |
Poco frecuente | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Hepatitis |
Muy rara |
Poco frecuente |
|
Colestasis |
- |
Rara | |
|
Insuficiencia hepática |
- |
Muy rara | |
|
Ictericia |
Muy rara |
- | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Dermatitis bulbosa incluyendo eritema multiforme |
Muy rara |
Rara |
|
Edema de Quincke |
Muy rara |
- | |
|
Eritema multiforme |
Muy rara |
- | |
|
Alopecia |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Púrpura |
Poco frecuente |
- | |
|
Cambio del color de la piel |
Poco frecuente |
- | |
|
Prurito |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Erupción |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Hiperhidrosis |
Poco frecuente |
- | |
|
Exantema |
Poco frecuente |
- | |
|
Urticaria |
Muy rara |
Poco frecuente | |
|
Edema angioneurótico |
Muy rara |
Rara | |
|
Dermatitis exfoliativa |
Muy rara |
- | |
|
Fotosensibilidad |
Muy rara |
- | |
|
Síndrome de Stevens-Johnson |
Muy rara |
Rara | |
|
Necrolisis tóxica epidérmica |
- |
Rara | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Hinchazón articular (incluyendo hinchazón de tobillo) |
Frecuente |
Frecuente |
|
Artralgia, mialgia (ver sección 4.4) |
Poco frecuente |
Frecuente | |
|
Calambres musculares, espasmos musculares |
Poco frecuente |
Frecuente | |
|
Dolor de espalda |
Poco frecuente |
Frecuente | |
|
Dolor de cuello |
- |
Poco frecuente | |
|
Dolor en las extremidades |
- |
Frecuente | |
|
Fatiga muscular |
- |
Poco frecuente | |
|
Miositis (ver sección 4.4) |
- |
Rara | |
|
Rabdomiolisis, miopatía (ver |
- |
Rara |
|
sección 4.4) | |||
|
Tendinopatía, en casos raros con rotura de tendón |
- |
Rara | |
|
Miopatía necrosante inmunomediada |
- |
No conocida | |
|
Trastornos renales y urinarios |
Trastornos de la micción, nicturia, aumento de la frecuencia urinaria |
Poco frecuente |
- |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Impotencia |
Poco frecuente |
Poco frecuente |
|
Ginecomastia |
Poco frecuente |
Muy rara | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Edema |
Frecuente |
Poco frecuente |
|
Edema periférico |
- |
Poco frecuente | |
|
Fatiga |
Frecuente |
Poco frecuente | |
|
Dolor torácico |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Astenia |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Dolor |
Poco frecuente |
- | |
|
Malestar |
Poco frecuente |
Poco frecuente | |
|
Pirexia |
- |
Poco frecuente | |
|
Exploraciones complementarias |
Elevaciones de enzimas hepáticas GPT, GOT (la mayoría concordantes con colestasis) |
Muy rara |
Frecuente |
|
Niveles elevados de CPK (ver sección 4.4) |
- |
Frecuente | |
|
Test de glóbulos blancos en orina positivo |
- |
Poco frecuente | |
|
* Se ha notificado diabetes me |
litus con algunas estatinas: la frecuencia dependerá de la presencia o | ||
ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas = 5,6 mmol/l o = 100,8 mg/dl, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados , antecedentes de hipertensión).
Notificación de sospechas de reacciones adversas.
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas de medicamentos tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, https: //www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
No se dispone de información acerca de sobredosis con la combinación de amlodipino y atorvastatina en seres humanos.
Amlodipino
La experiencia de sobredosis intencionada en humanos con amlodipino es limitada. Una sobredosis masiva podría producir una excesiva vasodilatación periférica con la subsiguiente hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debida a sobredosis de amlodipino requiere una monitorización en una unidad de cuidados intensivos cardiológica. El tratamiento con vasoconstrictores puede ayudar a restaurar el tono de la musculatura vascular y la presión arterial. Amlodipino no es dializable.
Atorvastatina
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Se deben realizar pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CPK. Debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG CoA reductasa, otras combinaciones (atorvastatina y amlodipino), código ATC: C10BX03.
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm tiene un mecanismo de acción dual; la acción del antagonista del calcio tipo dihidropiridina (antagonista de los iones calcio o bloqueante de los canales lentos), amlodipino y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina. El componente amlodipino de
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm inhibe la entrada de los iones calcio a través de la membrana dentro del músculo liso vascular y del músculo cardíaco. El componente atorvastatina de
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm es un inhibidor selectivo, competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.
No se ha observado modificación del efecto de amlodipino sobre la presión arterial sistólica con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en comparación con amlodipino solo.
De la misma manera, no se ha observado modificación del efecto de atorvastatina sobre el colesterol-LDL con la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en comparación con atorvastatina sola.
Ensayo Anglo-Escandinavo de Respuestas Cardiacas (ASCOT)
El ensayo Anglo-Escandinavo de Respuestas Cardiacas (ASCOT) es un estudio aleatorizado de diseño factorial 2x2 que comparaba el efecto de dos regímenes antihipertensivos en un total de 19.257 pacientes (brazo de terapia antihipertensiva - ASCOT_BPLA), así como el efecto de añadir 10 mg de atorvastatina en comparación con placebo en 10.305 pacientes (brazo de terapia hipolipemiante - ASCOT-LLA) sobre los acontecimientos coronarios mortales y no mortales.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ASCOT-LLA) se evaluó el efecto de atorvastatina sobre los acontecimientos coronarios mortales y no mortales en 10.305 pacientes hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años, que no habían sufrido ningún infarto de miocardio previo ni estaban siendo tratados debido a una angina de pecho y con niveles de colesterol total (CT) = 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de entre los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: varón, edad (= 55 años y 65 años en mujeres), tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) prematura en un familiar de primer grado, índice de colesterol total (CT): Colesterol-HDL = 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria.
Los pacientes fueron tratados con regímenes antihipertensivos que tenían como tratamiento de base amlodipino (5-10mg) o atenolol (50-100mg). Con el fin de alcanzar el objetivo de tensión arterial (BP) (<140/90 mm Hg en pacientes no diabéticos, <130/80 mm Hg en pacientes diabéticos), se añadió perindopril (4-8 mg) al grupo de amlodipino y bendroflumetiazida potásico (1,25 - 2,5 mg) al grupo de atenolol. La tercera línea de tratamiento fue doxazosina NEO (4-8 mg) en ambos brazos.
5.168 pacientes recibieron 10 mg diarios de atorvastatina (2.584 pacientes en el grupo de amlodipino y 2.584 pacientes en el grupo de atenolol) y 5.137 pacientes recibieron placebo (2.554 pacientes en el grupo de amlodipino y 2.583 pacientes en el grupo de atenolol).
La combinación de amlodipino y atorvastatina mostró una reducción significativa del riesgo en la variable principal compuesta (enfermedad cardiaca coronaria (EEC) mortal e infarto de miocardio no mortal) en un:
• 53% (intervalo de confianza del 95% [ 31% - 68%], p<0,0001) en comparación con amlodipino + placebo,
• 39% (intervalo de confianza del 95% [ 8% - 59%], p<0,016) en comparación con atenolol + atorvastatina.
La presión arterial se redujo de forma significativa con ambos regímenes antihipertensivos. La disminución de la presión arterial fue significativamente mayor con el régimen basado en amlodipino más atorvastatina que en el régimen basado en atenolol más atorvastatina (-26,5/-15,6 mm Hg versus -24,7/-13,6 mm Hg respectivamente). Los valores de la p para las diferencias entre los dos grupos fueron de 0,0036 (para la tensión arterial sistólica) y <0,0001 (para la tensión arterial diastólica).
Estudio sobre el tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante para prevenir el ataque cardiaco ( ALLHAT) Se realizó un estudio doble-ciego aleatorizado llamado ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) para comparar los efectos de amlodipino o lisinopril frente a clortalidona como tratamientos de primera línea en pacientes con hipertensión de leve a moderada.
Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 o más años se aleatorizaron y siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo coronario, incluyendo: infarto de miocardio o ictus previos (> 6 meses antes de la entrada) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (en total un 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol-HDL <35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo en ese momento (21,9%).
La variable principal de eficacia fue una variable compuesta por enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. Un 11,3% de los pacientes del grupo de amlodipino alcanzaron la variable primaria frente a un 11,5% en el grupo de clortalidona (RR de 0,98; 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).
Entre las variables secundarias:
• Las tasas de mortalidad por todas las causas, fueron de 17,3% en el grupo de clortalidona y de 16,8% en el grupo de amlodipino (amlodipino versus clortalidona RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20)
• La incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de una variable cardiovascular combinada compuesta) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7% RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
El estudio no mostró superioridad de ninguno de los medicamentos respecto a la variable primaria, un análisis de los resultados realizado a posteriori ha mostrado que amlodipino reduce la variable primaria combinada de enfermedad coronaria mortal e infarto de miocardio no mortal y la variable secundaria de mortalidad por cualquier causa hasta unos niveles similares a clortalidona.
Estudio sobre prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL) En el estudio sobre la prevención del ictus mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto de 80 mg de atorvastatina al día o placebo sobre el ictus, en 4.731 pacientes que habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y que no presentaban antecedentes de enfermedad coronaria cardiaca (ECC). Un 60% de los pacientes fueron varones, entre 21-92 años de edad (la edad media era 63 años), y tenían unos niveles basales medios de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). El LDL-C medio fue de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. El seguimiento medio fue de
4,9 años.
80 mg de atorvastatina redujeron el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal en un 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ó 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 tras el ajuste con los factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad por todas las causas fue 9,1% (216/2.365) con atorvastatina frente al 8,9% (211/2.366) con placebo.
En un análisis post-hoc, 80 mg de atorvastatina redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) y aumentó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado con placebo.
El riesgo de ictus hemorrágico se incrementó en los pacientes que entraran en el estudio con un ictus hemorrágico previo (7/45 con atorvastatina frente a 2/48 con placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus hemorrágico fue similar entre ambos grupos (3/45 con atorvastatina frente a 2/48 con placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
El riesgo de ictus hemorrágico se incrementó en los pacientes que entraron en el estudio con un infarto lacunar previo (20/708 con atorvastatina frente a 4/701 con placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también se redujo en estos pacientes (79/708 con atorvastatina frente a 102/701 con placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus se incremente en los pacientes con un infarto lacunar previo que reciben 80 mg/día de atorvastatina.
La mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) con atorvastatina frente al 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con un ictus hemorrágico previo. La mortalidad por todas las causas fue del 10,9% (77/708) con atorvastatina frente al 9,1% (64/701) con placebo en el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Datos de la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina
Tras la administración oral, se observaron dos claros picos máximos en las concentraciones plasmáticas. El primero dentro de las 1 -2 horas después de la administración es atribuible a atorvastatina, el segundo entre las 6-12 horas posteriores a la administración es atribuible a amlodipino. La velocidad y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina en la combinación a dosis fija de los productos no es significativamente diferente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina cuando se administran conjuntamente comprimidos de amlodipino y atorvastatina.
La biodisponibilidad de amlodipino en la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina no se vio afectada por los alimentos. Aunque la comida reduce la velocidad y grado de absorción de atorvastatina desde la combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina en aproximadamente un 32% y un 11%, respectivamente, evaluadas por la Cmax y el AUC, se han observado reducciones similares de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina por la ingesta de alimentos sin reducción del efecto sobre el colesterol-LDL (ver a continuación).
Datos de amlodipino
Absorción
Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la absorción produce concentraciones máximas plasmáticas entre las 6-12 horas posteriores a la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con la ingesta de alimentos.
Distribución
Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente un 97,5% de fármaco circulante está ligado a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.
Biotransformación
Amlodipino se metaboliza ampliamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos.
Eliminación
La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan a los 7-8
días de la administración continuada. El 10% del amlodipino original y un 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en orina.
Datos de atorvastatina
Absorción
Atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (compuesto original) es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un efecto de primer paso hepático. Aunque los alimentos reducen la velocidad y grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25% y 9% respectivamente, evaluados por la Cmax y AUC, la reducción del colesterol-LDL es similar cuando atorvastatina se toma con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente un 30% de la Cmax y AUC) tras la administración por la noche en comparación con la administración por la mañana. Sin embargo, la reducción del colesterol-LDL es la misma independientemente del momento del día de la administración.
Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 95% o más.
Metabolismo
Atorvastatina se metaboliza ampliamente a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.
Eliminación
Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece experimentar una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática media de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Tras la administración oral, menos de un 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en orina.
Datos de amlodipino y atorvastatina en poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
El tiempo en alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en jóvenes y personas de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir, lo que origina incrementos del AUC y semivida de eliminación. Los incrementos del AUC y de la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente un 40% para Cmax y un 30% para AUC) en personas de edad avanzada sanas (edad =65 años) que en los adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis de atorvastatina en poblaciones de personas de edad avanzada en comparación con poblaciones de adultos jóvenes (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica.
Sexo
Las concentraciones de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el AUC un 10% inferior). Estas diferencias no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no afectó de forma significativa la farmacocinética de amlodipino. Amlodipino no es dializable. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales iniciales de amlodipino.
En los estudios con atorvastatina, la enfermedad renal no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de colesterol-LDL de atorvastatina por lo que, no es necesario un ajuste de la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática tienen reducido el aclaramiento de amlodipino lo que conlleva un aumento del AUC de aproximadamente un 40-60%. La respuesta terapéutica a atorvastatina no resulta afectada en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, pero la exposición al fármaco aumenta notablemente. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces el AUC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Childs-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1
La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo atorvastatina, implica al transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a atorvastatina, que puede producir un incremento del riesgo de padecer rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) está asociado con una exposición a atorvastatina 2,4-veces superior (AUC) que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una captación hepática genéticamente alterada de atorvastatina en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias sobre la eficacia.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha realizado estudios preclínicos con el medicamento de combinación a dosis fija de amlodipino y atorvastatina. Los datos preclínicos de amlodipino no revelaron un riesgo especial para humanos en base a los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis múltiples, genotoxicidad o potencial carcinogénico. En los estudios de toxicología sobre la reproducción con amlodipino, se observó en ratas un aumento de la duración del parto y una mayor mortalidad perinatal.
Atorvastatina no fue genotóxica (in vitro e in vivo), ni carcinogénica en ratas. En un estudio de 2 años de duración en ratones, la incidencia de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelular en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, en los que la exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor que la dosis máxima en humanos en base al AUC (0.24). En los estudios en animales con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha evidenciado que estos pueden influir en el desarrollo del embrión o del feto. Durante la exposición de las hembras a dosis superiores a 20 mg/kg/día de atorvastatina (exposición clínica sistémica), se retrasó el desarrollo de las camadas de rata y se redujo la supervivencia post-natal. Las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos activos en la leche de rata fueron aproximadamente iguales a las concentraciones plasmáticas presentes en las hembras. Atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad en los machos y hembras a dosis de hasta 175 y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue teratogénica.
Toxicología reproductiva
Los estudios de reproducción en ratas y ratones han mostrado retraso en el parto, prolongación del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.
Alteraciones de la fertilidad
No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis
máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m2). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con amlodipino besilato durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en número de células espermáticas y de Sertoli.
Carcinogénesis, mutagénesis
Las ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas.
Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel genético ni cromosómico.
* Basado en un paciente de 50 kg de peso.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Carbonato de calcio Celulosa microcristalina Almidón pregelatinizado de maíz Croscarmelosa sódica Hidroxipropilcelulosa Polisorbato 80 Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 5 mg/10 mg: Opadry II blanco 85F18422 que contiene:
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350 Talco
Amlodipino/Atorvastatina ratiopharm 10 mg/10 mg: Opadry II Azul 85F205038 que contiene:
Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171),
Macrogol 3000 Talco
Laca de aluminio carmín índigo (E132)
6.2 Incompatibilidades No procede.
6.3 Periodo de validez
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters de OPA/aluminio/PVC- Aluminio.
Tamaños de envases:
Envases blíster: 28, 30, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Ratiopharm España, S.A.
C/ Anabel Segura 11 Edificio Albatros B 1a planta Alcobendas 28108, Madrid (España )
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Septiembre de 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2014
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