RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AERODIOL 150 microgramos/dosis, solución para aerosol nasal.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pulverización libera 0,07 ml de solución que contiene una cantidad de estradiol equivalente a 150 microgramos de estradiol hemihidrato.

Para los excipientes, consultar el epígrafe 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para aerosol nasal.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas del déficit estrogénico en mujeres postmenopáusicas.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración VIA NASAL

La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es 150 pg (1 pulverización) en una fosa nasal.

Después de 2 ó 3 ciclos, es posible ajustar la dosis en función de los síntomas clínicos:

La dosis usual de mantenimiento es 300 pg (2 pulverizaciones) cada 24 horas, es decir 1 pulverización en cada fosa nasal una vez al día.

^ Si persisten los síntomas de déficit de estrógenos, se podrá aumentar el número de pulverizaciones hasta 3 ó 4 al día (450 pg ó 600 pg), repartidas en mañana y noche.

^ En caso de signos de hiperestrogenismo, como tensión mamaria, distensión abdominal, ansiedad, nerviosismo ó agresividad, deberá reducirse la dosis a 1 pulverización (150 pg) diaria.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también la sección 4.4 “ Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

AERODIOL se puede administrar como tratamiento cíclico o continuo:

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

^ Tratamiento cíclico: Se administra AERODIOL cíclicamente con una duración de 21 a 28 días, seguidos de un intervalo de descanso de 2 a 7 días sin tratamiento.

^ Tratamiento continuo: Se administra AERODIOL diariamente sin interrupción del tratamiento. El tratamiento continuo (no cíclico) puede estar indicado en mujeres histerectomizadas y en los casos en los cuales los síntomas de déficit estrogénico se manifiestan durante el intervalo de descanso sin tratamiento.

En las mujeres no histerectomizadas, se recomienda combinar un progestágeno con AERODIOL como mínimo durante 12 días por ciclo para evitar el desarrollo de una hiperplasia de endometrio inducida por los estrógenos (ver sección 4.4. “Advertencias y Precauciones especiales de empleo”).

El tratamiento secuencial con progestágenos deberá administrarse de la siguiente forma:

S Si AERODIOL se administra cíclicamente, el progestágeno será administrado como mínimo durante los últimos 12 días del tratamiento con estradiol.

De este modo, no habrá administración de hormonas durante el intervalo sin tratamiento del ciclo.

S Si AERODIOL se administra de forma continua, se recomienda tomar el progestágeno como mínimo durante 12 días cada mes.

En ambos casos, usualmente se producirán hemorragias por deprivación cuando se interrumpa el progestágeno.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnostico previo de endometriosis.

Las pacientes que cambien de otra preparación secuencial cíclica ó continua, deberán completar el ciclo y entonces podrán cambiar a AERODIOL sin interrupción en el tratamiento.

Las pacientes que cambien de un preparado combinado continuo pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento.

Cebado: antes del primer uso, se debe cebar el frasco pulverizador activando firmemente la bomba 3 veces.

El frasco pulverizador debe mantenerse en posición vertical durante la administración. La cabeza tiene que estar ligeramente inclinada hacia delante y la boquilla debe introducirse en cada fosa nasal. A continuación, se presiona la bomba. La paciente no debe inspirar durante la pulverización, ni debe sonarse la nariz inmediatamente después de la aplicación.

En caso de obstrucción intensa de las fosas nasales, se puede administrar AERODIOL temporalmente por vía oral pulverizando en el surco gingival superior. En estas circunstancias, se debe duplicar la dosis habitual.

Las pacientes con rinorrea deben sonarse la nariz antes de la administración de AERODIOL.

La administración se deberá realizar preferiblemente a la misma hora cada día.

Si se olvida una dosis, puede administrarse a cualquier hora antes de la siguiente dosis prevista pero no se debe duplicar. El olvido de una dosis puede incrementar la probabilidad del sangrado y manchado intempestivo.

La relación riesgo/beneficio deberá ser re-evaluado regularmente para reajustar el tratamiento si fuese necesario:

^ la duración del tratamiento con AERODIOL ^ cuando se cambia de otro tratamiento hormonal a AERODIOL.

4.3 Contraindicaciones

-    Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo,

-    Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos ( p. ej. cáncer de endometrio),

-    Hemorragia vaginal no diagnosticada,

-    Hiperplasia de endometrio no tratada,

-    Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar),

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa ó reciente (por ej. angina, infarto de miocardio),

-    Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas

-    Hipersensibilidad conocida a estradiol hemihidrato ó a cualquiera de los excipientes,

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afecten negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento médico/Seguimiento

■    Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su medico o enfermera. La exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse de acuerdo con las guías de practica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que necesitan supervisión

■    Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. Deberá tenerse en cuenta que las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con AERODIOL, en particular:

•    Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,

•Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

•    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

•    Hipertensión

•    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

•    Diabetes mellitus con ó sin afectación vascular

•    Colelitiasis

•    Migraña ó cefalea (grave)

•    Lupus eritematoso sistémico (LES)

•    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

•    Epilepsia

•    Asma

•    Otosclerosis

•    Epistaxis recurrente

Motivos para la retirada inmediata del tratamiento:

Se deberá suspender el tratamiento en caso de descubrir una contraindicación, y en las siguientes

situaciones:

•    Ictericia ó deterioro de la función hepática

•    Aumento significativo de la presión arterial

•    Nueva crisis de cefalea de tipo migrañoso

•    Embarazo

Hiperplasia de endometrio

■    El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo. No se ha estudiado la seguridad endometrial de añadir gestágenos, cuando se administran las dosis de 450 y 600 microgramos/día.

■    Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias o sangrados irregulares aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial

La estimulación estrogénica sin oposición puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe de considerarse la adición de un progestágeno a la terapia sustitutiva de estrogenos, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual.

Cáncer de mama

■    El ensayo clínico aleatorio controlado con placebo, Womens Health Initiative study (WHI)” y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS), han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos ó tibolona como THS durante varios años (ver sección 4.8 “Reacciones adversas”). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornado a los valores basales a lo largo de unos pocos años (como máximo 5) después de suspender el tratamiento.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados ó estradiol (E₂) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC+AMP) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis locales en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

■    La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que más adelante.

■    Entre los factores de riesgo de TEV reconocidos caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

■    Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS.

■    El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento, si es posible, de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

■    El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea,).

Enfermedad coronaria

■ Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (AMP).Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular.

Por tanto, no se sabe con certeza si estos hallazgos son también extrapolables a otros productos de THS.

Ictus

■    En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y AMP. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y AMP durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este riesgo aumentado es extrapolable a otros productos de THS

Cáncer de ovario

■    El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

■    Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de estrógenos circulantes de Aerodiol es probable que aumente.

■    Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos o la terapia hormonal sustitutiva, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en pacientes con esta alteración.

■    Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuída, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

■    No existe evidencia concluyente para la mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones que requieren precauciones de empleo: ■ Inductores enzimáticos:

El metabolismo de los estrógenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Con la administración nasal, se evita el primer paso hepático y, así, los estrógenos administrados nasalmente como AERODIOL pueden estar menos afectados por los inductores enzimáticos que las hormonas orales.

Agentes antirretrovirales:

Ritonavir y nelfinavir, aunque se conocen como fuertes inhibidores enzimáticos, por el contrario muestran propiedades inductoras al usarse concomitantemente con hormonas esteroideas.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

■ Corticosteroides nasales y agentes vasoconstrictores administrados por vía nasal:

No se ha estudiado el efecto de la administración simultánea de corticosteroides nasales ó de agentes vasoconstrictores nasales.

No debe administrarse AERODIOL inmediatamente después de corticosteroides nasales ó agentes vasoconstrictores nasales.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

AERODIOL no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con AERODIOL éste debe interrumpirse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia:

AERODIOL no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

4.8    Efectos adversos

Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (> 10%) durante el tratamiento con AERODIOL son las reacciones en el lugar de la aplicación: sensación de picor, estornudos y rinorrea.

En la siguiente tabla se relacionan otros efectos adversos notificados en usuarias de AERODIOL ó de otras preparaciones no orales de estradiol.

Órgano-Sistema	Reacciones adversas frecuentes >1/100, <1/10	Reacciones adversas poco frecuentes >1/1.000, <1/100	Reacciones Adversas raras >1/10.000, <1/1.000
Cuerpo en general	Cefalea,	Retención de líquidos, edema, ganancia/pérdida de

		peso, mareos, fatiga, calambres en las piernas, migraña
Gastrointestinal	Náuseas	Distensión abdominal, calambres abdominales	Colelitiasis, ictericia colestática
Reproductivo	Hemorragia vaginal, manchado, mastalgia	Dismenorrea, hiperplasia de endometrio, tumores mamarios benignos	Aumento del tamaño de los fibromas uterinos
Respiratorio	Epistaxis
Piel y Anejos		Acné, prurito	Urticaria
Cardiovascular		Hipertensión
Psiquiátrico	Aumento/disminución de la líbido		Depresión

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento con THS en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos de THS que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.211.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos sólo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia a un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo estimado de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

>    Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 mujeres se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

>    Por cada 1000 usuarias actuales ó recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

>    Usuarias de productos de THS con estrógenos solos.

•    Entre 0 y    3 (mejor estimación =    1,5) tras 5 años de uso

•    Entre 3 y    7 (mejor estimación =    5) tras 10 años de uso.

>    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

•    Entre 5 y    7 (mejor estimación =    6) tras 5 años de uso

•    Entre 18 y 20 (mejor estimación    = 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

De acuerdo con los cálculos de los datos del ensayo se estima que:

>    Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo,

•    En 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

>    Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría

•    Entre 0 y 9 (mejor estimación = 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Cancer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas al tratamiento estrogénico:

-    Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej: cáncer de endometrio,

-    Tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar son más frecuentes entre las usuarias de THS que entre las no usuarias. Para mayor información, ver las secciones 4.3. “Contraindicaciones” y 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

-    Infarto de miocardio e ictus;

-    Alteración de la vesícula biliar;

-    Alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

-    Probable demencia (ver seccion 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)

4.9 Sobredosis

Con esta vía de administración es improbable una sobredosis aguda importante. Los efectos de la sobredosis son generalmente sensación de tensión mamaria, distensión abdominal ó pélvica, náuseas y agresividad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas Clasificación ATC: G03CA03

ESTRÓGENOS (aparato genitourinario y hormonas sexuales).

El principio activo, 17P-estradiol sintetico, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. AERODIOL constituye una pulsoterapia de estrógenos que proporciona una exposición hormonal similar a la existente entre las fases foliculares inicial y media del ciclo menstrual.

Durante el tratamiento, debido al mecanismo de acción, los valores mínimos de FSH se observan 6 a 8 horas después de la dosis y se sigue observando una disminución de estas cifras justo antes de la dosis siguiente.

El alivio de los síntomas menopáusicos se consiguió durante las primeras semanas de tratamiento con AERODIOL.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Con una dosis de 300 pg, AERODIOL alcanza picos séricos de estradiol de 1.000 pg/ml, 10 a 30 minutos después de la administración. La distribución de 17P-estradiol (E₂) es rápida. Los valores retornan a los niveles basales en las 12 horas siguientes a la administración.

Cuando se administra por vía nasal, la biodisponibilidad absoluta del estradiol es alrededor del 25% y es mayor que tras la administración oral, puesto que AERODIOL evita los efectos de primer paso intestinal y hepático, a diferencia de los estrógenos administrados oralmente.

La exposición hormonal, expresada por el área bajo la curva de la concentración plasmática de estradiol respecto al tiempo (AUC_24h), es proporcional a la dosis. Tras la administración nasal de 300 pg, la AUC_24h es semejante a la obtenida usando otras vías de administración (parches que liberan 50 pg/d y comprimidos de 2 mg), pero presenta un perfil cinético diferente (pulso).

En los ensayos clínicos, no se registraron casos de no-absorción.

Los cocientes Ei (Estrona)/E₂ son de alrededor de 1. Se ha observado una disminución del 20% de la biodisponibilidad de estradiol en grandes fumadoras (1 paquete/día).

Fumar inmediatamente antes de la administración de AERODIOL no modifica la absorción nasal de estradiol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de tolerancia local en animales han demostrado que la administración nasal de estradiol no daña la mucosa nasal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Metil P-ciclodextrina (RAMEB), cloruro de sodio, hidróxido de sodio ó ácido clorhídrico, agua purificada.

6.2    Incompatibilidades No aplicable.

6.3    Período de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco pulverizador (vidrio de tipo I) conteniendo 4,2 ml (60 dosis), provisto de una bomba dosificadora (polipropileno) y de un aplicador nasal (polipropileno). Envase conteniendo 1 y 3 frascos pulverizadores.

6.6    Instrucciones de uso / manipulación No hay requisitos especiales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LES LABORATOIRES SERVIER 22, rue Garnier

92200 NEUILLY-sur-SEINE, Francia.

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.771

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios