Acido Zoledronico Biomendi 5 Mg/100 Ml Solucion Para Perfusion Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ácido Zoledrónico Biomendi 5 mg/100 ml solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada bolsa de 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).
Cada ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión Solución transparente e incolora
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento de la osteoporosis:
o En mujeres postmenopáusicas
o En hombres adultos con riesgo elevado de fractura, incluidos aquellos pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente.
• Tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento sistémico de larga duración con glucocorticoides • en mujeres postmenopáusicas • en hombres adultos con riesgo elevado de fractura.
• Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Osteoporosis
La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, la osteoporosis en hombres y el tratamiento de la osteoporosis asociada con el tratamiento sistémico de larga duración con glucocorticoides es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Ácido Zoledrónico Biomendi administrada una vez al año.
No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de Ácido Zoledrónico Biomendi para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.
En pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente, se recomienda administrar la perfusión de Ácido Zoledrónico Biomendi dos o más semanas después de la reparación quirúrgica (ver sección 5.1).
Enfermedad de Paget
Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, Ácido Zoledrónico Biomendi sólo debe ser prescrito por
médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Ácido Zoledrónico Biomendi.
Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: Tras el inicio del tratamiento de la enfermedad de Paget con Ácido Zoledrónico Biomendi se observa un periodo de remisión prolongado en pacientes respondedores. La repetición del tratamiento consiste en una perfusión intravenosa adicional de 5 mg de Ácido Zoledrónico Biomendi después de un intervalo de un año o superior desde el tratamiento inicial en pacientes que hayan sufrido alguna recidiva. Se dispone de datos limitados de la repetición del tratamiento en la enfermedad de Paget (ver sección 5.1).
Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi. Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos.
Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi (ver sección 4.4).
En pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente, se recomienda administrar una dosis de carga de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D oral o por vía intramuscular antes de la primera perfusión de Ácido Zoledrónico Biomendi.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Ácido Zoledrónico Biomendi está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 35 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No es necesario ajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y eliminación fueron similares en pacientes ancianos y en individuos más jóvenes.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ácido Zoledrónico Biomendi en niños y adolescentes menores de 18 años.
No se dispone de datos.
Forma de administración Vía intravenosa.
Ácido Zoledrónico Biomendi (5 mg en 100 ml de solución para perfusión lista para uso) se administra mediante un sistema de perfusión con toma de aire y a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Para más información sobre la perfusión de Ácido Zoledrónico Biomendi, ver sección 6.6.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier bisfosfonato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).
• Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (ver sección 4.4).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Función Renal
El uso de Ácido Zoledrónico Biomendi en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado debido al incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.
Después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi (ver sección 4.8) se ha observado insuficiencia renal, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros riesgos, incluyendo edad avanzada, el uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (ver sección 4.5), o deshidratación producida después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi. Se ha observado insuficiencia renal en pacientes tras una única dosis. Raramente se ha producido insuficiencia renal que requiera diálisis o con un desenlace mortal en pacientes con insuficiencia renal subyacente o con alguno de los factores de riesgo descritos arriba.
Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, deben considerarse las siguientes precauciones:
• El aclaramiento de creatinina debe determinarse sobre el peso corporal actual utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault antes de cada dosis de Ácido Zoledrónico Biomendi.
• El incremento transitorio de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con disfunción renal subyacente.
• Debe considerarse la monitorización de la creatinina sérica en pacientes de riesgo.
• Ácido Zoledrónico Biomendi debe utilizarse con precaución cuando se utilice concomitantemente con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal (ver sección 4.5).
• Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi, especialmente a los pacientes de edad avanzada y aquellos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos.
• Una dosis única de Ácido Zoledrónico Biomendi no debe exceder los 5 mg y la duración de la perfusión debe de ser como mínimo de 15 minutos (ver sección 4.2).
Hipocalcemia
Antes de iniciar el tratamiento con Ácido Zoledrónico Biomendi debe tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D (ver sección 4.3). También deben tratarse eficazmente otras alteraciones del metabolismo mineral (p.ej. disminución en la reserva paratiroidea, malabsorción intestinal de calcio). Los médicos deben considerar la monitorización clínica de estos pacientes.
Una característica de la enfermedad ósea de Paget es la elevada tasa de recambio óseo. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de la perfusión de Ácido Zoledrónico Biomendi (ver sección 4.8).
Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos 10 días después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi (ver sección 4.2). Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deben recibir una monitorización
clínica adecuada durante el periodo de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de Ácido Zoledrónico Biomendi.
En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo Ácido Zoledrónico Biomendi, se han notificado de forma poco frecuente casos graves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/o muscular (ver sección 4.8).
Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)
Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula especialmente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que incluyen bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos descritos se han asociado con procedimientos dentales, tales como una extracción dental. Muchos mostraron signos de infección local incluyendo osteomielitis. En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, una higiene oral pobre) debe considerarse un examen dental con una adecuada odontología preventiva antes del tratamiento con bisfosfonatos. Durante el tratamiento estos pacientes deben evitar, si es posible, procedimientos dentales invasivos. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante el tratamiento con bisfosfonatos. Para pacientes que requieran procedimientos dentales, no se dispone de datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. La valoración clínica del médico debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio/riesgo.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.
Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.
General
La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi se puede reducir mediante la administración de paracetamol o ibuprofeno seguidamente después de la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi .
Ácido Zoledrónico Biomendi contiene el mismo principio activo que Zometa (ácido zoledrónico), utilizado para indicaciones oncológicas, y un paciente que esté siendo tratado con Zometa no debe ser tratado con Ácido Zoledrónico Biomendi .
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos. El ácido zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver sección 5.2). El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.
El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra Ácido Zoledrónico Biomendi conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación) (ver sección 4.4).
En pacientes con alteraciones de la función renal, la exposición sistémica a medicamentos concomitantes que se excretan primariamente por vía renal, puede verse incrementada.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Ácido Zoledrónico Biomendi está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.
Lactancia
Ácido Zoledrónico Biomendi está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).
Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.
Fertilidad
Mujeres en edad fértil
No se recomienda el uso de Ácido Zoledrónico Biomendi en mujeres en edad fértil.
Fertilidad
Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar las posibles reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parenteral y la generación F1. El resultado fueron reacciones farmacológicas exageradas que se consideran relacionas con la inhibición de compuestos de la movilización del calcio óseo, como resultado de la hipocalcemia puerperal, efecto de clase de los bisfosfonatos, distocia y terminación anticipada del estudio. Por lo tanto, estos resultados no permitieron concluir que Ácido Zoledrónico Biomendi tenga un efecto definitivo sobre la fertilidad en humanos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Ácido Zoledrónico Biomendi sobre la capacidad para conducir y utiizar máquinas es nula o insignificante.
Ciertas reacciones adversas como el mareo, pueden afectar la capacidad de conducir o utilizar máquinas, aunque no se han realizado estudios de este efecto con Ácido Zoledrónico Biomendi.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El porcentaje global de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue de un 44,7%, 16,7% y 10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente. La incidencia de reacciones adversas individuales después de la primera perfusión fue: fiebre (17,1%), mialgia (7,8%), síntomas similares a la gripe (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%). La incidencia de estas reacciones disminuye significativamente con la administración de las siguientes dosis anuales de Ácido Zoledrónico Biomendi. La mayoría de estas reacciones aparecen durante los tres primeros días siguientes a la administración de Ácido Zoledrónico Biomendi. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderados y se resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición. En otro estudio, con menor número de pacientes, el porcentaje de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue menor (19,5%, 10,4%, 10,7% después
de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente), donde la prevención de las reacciones adversas se utilizó como se describe a continuación.
En el ensayo HORIZON sobre Fractura en pacientes Postmenopáusicas [PFT], (ver sección 5.1), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con Ácido Zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron Ácido Zoledrónico (1,3%) (51 de 3.862) comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular. En los ensayos sobre osteoporosis (PFT, HORIZON - Ensayo sobre Fracturas Recurrentes [RFT]) las incidencias conjuntas de fibrilación auricular fueron comparables entre Ácido Zoledrónico (2,6%) y placebo (2,1%). Para las reacciones adversas graves de fibrilación auricular las incidencias conjuntas fueron de 1,3% para Ácido Zoledrónico y 0,8% para placebo.
Listado de reacciones adversas
Las reacciones adversas de la Tabla 1 se listan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 1
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Infecciones e infestaciones Poco frecuentes: |
Influenza, nasofaringitis |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
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Poco frecuentes: |
Anemia |
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Trastornos del sistema inmunológico | |
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No conocida** |
Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos raros de |
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broncoconstricción, urticaria y angioedema, y casos muy raros de | |
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shock/reacción anafiláctica | |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
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Frecuentes: |
Hipocalcemia* |
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Poco frecuentes: |
Anorexia, disminución del apetito |
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Trastornos psiquiátricos | |
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Poco frecuentes: |
Insomnio |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Frecuentes: |
Cefalea, mareos |
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Poco frecuentes: |
Letargia, parestesia, somnolencia, temblores, síncope disgeusia |
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Trastornos oculares | |
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Frecuentes: |
Hiperemia ocular |
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Poco frecuentes: |
Conjuntivitis, dolor ocular |
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Raras: |
Uveítis, episcleritis, iritis |
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No conocida** |
Escleritis e inflamación de la órbita |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Poco frecuentes: |
Vértigo |
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Trastornos cardiacos | |
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Poco frecuentes: |
Fibrilación auricular |
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Raras: |
Palpitaciones |
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Trastornos vasculares | |
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Poco frecuentes: |
Hipertensión, rubor |
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No conocidas** |
Hipotensión (alguno de los pacientes tenían factores de riesgo subyacentes) |
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Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicos | |
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Poco frecuentes: |
Tos, disnea |
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea
Poco frecuentes: Dispepsia, dolor abdominal superior, dolor abdominal, enfermedad por
reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de boca, esofagitis, dolor dental, gastritis#_
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
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Poco frecuentes: |
Erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
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Frecuentes: |
Mialgia, arthralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades |
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Poco frecuentes: |
Dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, inflamación de las articulaciones, espasmos musculares, dolor en el hombro, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular |
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Raras: |
Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur f (reacción adversa de clase de los bifosfonatos) |
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No conocidas** |
Osteonecrosis de mandíbula (ver sección 4.4 y Efectos de clase en sección 4.8) |
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Trastornos renales y |
urinarios |
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Poco frecuentes: |
Aumento de creatinina en sangre, polaquiuria, proteinuria |
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No conocidas** |
Alteraciones de la función renal. Raramente se han notificado casos de insuficiencia renal que precisen diálisis y casos con desenlace mortal en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo como edad avanzada, el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, o deshidratación durante el periodo post-perfusión (ver sección 4.4 y Efectos de clase en sección 4.8) |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Muy frecuentes: |
Fiebre |
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Frecuentes: |
Síntomas similares a la gripe, resfriado, fatiga, astenia, dolor, malestar, reacción en el lugar de la perfusión |
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Poco frecuentes: |
Edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico no cardiaco |
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No conocidas** |
Deshidratación secundaria debida a los síntomas post-administración tales como fiebre, vómitos y diarrea |
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Exploraciones complementarias | |
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Frecuentes: |
Proteína C reactiva aumentada |
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Poco frecuentes: |
Disminución de calcio en sangre |
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# Observado en pacientes que reciben tratamiento concominante con glucocorticoides * Frecuente sólo en la enfermedad de Paget. ** Basado en notificaciones post-comercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos | |
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disponibles. | |
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f Identificadas durante la experiencia post-comercialización. | |
Descripción de las recciones adversas selecccionadas Efectos de clase:
Insuficiencia renal
El ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función renal (es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal se ha observado tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con disfunción renal previa o factores de riesgo adicionales (p.ej. edad avanzada, pacientes oncológicos con quimioterapia, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.
En ensayos clínicos en osteoporosis, el cambio en el aclaramiento de creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renal fue comparable para los grupos tratados con Ácido Zoledrónico y con placebo a lo largo de los tres años. Se observó un aumento
transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.
Hipocalcemia
En ensayos clínicos en osteoporosis, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de la administración de Ácido Zoledrónico. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.
En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente un 1% de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.
Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico en un amplio ensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del intervalo normal de referencia (menos de 2,10 mmol/l), comparado con el 21% de los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico en los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget.
Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio en el ensayo de osteoporosis postmenopáusica, en el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera y en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2). En el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera reciente, no se determinaron de forma rutinaria los niveles de vitamina D, pero previamente a la administración de Ácido Zoledrónico, la mayoría de pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D (ver sección 4.2).
Reacciones locales
En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el lugar de perfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.
Osteonecrosis de la mandíbula
De forma poco frecuente, se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente en la mandíbula), predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de estos informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situaciones de comorbilidad (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente). Aunque no se ha determinado la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (ver sección 4.4). En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Ácido Zoledrónico Biomendi y un paciente tratado con placebo. Ambos casos se resolvieron.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (Website: www.notificaRAM.es).
4.9 Sobredosis
La experiencia clínica con sobredosis aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de calcio y/o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08
Mecanismo de acción
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
Efectos farmacodinámicos
La acción selectiva de los bisfosfonatos en los huesos se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado.
La principal diana molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato sintasa. La larga duración de la acción del ácido zoledrónico es atribuible a su gran afinidad a unirse al lugar activo de la farnesil pirofosfato (FPF) sintasa y su fuerte afinidad para unirse al tejido óseo mineralizado.
El tratamiento con Ácido Zoledrónico redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles postmenopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los 7 días, y para los marcadores de formación a las 12 semanas. Posteriormente los marcadores óseos se estabilizaron dentro del rango premenopáusico. No se observó una reducción progresiva de marcadores de recambio óseo con la administración anual repetida.
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (PFT)
La eficacia y seguridad de Ácido Zoledrónico 5 mg administrado una vez al año durante 3 años consecutivos se han demostrado en mujeres postmenopáusicas (7.736 mujeres de 65-89 años de edad) con: una puntuación T de la densidad mineral ósea (DMO) en el cuello femoral < -1,5 y al menos dos fractura(s) vertebral(es) leves o una moderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el cuello femoral < -2,5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral(es) existente. El 85% de los pacientes no habían sido tratados con bisfosfonatos. Las mujeres evaluadas para la incidencia de fracturas vertebrales no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis, que sí fue permitido para las mujeres que contribuyeron a las evaluaciones de fracturas de cadera y todas las fracturas clínicas. El tratamiento concomitante para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero se excluyeron otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron diariamente de 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental y de 400 a 1.200 UI de suplementos de vitamina D.
Efecto sobre fracturas vertebrales morfométricas
Ácido Zoledrónico disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo largo de los tres años y se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 2).
Tabla 2: Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses
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Resultado |
Ácido Zoledrónico (%) |
Placebo (%) |
Reducción absoluta en la incidencia de fractura % (IC95%) |
Reducción relativa en la incidencia de fracturas % (IC95%) |
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Al menos una fractura vertebral nueva (0-1 año) |
1,5 |
3,7 |
2,2 (1,4 - 3,1) |
60 (43 - 72)** |
|
Al menos una fractura vertebral nueva (0-2 años) |
2,2 |
7,7 |
5,5 (4,4 - 6,6) |
71 (62 - 78)** |
|
Al menos una fractura vertebral nueva (0-3 años) |
3,3 |
10,9 |
7,6 (6,3 - 9,0) |
70 (62 - 76)** |
|
** p <0.0001 | ||||
Los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico de 75 años de edad y mayores, mostraron un 60% de reducción en el riesgo de fracturas vertebrales comparado con los pacientes tratados con placebo
(p<0,0001).
Efecto sobre fracturas de cadera
Ácido Zoledrónico demostró un efecto sostenido a lo largo de los 3 años, produciendo una reducción del 41% en el riesgo de fracturas de cadera (IC95%, 17% a 58%). La incidencia de fracturas de cadera fue de 1,44% para los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico comparado al 2,49% para los pacientes tratados con placebo. La reducción del riesgo fue del 51% en los pacientes que no habían sido tratados con bisfosfonatos y del 42% en los pacientes a los que se permitió tratamiento concomitante para la osteoporosis.
Efecto sobre todas las fracturas clínicas
Todas las fracturas clínicas se verificaron en base a la evidencia radiográfica y/o la evidencia clínica. Se presenta un resumen de los resultados en la Tabla 3.
Tabla 3: Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de fracturas clínicas a lo largo de 3 años____
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Resultado |
Ácido Zoledrónico (N=1.065) incidencia (%) |
Placebo (N=1.062) incidencia (%) |
Reducción absoluta en la incidencia de fractura % (IC95%) |
Reducción del riesgo relativo en la incidencia de fractura % (IC95%) |
|
Cualquier fractura clínica (1) |
8.4 |
12.8 |
4.4 (3.0, 5.8) |
33 (23, 42)** |
|
Fractura vertebral clínica (2) |
0.5 |
2.6 |
2.1 (1.5, 2.7) |
77 (63, 86)** |
|
Fractura no vertebral (1) |
8.0 |
10,7 |
2.7 (1.4, 4.0) |
25 (13, 36)* |
|
*valor p <0,05, **valor p <0,01 (1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales (2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas | ||||
Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)
Ácido Zoledrónico aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar, la cadera, y el radio distal respecto al tratamiento con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El tratamiento con Ácido Zoledrónico supuso un aumento de 6,7% en la DMO en la columna lumbar, 6,0% en la cadera total, 5,1% en el cuello femoral, y 3,2% en el radio distal a lo largo de los 3 años, comparado con placebo.
Histología del hueso
Se obtuvieron biopsias óseas de la cresta ilíaca 1 año después de la tercera dosis anual en 152 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con Ácido Zoledrónico (N=82) o con placebo (N=70). Los análisis histomorfométricos mostraron una reducción de un 63% en la tasa de recambio óseo. En pacientes tratadas con Ácido Zoledrónico, no se detectó osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o formación ósea alterada. El marcado con tetraciclina fue detectable en las 82 biopsias excepto en una de las obtenidas de pacientes tratadas con Ácido Zoledrónico. Un análisis por tomografía microcomputerizada (microTC) mostró un aumento del volumen trabecular del hueso y preservación de la arquitectura ósea trabecular en pacientes tratadas con Ácido Zoledrónico, comparado con placebo.
Marcadores de recambio óseo
Se evaluó la fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), el propéptido N-terminal de colágeno tipo I (P1NP) sérico y los beta-C-telopéptidos séricos (b-CTx) en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a intervalos periódicos a lo largo del ensayo clínico. El tratamiento con una dosis anual de 5 mg de Ácido Zoledrónico redujo significativamente la BSAP en un 30% respecto al valor basal a los 12 meses que se mantuvo un 28% por debajo del nivel basal a los 36 meses. El P1NP se redujo significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvo un 52% por debajo de los niveles basales a los 36 meses. Los b-CTx se redujeron significativamente en un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvieron en un 55% por debajo del valor basal a los 36 meses. Durante todo este periodo de tiempo los marcadores de recambio óseo se encontraron dentro del rango premenopáusico al final de cada año. La repetición de la dosis no supuso una reducción adicional de los marcadores de recambio óseo.
Efecto sobre la altura
En el estudio de osteoporosis de tres años se midió anualmente la altura de pie utilizando un estadiómetro. El grupo tratado con Ácido Zoledrónico presentaba aproximadamente 2,5 mm menos de pérdida de altura comparado con el de placebo (IC95%: 1,6 mm; 3,5 mm) [p<0,0001].
Días de incapacidad
Ácido Zoledrónico redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y redujo significativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama debido a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todo p<0,01).
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con un elevado riesgo de fracturas después de una fractura de cadera reciente (RFT)
Se evaluó la incidencia de fracturas clínicas, incluidas las fracturas vertebrales, no vertebrales y fracturas de caderas, en 2.127 hombres y mujeres de 50-95 años de edad (media de edad de 74,5 años) con una fractura por traumatismo de bajo impacto reciente que recibieron el tratamiento objeto de estudio (dentro de los 90 días) durante un promedio de 2 años. Aproximadamente el 42% de los pacientes tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por debajo de -2,5 y aproximadamente el 45% de los pacientes tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por encima de -2,5. Se administró Ácido Zoledrónico fue administrado una vez al año, hasta que al menos 211 pacientes de la población objeto de estudio presentaban fracturas clínicas confirmadas. No se determinó de forma rutinaria la Vitamina D pero a la mayoría de pacientes se les administró una dosis de carga de vitamina D (50.000 a 125.000 IU oral o por vía intramuscular) 2 semanas antes de la perfusión. Todos los pacientes recibieron de 1.000 a 1500 mg de calcio elemental y un suplemento diario de 800 a 1.200 UI de vitamina D. Noventa y cinco por ciento de los pacientes recibieron su perfusión dos o más semanas después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera y la mediana de tiempo de perfusión fue de aproximadamente seis semanas después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante el estudio.
Efecto sobre todas las fracturas clínicas
La incidencia de las variables primarias de fracturas clínicas se presenta en la Tabla 4.
Tabla 4: Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de fracturas clínicas
|
Resultado |
Ácido Zoledrónico (N=1.065) incidencia (%) |
Placebo (N=1.062) incidencia (%) |
Reducción absoluta en la incidencia de fractura % (IC95%) |
Reducción del riesgo relativo en la incidencia de fractura % (IC95%) |
|
Cualquier fractura clínica (1) |
8,6 |
13,9 |
5,3 (2,3, 8,3) |
35 (16, 50)** |
|
Fractura vertebral clínica (2) |
1,7 |
3,8 |
2,1 (0,5, 3,7) |
46 (8, 68)* |
|
Fractura no |
7,6 |
10,7 |
3,1 (0,3, 5,9) |
27 (2, 45)* |
|
vertebral (1) |
*valor p <0,05, **valor p <0,01
(1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales
(2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas
El ensayo no fue diseñado para medir diferencias significativas en fracturas de cadera, pero se mostró una tendencia en la reducción de nuevas fracturas de cadera.
En el grupo de pacientes tratados con Ácido Zoledrónico la mortalidad por todas las causas fue de un 10% (101 pacientes) comparado con un 13% (141 pacientes) en el grupo placebo. Esto corresponde a una reducción de un 28% en el riesgo de mortalidad por todas las causas (p=0,01).
La incidencia de retraso de la consolidación de fractura de cadera fue comparable entre Ácido Zoledrónico (34 [3,2%]) y placebo (29 [2,7%]).
Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)
En el ensayo HORIZON-RFT el tratamiento con Ácido Zoledrónico aumentó significativamente la DMO en la cadera total y cuello femoral comparado con el tratamiento con placebo en todos los puntos temporales. El tratamiento con Ácido Zoledrónico supuso un aumento de 5,4% en la DMO en la cadera total y 4,3% en el cuello femoral a lo largo de 24 meses, comparado con placebo.
Eficacia clínica en hombres
En el ensayo HORIZON-RFT fueron aleatorizados 508 hombres, y a los 24 meses se determinó la DMO a 185 de ellos. A los 24 meses se observó un aumento significativo similar en un 3,6% en el total de la DMO en la cadera total en los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico comparado a los efectos observados en mujeres postmenopáusicas en el ensayo HORIZON- PFT. El ensayo no fue diseñado para mostrar una reducción en las fracturas clínicas en hombres; la incidencia de fracturas clínicas fue de 7,5% en hombres tratados con Ácido Zoledrónico frente a un 8,7% de los tratados con placebo.
En otro ensayo realizado en hombres (ensayo CZOL446M2308) una perfusión anual de Ácido Zoledrónico no fue inferior a alendronato semanal en el porcentaje de cambio de la DMO a los 24 meses en la columna lumbar respecto el valor basal.
Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento de larga duración con glucocorticoides sistémicos
Se evaluó la eficacia y la seguridad de Ácido Zoledrónico en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis asociada al tratamiento de larga duración con glucocorticoides sistémicos en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, estratificado, controlado con comparador activo en 833 hombres y mujeres de 18-85 años de edad (media de edad de los hombres 56,4 años; de las mujeres 53,5 años) tratados con > 7,5 mg/día de prednisona oral (o equivalente). Los pacientes fueron estratificados según la duración del tratamiento con glucocorticoides antes de la aleatorización (< 3 meses frente a > 3 meses). La duración del estudio fue de 1 año. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una perfusión única de Ácido Zoledrónico Biomendi 5 mg o un risedronato 5 mg diario administrado por vía oral durante un año. Todos los pacientes recibieron 1.000 mg de calcio elemental y un suplemento diario de 400 a 1.000 UI de vitamina D. El estudio demostró no-inferioridad versus risendronato con respecto al porcentaje de cambio de la DMO lumbar a los 12 meses respecto al valor basal tanto en la subpoblación de tratamiento como en la de prevención. La mayoría de los pacientes continuaron recibiendo glucocorticoides durante el año de duración del estudio.
Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)
En el grupo tratado con Ácido Zoledrónico, los incrementos de la DMO en la columna lumbar y el cuello femoral fueron significativamente mayores a los 12 meses comparado con el grupo tratado con risedronato (todos p < 0,03). En la subpoblación de pacientes tratada con glucocorticoides durante más de 3 meses antes de la aleatorización, Ácido Zoledrónico supuso un aumento de 4,06% de la DMO en la columna lumbar comparado con un 2,71% para risedronato (diferencia media: 1,36% ; p < 0,001). En la
subpoblación de pacientes tratada con con glucocorticoides durante 3 meses o menos antes de la aleatorización, Ácido Zoledrónico supuso un aumento de un 2,60% de la BMD en la columna lumbar comparado con un 0,64% para risedronato (diferencia media: 1,96%; p < 0,001). El estudio no estaba diseñado para valorar una reducción de fracturas clínicas comparado con risedronato. La incidencia de fracturas fue de 8 para los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico comparado con 7 para los pacientes tratados con risedronato (p=0,8055).
Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget
Ácido Zoledrónico se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget principalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6-3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el ensayo), confirmada por evidencia radiográfica.
En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. Después de 6 meses, Ácido Zoledrónico mostró una respuesta del 96% (169/176) y una tasa de normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) de 89% (156/176), comparado con el 74% (127/171) y 58% (99/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).
En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Ácido Zoledrónico y risedronato.
Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 153 pacientes tratados con Ácido Zoledrónico y los 115 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras una duración media de seguimiento de 3,8 años desde el momento de la administración, la proporción de pacientes que finalizaron el Periodo de Observación Prolongado debido a la necesidad de repetir le tratamiento (según criterio clínico) fue superior en risedronato (48 pacientes, o 41,7%) comparado con ácido zoledrónico (11 pacientes o 7,2%). El tiempo medio para finalizar el Periodo de Observación Prolongado debido a la necesidad de repetir el tratamiento fue superior para ácido zoledrónico (7,7 años) que para risedronato (5,1 años).
Seis pacientes que alcanzaron respuesta terapéutica 6 meses después de recibir tratamiento con Ácido Zoledrónico y que posteriormente experimentaron recaída de la enfermedad durante el periodo extenso de seguimiento fueron tratados nuevamente con Ácido Zoledrónico después de un tiempo promedio de 6,5 años desde el tratamiento inicial a la repetición del tratamiento. Cinco de los 6 pacientes mostraron niveles de fosfatasa alcalina sérica (SAP) dentro del rango normal a los 6 meses (análisis de la última observación, LOCF de sus siglas en inglés).
Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos resultados fueron consecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular del medicamento de referencia conteniendo ácido zoledrónico de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con dicho medicamento en los diferentes grupos de la población pediátrica en la enfermedad ósea de Paget, osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fractura, osteoporosis en hombres con riesgo elevado de fractura y en la prevención de fracturas clínicas en mujeres y hombres después de una fractura de cadera (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2a 0,24 y t1/2p 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2y 146 horas. Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. Las fases de disposición tempranas (a y P, con valores t/ anteriores) representan presumiblemente una captación rápida por el hueso y la excreción renal.
El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Esta captación por el hueso es común en todos los bisfosfonatos y presumiblemente es consecuencia de la analogía estructural al pirofosfato. Como con los otros bisfosfonatos, el tiempo de retención del ácido zoledrónico en los huesos es muy largo. Del tejido óseo se libera muy lentamente, volviendo a la circulación sistémica, y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Se observó que la variabilidad inter- e intra- individual del aclaramiento plasmático del ácido zoledrónico fue del 36% y 34%, respectivamente. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos, se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC).
No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos con ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que tiene un potencial escaso o nulo de actuar directamente y/o como inhibidor irreversible y dependiente del metabolismo de las enzimas del P450, es improbable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de las sustancias que se metabolizan mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450. El ácido zoledrónico no se une de forma significativa a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y la unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, son improbables las interacciones resultantes de un desplazamiento de fármacos unidos fuertemente a proteínas.
Poblaciones especiales (ver sección 4.2)
Insuficiencia renal
El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal un 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en el AUC (0-24hr), de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación del fármaco tras dosis múltiples independientemente de la función renal, sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de ácido zoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (Clcr = 50-80 ml/min) y moderada hasta un aclaramiento de creatinina de 35 ml/min. El uso de Ácido Zoledrónico Biomendi en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <35 ml/min) está contraindicado debido a un incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda
La dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humana recomendada basada en el AUC) administrada como perfusión durante 15 minutos, fue bien tolerada, sin efectos renales.
Toxicidad crónica y subcrónica
En los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis veces en total (para una dosis acumulada que corresponde a niveles del AUC de aproximadamente 6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2-3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios de administración intravenososa en bolo, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros, respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas.
La administración repetida a plazos más largos con exposiciones acumuladas que exceden la exposición humana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento con prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del fármaco.
Toxicidad en la reproducción
Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis > 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos de calcio.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico
El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol (E421)
Citrato de sodio (E331)
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico (para ajuste de pH)
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por bolsa de 100 ml de Ácido Zoledrónico Biomendi; esto es, esencialmente «exento de sodio».
6.2 Incompatibilidades
No se debe dejar que este medicamento entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se debe mezclar ni administrar Ácido Zoledrónico Biomendi conjuntamente por vía intravenosa con cualquier otro medicamento.
6.3 Periodo de validez
Bolsa sin abrir: 30 meses.
Después de abrir: 24 horas a 2°C-8°C
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador y no deberían superar normalmente las 24 horas a 2°C - 8°C.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento una vez abierto, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Bolsa de plástico (polipropileno), incolora y transparente que contiene 100 ml de solución.
Ácido Zoledrónico Biomendi se presenta en envases conteniendo una bolsa como envase unitario o en envases múltiples conteniendo 5 bolsas cada uno de ellos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Para un único uso.
En la sección 4.2 se adjunta información adicional sobre la manipulación de Ácido Zoledrónico Biomendi. Durante la preparación de la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas.
Sólo debe utilizarse la solución transparente, libre de partículas e incolora.
La solución, si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.
Se advierte a los profesionales sanitarios que no eliminen la porción no utilizada de Ácido Zoledrónico Biomendi mediante sistema de desagüe doméstico.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BIOMENDI, S.A.
Polígono Industrial de Bernedo, s/n 01118 Bernedo (Álava)
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2013
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