FICHA TÉCNICA

Acrelcombi tablet FT06 Art31Ref Sep11

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Acrelcombi 35 mg + 500 mg / 400 IU comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Acrelcombi está compuesto por comprimidos de Acrel 35 mg de color anaranjado y comprimidos de calcio/ vitamina D3 de color blanco.

Comprimidos anaranjados

Cada comprimido recubierto con película contiene 35 mg de risedronato de sodio (equivalente a 32,5 mg de ácido risedrónico).

Comprimidos blancos

Cada comprimido recubierto con película contiene 1250 mg de carbonato de calcio equivalente a 500 mg de calcio y 10 microgramos (400 UI) de colecalciferol (Vitamina D3).

Excipientes:

Cada comprimido anaranjado contiene lactosa.

Cada comprimido blanco contiene sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimido de risedronato de sodio:

Comprimido ovalado, anaranjado, con la inscripción RSN en un lado y 35 mg en el otro.

Comprimido de calcio/vitamina D₃:

Comprimido oblongo, blanco, con la inscripción “CA+D₃” en un lado y en blanco en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas vertebrales. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica establecida, para reducir el riesgo de fractura de cadera (ver sección 5.1).

Acrelcombi sólo está indicado para aquellos pacientes en los que la cantidad de calcio y vitamina D3 proporcionada se considera adecuada para sus necesidades.

4.2    Posología y forma de administración

Cada unidad semanal de Acrelcombi está constituida por un comprimido recubierto con película de Acrel de 35 mg y 12 comprimidos de calcio/vitamina D₃ envasados en un blíster.

La dosis recomendada en adultos es un comprimido de Acrel 35 mg administrado el primer día seguido al día siguiente de la administración de 1 comprimido de calcio/vitamina D₃ dos veces al día durante 6 días. Esta secuencia de 7 días se repite cada semana empezando con el comprimido de Acrel 35 mg.

Acrel 35 mg (comprimidos anaranjados):

El comprimido de Acrel 35 mg se administra por vía oral el mismo día de la semana.

La absorción de risedronato de sodio se ve afectada por la comida, por lo tanto, para asegurar una correcta absorción, los pacientes deberán tomar el comprimido:

• Antes del desayuno: como mínimo, 30 minutos antes de la primera ingesta de alimentos, otros medicamentos o bebida (que no sea agua corriente) del día.

El comprimido debe tragarse entero, sin masticar y sin permitir que se deshaga en la boca. Para facilitar el paso del comprimido al estómago Acrel 35 mg debe tomarse estando en posición erguida con un vaso de agua corriente (> 120 ml). Los pacientes no deben tumbarse al menos durante 30 minutos después de haber tomado el comprimido (ver sección 4.4).

Calcio/vitamina D3 (comprimidos blancos):

Dos comprimidos de calcio/vitamina D3 deben administrarse cada día, uno por la mañana y otro por la noche, durante los 6 días restantes, empezando el día siguiente al que se administra el comprimido de Acrel 35 mg. La absorción de calcio puede verse afectada por alimentos con alto contenido en ácido oxálico y ácido fítico (ver sección 4.5), por lo tanto los pacientes deben tomar el comprimido al menos 2 horas después de haber comido este tipo de alimentos.

El comprimido debe tragarse entero, sin chuparlo ni masticarlo. El comprimido debe tomarse con un vaso de agua corriente (> 120 ml).

En caso de que se olvide la dosis del comprimido de Acrel 35 mg, se debe indicar a los pacientes que deberían tomarlo el día siguiente por la mañana, de acuerdo a las instrucciones indicadas. En este caso, los pacientes deberán tomar el comprimido de calcio/vitamina D3 el día siguiente al que hayan tomado el comprimido de Acrel 35 mg. Se debe indicar a los pacientes que no deben tomar el comprimido de Acrel 35 mg y el comprimido de calcio/vitamina D₃ el mismo día.

Si se olvida el comprimido de calcio/vitamina D3, se debe indicar al paciente que continúe tomando un comprimido cada mañana y otro comprimido cada noche, empezando el día en que recuerde que ha omitido una dosis. Se debe indicar a los pacientes que no deben tomar tres comprimidos de calcio/vitamina D3 el mismo día. Si quedan comprimidos de calcio/vitamina D3 al final del ciclo semanal, se deben desechar.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de Acrel para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos dado que la biodisponibilidad, distribución y eliminación son similares en ancianos (mayores de 60 años) y en sujetos más jóvenes. Esto se refiere también a la población posmenopáusica muy anciana, de 75 años o más.

Insuficiencia renal: No se necesita un ajuste de la dosis para aquellos pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. El uso de risedronato de sodio y calcio/vitamina D está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver secciones

4.3 y 5.2).

Población pediátrica: Risedronato de sodio no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver sección 5.1).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a risedronato de sodio, carbonato cálcico, colecalciferol o a cualquiera de sus excipientes.

Hipocalcemia (ver sección 4.4).

Hipercalcemia.

Hipercalciuria.

Enfermedades y/o condiciones (tales como inmovilizaciones prolongadas) asociadas a hipercalcemia y/o hipercalciuria.

Nefrolitiasis.

Embarazo y lactancia.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Hipervitaminosis D.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Risedronato de sodio:

Los alimentos, líquidos (que no sean agua corriente) y medicamentos que contengan cationes polivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) pueden interferir con la absorción de risedronato de sodio y no deben tomarse al mismo tiempo (ver sección 4.5). Por lo tanto, el comprimido de risedronato de sodio (comprimido anaranjado) se deberá tomar 30 minutos antes del desayuno, del primer medicamento o de la primera bebida del día (ver sección 4.2).

La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis se relaciona con la presencia de baja densidad mineral ósea (DMO) [T score en cadera o espina lumbar < -2,5 desviaciones estándar (SD)] y/o fractura previa.

La edad avanzada o factores de riesgo clínico para fracturas solamente no son razones suficientes para iniciar el tratamiento de la osteoporosis con un bifosfonato. La evidencia que avala la eficacia de los bifosfonatos incluyendo risedronato de sodio en ancianas muy mayores (> 80 años) es limitada (ver sección 5.1).

Los bifosfonatos se han asociado con esofagitis, gastritis, úlceras esofágicas y úlceras gastroduodenales. Por lo tanto, se deberá prestar atención:

•    En pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos, con retraso en el tránsito o vaciado, por ejemplo, estenosis o acalasia.

•    En pacientes que no puedan permanecer en posición erguida durante al menos 30 minutos tras la toma del comprimido.

•    Si risedronato de sodio se administra a pacientes con problemas gastrointestinales superiores o esofágicos activos o recientes.

Los médicos que prescriben deben insistir a los pacientes en la importancia de las instrucciones posológicas y en estar atentos a cualquier signo o síntoma de una posible reacción esofágica. Los pacientes deben ser instruidos para buscar la ayuda médica oportuna si ellos desarrollan síntomas de irritación esofágica tales como, disfagia, dolor al tragar, dolor retrosternal o ardor de estómago (o empeoramiento del ardor si ya existiese).

La hipocalcemia debe ser tratada antes de iniciar la terapia con Acrelcombi. Otros problemas del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deben tratarse al iniciar la terapia con Acrelcombi.

Se han descrito casos de osteonecrosis maxilar, generalmente asociados a una extracción dental y/o infección local (incluida osteomielitis) en pacientes con cáncer que están recibiendo diferentes tratamientos incluyendo administración intravenosa primaria con bifosfonatos. La mayoría de estos pacientes estaban recibiendo también tratamiento con quimioterapia y corticoides. También se han descrito casos de osteonecrosis maxilar en pacientes con osteoporosis en tratamiento con bifosfonatos por vía oral.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con factores concomitantes de riesgo (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoides o poca higiene dental), se debe considerar un examen dental con las apropiadas medidas preventivas.

Mientras dure el tratamiento, estos pacientes deberían evitar cirugía dental invasiva en la medida de lo posible. En pacientes que desarrollan osteonecrosis maxilar durante el tratamiento con bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para aquellos pacientes que requieran cirugía dental, no hay datos que sugieran que la retirada del tratamiento con bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis maxilar. El médico responsable del tratamiento debe evaluar el beneficio/riesgo para cada paciente en base a su criterio clínico.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada o con antecedentes de hipercalciuria absortiva o renal, nefrocalcinosis, formación de cálculos renales, hipofosfatemia, se deberá monitorizar regularmente la función renal y los niveles de calcio sérico y urinario, y de fosfato.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Calcio/vitamina D₃:

La vitamina D₃ se debe usar con precaución en pacientes con función renal alterada y se deben monitorizar los niveles de calcio y fosfato. Se debe considerar el riesgo de calcificación de los tejidos blandos. En pacientes con insuficiencia renal severa, la vitamina D en la forma colecalciferol no se metaboliza con normalidad y se debe utilizar otra forma de vitamina D (ver sección 4.3).

Durante tratamientos a largo plazo, se debe hacer un seguimiento de los niveles de calcio en suero y orina. Se debe monitorizar la función renal mediante la determinación de la creatinina sérica. La monitorización es muy importante en pacientes ancianos con tratamiento concomitante con glicósidos cardíacos o diuréticos (ver sección 4.5) y en pacientes con propensión elevada a la formación de cálculos. El tratamiento debe reducirse o suspenderse si el calcio en orina supera 7,5 mmol/24 horas (300 mg/24 horas). En caso de hipercalcemia o signos de función renal disminuida, se deberá interrumpir el tratamiento con los comprimidos de calcio/vitamina D₃.

Se debe tener en cuenta el contenido de vitamina D3 en los comprimidos a la hora de prescribir otros medicamentos con vitamina D. Dosis adicionales de calcio o vitamina D se deben tomar bajo estricta supervisión médica. En esos casos, es necesario monitorizar frecuentemente los niveles séricos de calcio y su excreción urinaria.

Los comprimidos de calcio/vitamina D₃ se deben usar con precaución en pacientes con sarcoidosis debido al riesgo de un incremento del metabolismo de la vitamina D a su metabolito activo. En estos pacientes, se deberán monitorizar los niveles séricos de calcio y la excreción urinaria de calcio.

Los comprimidos de calcio/vitamina D3 se deben usar con precaución en los pacientes con osteoporosis que se encuentren inmovilizados debido al mayor riesgo de hipercalcemia. El tratamiento con calcio/vitamina D3 deberá ser suspendido en el caso de inmovilizaciones prolongadas y debe ser únicamente reanudado una vez que el paciente haya recuperado la movilidad.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa isomaltosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Risedronato de sodio:

No se han realizado estudios específicos de interacción con risedronato de sodio, sin embargo no se han observado interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos durante los ensayos clínicos. En los estudios de Fase III con risedronato de sodio en osteoporosis con dosis diarias, se comunicó el uso de ácido acetilsalicílico o de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en un 33% y un 45% de pacientes, respectivamente. En estudios de Fase III con dosis única semanal en mujeres posmenopáusicas, se comunicó el uso de ácido acetilsalicílico o de fármacos antiinflamatorios no esteroideos en un 57% y un 40% de los pacientes respectivamente. Entre los consumidores habituales de ácido acetilsalicílico y de AINES (3 ó más días a la semana) la incidencia de reacciones adversas en el tracto gastrointestinal superior fue similar en pacientes tratados con risedronato de sodio frente a los pacientes del grupo control.

Si se considerara oportuno, se puede tomar risedronato de sodio de forma concomitante con suplementos de estrógenos.

La ingestión concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfiere en la absorción de risedronato de sodio (ver sección 4.4).

Risedronato de sodio no se metaboliza de forma sistémica, no induce las enzimas del citocromo P450 y se fija poco a las proteínas.

Carbonato cálcico / vitamina D₃:

Los diuréticos tiazídicos reducen la eliminación urinaria de calcio. Debido al riesgo incrementado de hipercalcemia, se debe monitorizar regularmente la calcemia durante la administración concomitante de diuréticos tiazídicos.

Los corticoides sistémicos reducen la absorción de calcio. Durante el uso concomitante, puede ser necesario incrementar la dosis de calcio.

El carbonato cálcico puede interferir con la absorción de tetraciclinas administradas concomitantemente. Por este motivo, los medicamentos con tetraciclina se deben administrar como mínimo dos horas antes o cuatro a seis horas después de la administración oral de calcio/vitamina D₃.

La hipercalcemia puede incrementar la toxicidad de los digitálicos u otros glicósicos cardíacos (riesgo de disritmia) durante el tratamiento con calcio y vitamina D₃. Se debe monitorizar a dichos pacientes mediante el correspondiente electrocardiograma (EEC) y niveles de calcio sérico.

Si se administra fluoruro sódico concomitantemente, este medicamento se debería administrar un mínimo de tres horas antes de tomar calcio/vitamina D3, ya que la absorción gastrointestinal puede verse reducida.

El ácido oxálico (presente en espinacas y ruibarbo) y el ácido fítico (presente en cereales integrales) pueden inhibir la absorción del calcio por la formación de compuestos insolubles con iones cálcicos. El paciente no debe tomar medicamentos con calcio en las dos horas siguientes a la ingesta de alimentos con altas concentraciones de ácido oxálico o ácido fítico.

El tratamiento concomitante con resinas de intercambio iónico como colestiramina o laxantes como aceite de parafina puede reducir la absorción gastrointestinal de vitamina D.

4.6 Embarazo y lactancia

Este medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3.)

Risedronato de sodio:

No se dispone de datos suficientes del uso de risedronato de sodio en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Los estudios en animales indican que una pequeña concentración de risedronato pasa a la leche materna. Risedronato de sodio no debe utilizarse en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Carbonato cálcico / vitamina D3:

Durante el embarazo, la ingesta diaria no debe superar los 1500 mg de calcio y 600 UI de colecalciferol (15 ^g de vitamina D₃). No hay ningún indicio de que la vitamina D a dosis terapéuticas sea teratógena en humanos. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva con altas concentraciones de vitamina D. En mujeres embarazadas, se deben evitar sobredosis de calcio y vitamina D ya que la hipercalcemia sostenida se ha relacionado con efectos adversos en el feto. El calcio y la vitamina D se excretan a leche materna. Dosis diarias de carbonato de calcio 1000 mg / vitamina D₃ 800 UI no se debe utilizar durante el embarazo o la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Risedronato de sodio:

Risedronato de sodio ha sido estudiado en ensayos clínicos de Fase III en los que se han involucrado más de 15.000 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas en estos ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada y normalmente no fue necesario interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos de Fase III en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que fueron tratadas hasta 36 meses con risedronato de sodio 5 mg/día (n=5020) o con placebo (n=5048) y consideradas posible o probablemente debidas a risedronato de sodio se relacionan de la siguiente manera: (incidencias versus placebo entre paréntesis): muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza (1,8% vs.1,4%)

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: iritis*

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    estreñimiento (5,0% vs. 4,8%), dispepsia (4,5% vs. 4,1%), náusea (4,3% vs. 4,0%),

dolor abdominal (3,5% vs. 3,3 %), diarrea (3,0% vs. 2,7%)

Poco frecuentes: gastritis (0,9% vs. 0,7%), esofagitis (0,9% vs. 0,9%), disfagia (0,4% vs. 0,2%), duodenitis (0,2% vs. 0,1%), úlcera esofágica (0,2% vs. 0,2%)

Rara: glositis (<0,1% vs. 0,1%), estenosis esofágica (<0,1% vs. 0,0%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: dolor músculoesquelético (2,1% vs. 1,9%)

Exploraciones complementarias:

Raras: pruebas de la función hepática anormales.*

* En los estudios de osteoporosis de fase III no se comunicaron hallazgos nuevos importantes; los datos mostrados provienen de acontecimientos adversos, pruebas de laboratorio, y de eventos tras reexposición al fármaco en ensayos clínicos previos.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, comparativo de risedronato de sodio 5 mg diario (n=480) frente a risedronato de sodio 35 mg semanal (n=485) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, los perfiles generales de seguridad y tolerancia fueron similares. Los siguientes efectos adversos, considerados posibles o probables relacionados con el medicamento por los investigadores, han sido notificadas (mayor incidencia en el grupo de risedronato 35 mg que en el grupo de risedronato de sodio 5 mg): trastornos gastrointestinales (1,6% vs. a 1,0%) y dolor (1,2% vs. a 0,8%).

Resultados de laboratorio:

Se ha observado en algunos pacientes una disminución leve, asintomática, pasajera y precoz de los niveles de fosfato y calcio en suero.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han notificado durante su uso postcomercialización (frecuencia desconocida):

Trastornos oculares:

Iritis, uveítis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Osteonecrosis de mandíbula.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Hipersensibilidad y reacciones de la piel, incluyendo angioedema, rash generalizado, urticaria y reacciones bullosas de la piel, algunas graves, incluyendo casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y vasculitis leucocitoclástica.

Pérdida de pelo

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacción anafiláctica

Trastornos hepatobiliares:

Trastornos hepáticos graves. En la mayoría de los casos que se han notificado, los pacientes también estaban siendo tratados con otros medicamentos que podían causar daño hepático conocido.

Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos)

Carbonato de calcio / vitamina D₃

Las reacciones adversas se relacionan a continuación, clasificadas por sistema y frecuencia siguiendo la convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, ( < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: Hipercalcemia e hipercalciuria.

Trastornos gastrointestinales

Raras: Estreñimiento, flatulencia, náuseas, dolor abdominal y diarrea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raras: Prurito, rash y urticaria.

4.9 Sobredosis

Risedronato de sodio:

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con risedronato de sodio.

Puede esperarse una disminución del nivel de calcio en suero tras una sobredosis importante. También pueden aparecer en algunos de estos pacientes signos y síntomas de hipocalcemia.

Deben administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio con el fin de fijarse a risedronato de sodio y reducir la absorción de risedronato de sodio. En los casos de sobredosis importantes, debe considerarse el lavado gástrico para eliminar el risedronato de sodio no absorbido.

Carbonato de calcio / vitamina D₃:

Las consecuencias de la sobredosis son hipervitaminosis, hipercalcemia e hipercalciuria. Los síntomas de hipercalcemia pueden incluir anorexia, sed, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, debilidad muscular, fatiga, alteraciones mentales, polidipsia, poliuria, dolor óseo, nefrocalcinosis, cálculos renales y, en casos severos, arritmias cardíacas. La hipercalcemia extrema puede resultar en coma y muerte. Los niveles altos de calcio persistentes pueden producir daño renal irreversible y calcificación de los tejidos blandos.

Tratamiento de la hipercalcemia: Se debe discontinuar el tratamiento con calcio. También se debe discontinuar el tratamiento con diuréticos tiazídicos, litio, vitamina A, vitamina D3 y glucósidos cardíacos. En pacientes con disminución de consciencia, se debe vaciar el estómago. Se debe realizar rehidratación y, dependiendo de la severidad, tratamiento aislado o combinado con diuréticos del asa, bifosfonatos, calcitonina y corticoides. Se debe monitorizar los electrolitos séricos, la función renal y la diuresis. En casos graves, se debe hacer un seguimiento del ECG y de la presión central venosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

Combinaciones de Bifosfonatos: Código ATC: M05BB.

Vitamina D y análogos: Código ATC: A11CC05.

Risedronato de sodio:

El risedronato de sodio es un bifosfonato de piridinilo que se fija a la hidroxiapatita ósea e inhibe la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Se reduce el recambio óseo mientras la actividad osteoblástica y la mineralización ósea se mantienen. En estudios preclínicos, el risedronato de sodio demostró tener una potente actividad antiosteoclástica y antirresortiva, y aumentó de forma dosis dependiente la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética. Se confirmó la actividad del risedronato de sodio midiendo los marcadores bioquímicos del recambio óseo durante los estudios clínicos y farmacodinámicos. Se observó un descenso en los marcadores bioquímicos del recambio óseo al mes de tratamiento, con un máximo descenso a los 3-6 meses. Los descensos de los marcadores bioquímicos del recambio óseo fueron similares con risedronato semanal 35 mg y con risedronato 5 mg diarios, a los 12 meses.

Tratamiento de la osteoporosisposmenopáusica:

Una serie de factores de riesgo se asocian con la osteoporosis posmenopáusica que incluyen masa ósea reducida, baja densidad mineral ósea, menopausia precoz, historia de tabaquismo y antecedentes familiares de osteoporosis. La consecuencia clínica de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo.

Basado en los efectos en el cambio medio en la DMO de la columna lumbar, risedronato semanal 35 mg (n=485) demostró ser terapéuticamente equivalente a risedronato 5 mg diarios (n=480) en un estudio doble ciego, multicéntrico de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

El programa clínico para risedronato de sodio administrado una vez al día estudió el efecto de risedronato de sodio sobre el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera e incluía mujeres con menopausia precoz y tardía con fracturas y sin ellas. Se estudiaron dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg y todos los grupos, incluyendo los grupos de control, recibieron calcio y vitamina D (si los niveles basales eran bajos). El riesgo absoluto y relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera se estimó utilizando un análisis del tiempo hasta la primera fractura.

•    Dos estudios controlados con placebo (n = 3.661) reclutaron a mujeres posmenopáusicas menores de 85 años con fracturas vertebrales antes de iniciar el estudio. Risedronato de sodio 5 mg al día administrado durante 3 años redujo el riesgo de fracturas vertebrales nuevas en comparación con el grupo control. En mujeres con al menos 2 o 1 fractura vertebral, la reducción de riesgo relativo fue del 49 % y del 41 % respectivamente (incidencia de nuevas fracturas vertebrales con risedronato de sodio 18,1 % y 11,3 %, con placebo 29,0 % y 16,3%, respectivamente). Se pudo observar un efecto del tratamiento ya desde el final del primer año de tratamiento. También se demostraron beneficios en mujeres con fracturas múltiples desde el inicio. Risedronato de sodio 5 mg diarios también redujo la pérdida de altura anual comparada con la del grupo control.

•    Dos estudios más, controlados con placebo reclutaron mujeres post menopáusicas mayores de 70 años con o sin fracturas vertebrales iniciales. Se reclutaron mujeres entre 70 y 79 años con una densidad mineral ósea de cuello femoral DMO T-score < -3 SD (rango del fabricante, es decir -2,5 SD utilizando NHANES III) y al menos un factor de riesgo adicional. Podían reclutarse mujeres de 80 años o más, en base a un solo factor de riesgo no esquelético para fractura de cadera o una baja densidad mineral ósea en cuello femoral. La significación estadística de la eficacia de risedronato frente a placebo solo se alcanza cuando se mezclan los dos grupos de tratamiento de 2,5 mg y 5 mg. Los siguientes resultados se basan en un análisis a posteriori de los subgrupos definidos por la práctica clínica y las definiciones actuales de osteoporosis:

-    En el subgrupo de pacientes con una densidad mineral ósea del cuello femoral T-score <-2,5 SD (NHANES III) y al menos una fractura vertebral al inicio, el risedronato de sodio administrado durante tres años redujo el riesgo de fracturas de cadera en un 46 % en relación al grupo control (la incidencia de fractura de cadera en grupos de risedronato de sodio combinado 2,5 y 5 mg fue 3,8 % y en placebo 7,4 %).

-    Los datos sugieren que la protección es más limitada en mujeres muy ancianas (> 80 años). Esto puede deberse a una aumentada importancia de los factores no esqueléticos de la fractura de cadera en edades avanzadas.

En estos ensayos, los datos analizados como variables secundarias indicaron una reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con una baja densidad mineral ósea en cuello femoral sin fracturas vertebrales y en pacientes con baja densidad mineral ósea en cuello femoral con o sin fracturas vertebrales.

•    5 mg de risedronato de sodio al día administrado durante 3 años aumentó la DMO en relación con el control, en la columna lumbar, el cuello femoral, el trocánter y la muñeca, y mantuvo la densidad ósea en la diáfisis del radio.

•    En un año de seguimiento de la terapia tras tres años de tratamiento con 5 mg diarios de risedronato de sodio se produjo una rápida reversibilidad del efecto supresor del risedronato de sodio sobre el ritmo del recambio óseo.

•    Las muestras de biopsia ósea de las mujeres posmenopáusicas tratadas con 5 mg de risedronato de sodio al día durante 2 - 3 años mostraron un descenso moderado esperado del recambio óseo. El hueso formado durante el tratamiento con risedronato de sodio tenía una estructura trabecular y

• Los resultados endoscópicos de una serie de pacientes con diversos problemas gastrointestinales de moderados a graves, tanto en el grupo control como en el grupo de pacientes tratados con risedronato, no mostraron evidencia de úlceras esofágicas, duodenales o gástricas relacionadas con el tratamiento. En el grupo tratado con risedronato de sodio raramente se observó duodenitis.

Carbonato de calcio/ vitamina D₃:

En caso de deficiencia de calcio, la ingesta oral de suplementos de calcio proporciona la remineralización del esqueleto. La vitamina D₃ aumenta la absorción intestinal del calcio.

La administración de calcio y vitamina D3 contrarresta el incremento de hormona paratiroidea (PTH) que se produce a causa de la deficiencia de calcio, que produce aumento de la resorción ósea.

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de risedronato de sodio está siendo evaluada en un estudio en curso con pacientes pediátricos de entre 4 y menos de 16 años de edad con osteogénesis imperfecta. Después de la finalización del análisis a un año de dicho estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, se demostró un incremento significativo en la DMO de columna lumbar en el grupo de risedronato comparado con el grupo placebo; sin embargo, se encontró un número incrementado de al menos 1 nueva fractura vertebral morfométrica (identificada por radiografía) en el grupo de risedronato comparado con placebo. En conjunto, los resultados no apoyan el uso de risedronato de sodio en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Risedronato de sodio:

Absorción: La absorción tras una dosis oral es relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) y es independiente de la dosis en el rango estudiado (estudio a dosis única 2,5 a 30 mg; estudios a dosis múltiples, 2,5 a 5 mg diarios y hasta 50 mg dosificados semanalmente). La biodisponibilidad media por vía oral del comprimido es del 0,63% y disminuye cuando el risedronato de sodio se administra con alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario es de 6,3 l/kg en los humanos. La fijación a proteínas plasmáticas es de un 24%.

Metabolismo: No hay evidencia de metabolismo sistémico del risedronato de sodio.

Eliminación: Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta por la orina en un plazo de 24 horas, y el 85% de una dosis intravenosa se recupera en la orina tras 28 días. El aclaramiento renal medio es de 105 ml/min y el aclaramiento total medio es de 122 ml/min, siendo la diferencia probablemente atribuida al aclaramiento debido a la adsorción ósea. El aclaramiento renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre el aclaramiento renal y el aclaramiento de la creatinina. El risedronato de sodio no absorbido se elimina inalterado por las heces. Tras la administración oral el perfil de concentración- tiempo muestra tres fases de eliminación con una semivida terminal de 480 horas.

Poblaciones especiales:

Ancianos: No se precisa ajuste de la dosis.

Carbonato de calcio:

Absorción: El carbonato de calcio es convertido a cloruro de calcio por el ácido gástrico. Alrededor de un 15-25% del calcio es absorbido en el tracto gastrointestinal.

Distribución y metabolismo: el 99% del calcio en el organismo está concentrado en las estructuras duras de huesos y dientes. El 1% restante está presente en los fluido intra y extracelulares. Alrededor del 50% del contenido de calcio total de la sangre está en forma ionizada fisiológicamente activa con aproximadamente 10% en forma de complejo citrato, fosfato u otros aniones, el 40% restante está unido a proteínas, principalmente albúmina.

Eliminación: El calcio se elimina por heces, orina o sudor. La excreción renal de calcio depende de la filtración glomerular y de la reabsorción tubular de calcio.

Vitamina D₃:

Absorción: La vitamina D se absorbe bien en el intestino delgado.

Distribución y metabolismo: El colecalciferol y sus metabolitos circulan en la sangre unidos a una globulina específica. El colecalciferol se transforma en el hígado por hidroxilación a la forma activa de 25-hidroxicolecalciferol. Después es transformado en los riñones a 1,25 hidroxicolecalciferol. El 1,25 hidroxicolecalciferol es el metabolito responsable de aumentar la absorción de calcio. La vitamina D que no se metaboliza se almacena en los tejidos adiposo y muscular.

Eliminación: La vitamina D se excreta por heces y orina.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Risedronato de sodio:

En estudios toxicológicos en rata y perro se observaron efectos tóxicos hepáticos dependientes de la dosis con risedronato de sodio, principalmente en forma de elevaciones enzimáticas más cambios histológicos en rata. Se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones. En rata y en perro se produjo toxicidad testicular con exposiciones consideradas excesivas en relación con las dosis terapéuticas utilizadas en humanos. En roedores se observó con frecuencia irritación de las vías aéreas altas relacionada con la dosis. Se han observado efectos similares con otros bifosfonatos. Se han observado también efectos en el tracto respiratorio inferior en los estudios a largo plazo en roedores, aunque no está clara la significación clínica de estos resultados. En estudios de toxicidad de la reproducción, a exposiciones próximas a las usadas en clínica, se observaron cambios en la osificación en el esternón y/o el cráneo de fetos de ratas tratadas e hipocalcemia y mortalidad en hembras preñadas a las que se dejó parir. No hubo evidencia de teratogenia a 3,2 mg/kg/día en rata y a 10 mg/kg/día en conejo, aunque sólo se dispone de datos en un número pequeño de conejos. La toxicidad maternal impidió el análisis de dosis superiores. Los estudios de genotoxicidad y carcinogénesis no mostraron ningún riesgo particular para humanos.

Carbonato de calcio / Vitamina D₃:

A dosis muy superiores que el rango terapéutico humano, se ha observado teratogénesis en estudios animales (véase sección 4.6). No hay información adicional de relevancia de la evaluación de seguridad además de lo que se indica en otras partes de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Comprimido anaranjado:

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidratada,

Cubierta pelicular:	Celulosa microcristalina, Crospovidona A, Estearato magnésico. Hipromelosa, Macrogol, Hiprolosa, Dióxido de silicio, Dióxido de titanio (E171), Óxido de hierro amarillo (E172), Óxido de hierro rojo (E172).
Comprimido blanco:
Núcleo del comprimido:	Maltodextrina, Celulosa en polvo, Parafina líquida, Dióxido de silicio, Butilhidroxitolueno (E321), Triglicéridos de cadena media, Almidón de maiz modificado, Silicato de aluminio y sodio, Gelatina, Sacarosa.
Cubierta pelicular:	Dióxido de titanio (E171), Hipromelosa, Polisorbato 80, Triacetina, Cera de Carnauba.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada unidad semanal contiene:

Láminas de blister de aluminio/aluminio conteniendo 1 comprimido recubierto con película de risedronato de sodio (anaranjado) y doce comprimidos recubiertos con película de calcio/vitamina D3 (blancos).

Tamaños:

1    estuche semanal: 1 x (1 comprimido recubierto de risedronato de sodio + 12 comprimidos recubiertos de calcio/vitamina D₃)

2    estuches semanales: 2 x (1 comprimido recubierto de risedronato de sodio + 12 comprimidos recubiertos de calcio/vitamina D3)

4 estuches semanales: 4 x (1 comprimido recubierto de risedronato de sodio + 12 comprimidos recubiertos de calcio/vitamina D3)

12 estuches semanales: 12 x (1 comprimido recubierto de risedronato de sodio + 12 comprimidos recubiertos de calcio/vitamina D3)

16 estuches semanales: 16 x (1 comprimido recubierto de risedronato de sodio + 12 comprimidos recubiertos de calcio/vitamina D3)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No se requieren.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Warner Chilcott Iberia, S.L.

WTC Almeda Park, Edificio 1, 2^a pl.

Pla?a de la Pau, s/n.

08940 Cornellá de Llobregat (Barcelona)

España

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.917

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Acrelcombi tablet FT06 Art31Ref Sep11