RESÚMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO ADMON® 0,2 mg/ml solución para perfusión COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 0,2 mg de nimodipino.

Cada frasco de 50 ml de solución para perfusión contiene 10 mg de Nimodipino.

Excipientes: Etanol al 96 % (10 g/frasco de 50 ml),

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Solución para perfusión.

Solución ligeramente amarillenta.

DATOS CLINICOS Indicaciones terapéuticas

Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma.

Posología y forma de administración Posología

Infusión intravenosa:

El tratamiento se inicia con la infusión intravenosa continua de 1 mg/h de nimodipino (5 ml de nimodipino solución para perfusión/h) durante 2 h (aprox. 15 pg/kg peso corporal/h). Si se tolera bien, y no se observan descensos pronunciados de la presión arterial, al cabo de 2 h se aumenta la dosis a 2 mg/h de nimodipino (= 10 ml de nimodipino solución para perfusión/h) (aprox. 30 pg/kg peso corporal/h). En pacientes con peso corporal inferior a 70 kg o presión arterial inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de 0,5 mg/h de nimodipino (= 2,5 ml de nimodipino solución/h), o menos si se considera necesario.

Instilación intracisternal:

Durante la cirugía se puede instilar por vía intracisternal una solución diluida y recién preparada de nimodipino (1 ml nimodipino, solución para perfusión más 19 ml de solución de Ringer), calentada a temperatura corporal.

Esta solución diluida de nimodipino debe utilizarse inmediatamente después de su preparación. Insuficiencia hepática: Este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min): Deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Forma de administración

Nimodipino, solución para perfusión, se administra en forma de infusión i.v. continua a través de un catéter central conectado a una bomba de infusión empleando una llave de 3 vías junto con solución de glucosa al 5 %, cloruro sódico al 0,9 %, Ringer lactato, Ringer lactato con magnesio, dextrano 40 o HAES® poli(O-2-hidroxietil) almidón al 6 % en una relación de aprox. 1:4 (nimodipino: Co-infusión). También, el manitol, la albúmina o la sangre humana son adecuados para la infusión simultánea.

Nimodipino solución no se añadirá a una bolsa o frasco de perfusión y no se mezclará con otros medicamentos (ver sección 6.2 Incompatibilidades). La solución debe extraerse del frasco mediante una jeringa. A continuación colocar la jeringa sin aguja en una bomba de infusión a jeringa y conectar ésta con la llave de tres vías mediante el tubo de polietileno suministrado en el estuche. No utilizar tubos de PVC estándar (ver sección 6.2). A su vez conectar en la llave de tres vías, el tubo de la co-infusión y el catéter central. Se continuará la administración de nimodipino durante la anestesia, cirugía y angiografía cerebral.

En los pacientes en los cuales la administración de un volumen adicional de fluidos no fuera recomendable o pudiera estar contraindicado, se puede utilizar el preparado directamente a través de un catéter central, sin utilizar una co-infusión.

Duración del tratamiento

El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura de    aneurisma debe

iniciarse cuanto antes y como máximo 4 días después de la hemorragia y se continuará durante el período de máximo riesgo de aparición de vasoespasmo, es decir, durante un período de entre 514 días después de la hemorragia subaracnoidea.

Si durante la administración de nimodipino, el origen de la hemorragia es tratado quirúrgicamente, se continuará el tratamiento i.v. con nimodipino en el período postoperatorio durante al menos 5 días.

Después de finalizar la infusión, se recomienda continuar con la administración oral de nimodipino, 60 mg cada 4 horas (6 x 60 mg de nimodipino diarios) durante 7 días aproximadamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al nimodipino o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2 y 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se administrará con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100 mm Hg).

A pesar de que el tratamiento con nimodipino no ha sido asociado con aumentos en la presión intracraneal, se utilizará con precaución en casos de retención hídrica del tejido cerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada.

Nimodipino no debe ser utilizado en pacientes con hemorragia subaracnoidea de origen traumático al no haberse establecido una relación beneficio/riesgo positiva ni identificado el grupo de pacientes susceptibles de obtener un beneficio con el uso de Nimodipino en esta indicación.

Este medicamento contiene un 23,7% de etanol (alcohol, v/v), es decir, hasta 50 g por cada dosis diaria (250 ml). Esta cantidad puede resultar nociva para las personas que sufren alcoholismo o alteraciones en el metabolismo del etanol y debe tomarse en consideración frente a mujeres embarazadas o madres lactantes, niños y grupos de alto riesgo, como los pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol contenida en la especialidad farmacéutica puede modificar los efectos de otros medicamentos (ver sección 4.5).

Una función hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad del nimodipino debido a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser más marcadas tanto su acción farmacológica como las reacciones adversas, (p.ej. disminución de la presión arterial). En estos casos, se realizará un ajuste adecuado de la dosis, si se considera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará la suspensión del tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 20 ml/min) deberá evaluarse cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarán controles de la función renal a intervalos regulares (ver sección 4.2).

Deberá realizarse una monitorización clínica y electrocardiográfica si el medicamento se prescribe a pacientes que padecen una insuficiencia cardiaca evolucionada o problemas en la conducción intracardiaca.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración simultánea del antagonista de los receptores H₂ cimetidina o del anticonvulsivante ácido valproico aumenta la concentración máxima plasmática y la biodisponibilidad de nimodipino.

La administración concomitante de nimodipino y fluoxetina elevó las concentraciones plasmáticas del primero en un 50%. La exposición a la fluoxetina se redujo notablemente, mientras que no se modificaron las concentraciones del metabolito activo norfluoxetina.

La administración concomitante de nimodipino junto con nortriptilina disminuyó ligeramente la exposición al nimodipino sin influir en las concentraciones plasmáticas de la nortriptilina.

El nimodipino puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos antihipertensivos administrados simultáneamente, como: diuréticos, beta-bloqueantes, inhibidores de la angiotensina, antagonistas A1, otros antagonistas del calcio, agentes alfa-bloqueantes adrenérgicos, inhibidores de PDE5, alfa-metildopa.

No obstante, cuando resulte imprescindible la aplicación de una asociación terapéutica de esta tipo, se vigilará estrechamente al paciente.

La administración intravenosa simultánea de B-bloqueantes puede provocar una disminución adicional de la presión arterial y una potenciación mutua de la acción inotropa negativa, que podría conducir a una descompensación de una insuficiencia cardiaca previa.

La función renal se puede deteriorar si se administran fármacos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida) de manera simultánea así como entre pacientes con una alteración previa de la función renal. En estos casos se vigilará cuidadosamente la función renal y se sopesará la retirada del tratamiento si empeorase la misma.

En un estudio realizado en primates, la administración simultánea del fármaco anti-VIH zidovudina (AZT) por vía intravenosa (i.v.) y de nimodipino, en bolus i.v., ocasionó un aumento significativo del área bajo la curva de concentración de la zidovudina, mientras que el volumen de distribución y el aclaramiento disminuyeron significativamente.

Dado que el nimodipino, solución para perfusión, contiene un 23,7 % de alcohol (v/v), hay que tomar en consideración las interacciones con los fármacos incompatibles con el alcohol (ver sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se administra nimodipino, solución para perfusión, durante el embarazo, se valorará la relación beneficio-riesgo, en función de la gravedad del cuadro clínico.

El nimodipino se excreta en la leche materna, por lo que se aconseja la supresión de la lactancia durante el tratamiento.

Fecundación in vitro

Los antagonistas del calcio se han asociado, en casos aislados de fecundación in vitro, a alteraciones bioquímicas reversibles de la cabeza de los espermatocitos, que pueden alterar la función espermatocítica.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La posible aparición de mareo podría afectar la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas. Sin embargo es poco probable que esto sea de relevancia clínica para los pacientes que están recibiendo nimodipino en perfusión.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas al medicamento basadas en los ensayos clínicos con nimodipino en la indicación de la hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático y clasificadas según las categorías de frecuencia de CIOMS III (estudios controlados con placebo; nimodipino N = 703; placebo N = 692; estudios no controlados: nimodipino N = 2496; status: 31 de agosto de 2005) se enumeran a continuación:

Descripción clínica	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
	>1% a <10%	>0,1% a <1%	>0,01% a <0,1%	<0,01%

Sobredosificación

Los síntomas previsibles de una sobredosificación aguda son una disminución marcada de la presión arterial, taquicardia o bradicardia, y después de la administración oral, molestias gastrointestinales y náuseas.

En caso de sobredosificación aguda, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con nimodipino. En caso de hipotensión marcada, se puede administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. Dado que no se conoce un antídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientará por los síntomas más destacados.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes de los canales de calcio, Derivados de dihidropiridina. Código ATC: C08 CA06.

Nimodipino posee un efecto fundamentalmente antivasoconstrictor y antiisquémico cerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p.ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre o por productos de degradación sanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino. El nimodipino también posee propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas.

Las investigaciones realizadas en pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral han demostrado que el nimodipino dilata los vasos cerebrales. En general, el aumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales previamente dañadas o hipoperfundidas que en las regiones sanas. El nimodipino disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasoespasmo secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye la mortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino.

El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h, se alcanzan concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de 17,6 - 26,6 ng/ml. Después de inyecciones intravenosas en bolo, las concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen de forma bifásica con semividas de 5 - 10 min y aprox. 60 min. Se calcula que, para la administración i.v., el volumen de distribución (V , modelo bicompartimental) es de 0,9 - 1,6 l/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico) es de 0,6 - 1,9 l/h/kg.

El 97 - 99 % del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentos animales, la

radioactividad del [¹⁴C]-nimodipino atravesó la barrera placentaria. Es probable que en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebas experimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en el plasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humana fueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmáticas maternas correspondientes.

Después de la administración oral e i.v., el nimodipino se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aprox. 0,5 % de las concentraciones plasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de la fracción libre en plasma.

El nimodipino se elimina por vía metabólica a traves de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 principalmente, mediante la deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. La desesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo así como la glucuronidación como reacción de conjugación son otros pasos metabólicos importantes. Los 3 metabolitos principales que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula o terapéuticamente insignificante.

Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción o inhibición. En el hombre, alrededor del 50 % de los metabolitos se excreta por vía renal y el 30 % por la bilis.

La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7 h. La semivida final de 5-10 h carece de importancia para establecer el intervalo entre dosis.

Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85 - 95 %), la biodisponibilidad absoluta es del 5 - 15 %.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y fertilidad macho y hembra, los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para humanos. La administración de dosis de 30 mg/Kg/día y superiores en ratas gestantes inhibió el crecimiento fetal y provocó una disminución del peso fetal. A dosis de 100 mg/Kg/día se observó embrioletalidad. No se observó evidencia de teratogenicidad. La administración de dosis hasta 10 mg/Kg/día en conejos no produjo embriotoxicidad ni teratogenicidad. En un estudio peri-postnatal en ratas a dosis de 10 mg/Kg/día y superiores, se observó mortalidad y un retraso del desarrollo físico. No se logró confirmar estos hallazgos en estudios posteriores.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Etanol al 96 % (10 g/frasco de 50 ml),

Macrogol 400,

Citrato de sodio dihidratado (0,1 g = 0,4 mmol de sodio),

Ácido cítrico anhidro,

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

El principio activo de nimodipino, solución para perfusión, es absorbido por el cloruro de polivinilo (PVC), por lo que sólo se pueden utilizar tubos de infusión de polietileno (PE).

Nimodipino no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará con otros medicamentos.

6.3    Período de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Proteger de la luz solar directa, si se extrae el frasco de su envase.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio topacio de 50 ml con tapón siliconizado de goma de clorobutilo gris, laminado con un fluoropolímero.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El principio activo de nimodipino, solución para perfusión, es ligeramente fotosensible, por lo que conviene evitar su uso bajo la luz solar directa. Si resulta inevitable la exposición directa a la luz solar durante la infusión, se utilizarán jeringas de vidrio y tubos de conexión de color negro, pardo, amarillo o rojo o se protegerán la bomba de infusión y el sistema tubular con fundas opacas. No obstante, no se precisan medidas protectoras especiales si el nimodipino se administra, hasta 10 h, bajo una luz natural difusa o artificial.

Los productos farmacéuticos de uso parenteral requieren inspección visual antes de su administración por si contienen partículas o cambian de color. La solución residual no podrá utilizarse en ningún otro momento.

7.    NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION

Laboratorios Dr. ESTEVE, S.A.

Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221 08041 Barcelona

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

58.096

9.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios