1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Zoledrónico Agila 5 mg/100 ml solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial de 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico (en forma de monohidrato).

Un mililitro de solución contiene ácido zoledrónico monohidrato, correspondiente a 0,05 mg de ácido zoledrónico.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Un mililitro contiene 0,08021 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente e incolora, con un pH entre 6,0 y 7,0 y una osmolalidad entre 270 y 310 mOsmol/kg.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteopatía de Paget en los adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Para el tratamiento de la osteopatía de Paget, Ácido Zoledrónico Agila debe ser prescrito solo por médicos con experiencia en el tratamiento de la osteopatía de Paget. La dosis recomendada es una sola perfusión intravenosa de Ácido Zoledrónico Agila 5 mg.

Retratamiento de la osteopatía de Paget: tras el tratamiento inicial con Ácido Zoledrónico Agila para la osteopatía de Paget, se observa una prolongación del período de remisión en los pacientes que responden al tratamiento. El retratamiento consiste en otra perfusión intravenosa de 5 mg de Ácido Zoledrónico Agila transcurrido un año o más desde el tratamiento inicial para los pacientes que presenten una recidiva. Los datos sobre el retratamiento de la osteopatía de Paget son limitados (ver sección 5.1).

Los pacientes deben recibir una hidratación adecuada antes de la administración de Ácido Zoledrónico Agila. La hidratación es especialmente importante en los pacientes de edad avanzada y los pacientes que reciben un tratamiento con diuréticos.

Se recomienda administrar un aporte de calcio y vitamina D en asociación con Ácido Zoledrónico Agila. Además, en los pacientes con osteopatía de Paget, se recomienda encarecidamente garantizar un aporte complementario de calcio en cantidades suficientes que se correspondan con al menos 500 mg de calcio elemental, dos veces al día, durante un mínimo de 10 días, tras la administración de Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.4).

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La incidencia de síntomas tras la administración de la dosis que se producen durante los primeros tres días posteriores a la administración de Ácido Zoledrónico Agila puede reducirse administrando paracetamol o ibuprofeno poco después de la perfusión de Ácido Zoledrónico Agila.

Pacientes con insuficiencia renal

Ácido Zoledrónico Agila está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

No es necesario efectuar ningún ajuste de la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario efectuar ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad, la distribución y la eliminación fueron similares en pacientes de edad avanzada y en sujetos jóvenes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ácido Zoledrónico Agila en niños y adolescentes menores de 18 años.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Ácido Zoledrónico Agila (solución de 5 mg en 100 ml lista para la perfusión) se administra a través de un catéter de perfusión con toma de aire, con un ritmo de perfusión constante. La duración de la perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Para consultar las instrucciones de perfusión de Ácido Zoledrónico Agila antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a algún bisfosfonato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min (ver sección 4.4).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Ácido Zoledrónico Agila en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min) está contraindicado debido a un aumento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

Se ha observado insuficiencia renal tras la administración de Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.8), especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente o con otros factores de riesgo como edad avanzada, la administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos, el tratamiento concomitante con diuréticos (ver sección 4.5) o la deshidratación que se produce tras la administración de Ácido Zoledrónico Agila. En raros casos se ha producido una insuficiencia renal que obligó a efectuar una diálisis o con desenlace mortal en pacientes con un deterioro renal subyacente o con cualquiera de los factores de riesgo mencionados anteriormente.

Deben tenerse en cuenta las siguientes precauciones para minimizar el riesgo de aparición de reacciones adversas renales:

- Debe medirse el aclaramiento de creatinina antes de cada dosis de Ácido Zoledrónico Agila.

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-    El aumento transitorio de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con una disfunción renal subyacente.

-    Debe contemplarse la realización de un seguimiento de la creatinina sérica de los pacientes con riesgo.

-    Ácido Zoledrónico Agila debe usarse con precaución cuando se administre de forma concomitante con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal (ver sección 4.5).

-    Los pacientes, especialmente los de edad avanzada y los que reciben un tratamiento con diuréticos, deben hidratarse adecuadamente antes de la administración de Ácido Zoledrónico Agila.

-    Una sola dosis de Ácido Zoledrónico Agila no debe superar los 5 mg, y la duración de la perfusión debe ser de al menos 15 minutos (ver sección 4.2).

La hipocalcemia preexistente debe tratarse con una aportación suficiente de calcio y vitamina D antes de comenzar el tratamiento con Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.3). También deben tratarse con eficacia otros trastornos del metabolismo mineral (p. ej. disminución de la reserva paratiroidea, malabsorción intestinal del calcio). Los médicos deben contemplar la posibilidad de someter a seguimiento a estos pacientes.

La intensificación del recambio óseo es característica de la osteopatía de Paget. Debido al rápido inicio de la acción del ácido zoledrónico en el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria y a veces sintomática, que suele ser máxima durante los primeros 10 días después de la perfusión de Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.8).

Se recomienda administrar un aporte suficiente de calcio y vitamina D en asociación con Ácido Zoledrónico Agila. Además, en los pacientes con osteopatía de Paget, se recomienda encarecidamente garantizar un aporte complementario de calcio en cantidades suficientes que se correspondan con al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante un mínimo de 10 días tras la administración de Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.2). Debe informarse a los pacientes de los síntomas de la hipocalcemia, y deben someterse a un seguimiento clínico adecuado durante el período de riesgo. Se recomienda medir el calcio sérico antes de la perfusión de Ácido Zoledrónico Agila en los pacientes con osteopatía de Paget.

Se han notificado casos infrecuentes de dolor óseo, articular o muscular intenso y, en ocasiones, incapacitante en pacientes que recibían bisfosfonatos, entre ellos Ácido Zoledrónico Agila (ver sección 4.8).

Los pacientes que reciban un tratamiento con Ácido Zoledrónico Agila no deben ser tratados con ningún otro medicamento que contenga ácido zoledrónico o cualquier otro bisfosfonato de forma concomitante, ya que se desconocen los efectos combinados de estos fármacos.

Osteonecrosis mandibular

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular, fundamentalmente en pacientes con cáncer que recibían pautas terapéuticas que abarcaban bisfosfonatos, entre ellos, ácido zoledrónico. A muchos de estos pacientes también se les administraba quimioterapia y corticoesteroides. La mayoría de los casos notificados se han asociado a intervenciones odontológicas como la extracción de una pieza dental. Muchos manifestaban signos de infección local como osteomielitis, entre otras. Debe contemplarse la posibilidad de realizar una exploración odontológica con técnicas de odontología preventiva adecuadas antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes (p. ej., un cáncer, quimioterapia, corticoesteroides, una mala higiene bucal). Mientras reciben este medicamento, estos pacientes deben evitar las intervenciones dentales invasivas siempre que resulte posible. En los pacientes que presenten osteonecrosis mandibular mientras reciben un tratamiento con bisfosfonatos, una intervención odontológica podría provocar la exacerbación de este trastorno. No hay datos relativos a los pacientes que tengan que someterse a intervenciones odontológicas que apunten a que la suspensión de la administración de bisfosfonatos reduzca el riesgo

de osteonecrosis mandibular. El plan de tratamiento de cada paciente debe respaldarse en la valoración clínica del médico en función del análisis individual de los riesgos y beneficios.

Fracturas atípicas del fémur

Se ha informado de la aparición de fracturas subtrocantéreas y diafisarias atípicas del fémur con el tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes que recibían un tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden producirse en cualquier punto de la longitud del fémur, desde debajo mismo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen tras un traumatismo mínimo o sin ningún traumatismo en absoluto, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o en la ingle que suele asociarse a signos de fracturas por sobrecarga en las exploraciones de imagen entre varias semanas y varios meses antes de presentarse como una fractura femoral completa. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que es preciso explorar el fémur contralateral de los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan sufrido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos de los pacientes con una presunta fractura femoral atípica hasta que se efectúe una evaluación del paciente, basándose en la relación de riesgos y beneficios individual.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos, debe advertirse a los pacientes de que notifiquen cualquier dolor en el muslo, la cadera o la ingle, y todos los pacientes que presenten estos síntomas deben ser sometidos a una evaluación para determinar si sufren una fractura femoral incompleta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos. El ácido zoledrónico no se metaboliza de forma sistémica y no afecta a las enzimas humanas del citocromo P-450 in vitro (ver sección 5.2). El ácido zoledrónico no se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (presenta una unión aproximada del 43 % al 55 %) y, por este motivo, son improbables las interacciones derivadas del desplazamiento de otros fármacos con unión extensa a proteínas plasmáticas.

El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se recomienda precaución cuando se utilice Ácido Zoledrónico Agila con otros medicamentos que puedan alterar de forma significativa la función renal (p. ej., aminoglucósidos o diuréticos que puedan provocar deshidratación; ver sección 4.4).

En los pacientes con insuficiencia renal, puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos concomitantes que se excretan principalmente por la vía renal.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Ácido Zoledrónico Agila está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No hay datos o estos son limitados relativos al uso del ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción que abarca la aparición de malformaciones (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo en los humanos.

Lactancia

Ácido Zoledrónico Agila está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

Mujeres en edad fértil

No se recomienda utilizar Ácido Zoledrónico Agila en mujeres en edad fértil.

Fertilidad

Se ha analizado el uso de ácido zoledrónico en ratas para detectar posibles efectos adversos en la

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fertilidad de la generación parental y en la generación F1. La administración provocó efectos farmacológicos exagerados que se consideraron relacionados con la inhibición del metabolismo óseo del calcio debida al medicamento, que derivó en una hipocalcemia en el periparto —un efecto de clase de los bisfosfonatos—, distocia y en la suspensión prematura del estudio. De este modo, estos resultados impidieron determinar un efecto definitivo de Ácido Zoledrónico Agila en la fertilidad de los humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas, como mareos, pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque no se han efectuado estudios relativos a este efecto con Ácido Zoledrónico Agila.

4.8    Reacciones adversas

El porcentaje global de pacientes que sufrieron reacciones adversas fue del 44,7 % tras la primera perfusión, del 16,7 % tras la segunda perfusión y del 10,2 % tras la tercera perfusión. La incidencia de reacciones adversas individuales tras la primera perfusión fue: fiebre (del 17,1 %), mialgia (del

7.8    %), síntomas seudogripales (del 6,7 %), artralgia (del 4,8 %) y cefalea (del 5,1 %). La incidencia de estas reacciones se redujo notablemente con las dosis anuales posteriores de ácido zoledrónico. La mayoría de estas reacciones tuvieron lugar durante los primeros tres días después de la administración del ácido zoledrónico. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas y se resolvieron a los tres días de su inicio. El porcentaje de pacientes que sufrieron reacciones adversas fue menor en un estudio más pequeño (del 19,5 % tras la primera perfusión, del 10,4 % tras la segunda perfusión y del 10,7 % tras la tercera perfusión) en el que se utilizó un tratamiento profiláctico para las reacciones adversas como se describe a continuación.

La incidencia de reacciones adversas que se producen durante los primeros tres días posteriores a la administración de Ácido Zoledrónico Agila puede reducirse administrando paracetamol o ibuprofeno poco después de la perfusión de Ácido Zoledrónico Agila cuando sea necesario (ver sección 4.2).

En el estudio HORIZON (estudio fundamental de fracturas: Pivotal Fracture Trial [PFT]; ver sección 5.1) la incidencia global de fibrilación auricular fue del 2,5 % (96 de 3862 personas) en pacientes que recibieron ácido zoledrónico y del 1,9 % (75 de 3852 personas) en pacientes que recibieron el placebo. La incidencia de reacciones adversas graves de fibrilación auricular aumentó en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico (1,3 %, 51 de 3862 personas) en comparación con los pacientes que recibieron un placebo (0,6 %, 22 de 3852 personas). Se desconoce el mecanismo que subyace al aumento de la incidencia de la fibrilación auricular. En los ensayos sobre la osteoporosis (PFT, HORIZON: ensayo sobre fracturas recurrentes [Recurrent Fracture Trial. RFT]), las incidencias de la fibrilación auricular agrupadas fueron comparables entre el ácido zoledrónico (2,6 %) y el placebo (2,1 %). En cuanto a las reacciones adversas graves de fibrilación auricular, las incidencias agrupadas fueron del 1,3 % con el ácido zoledrónico y del 0,8 % con el placebo.

Las reacciones adversas descritas en la tabla 1 se listan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se indican en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

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	Frecuencia no conocida**	Osteonecrosis mandibular (ver secciones 4.4 y 4.8, «Efectos de clase»)
Trastornos renales y urinarios	Poco f frecuentes	Aumento de la creatinina sérica, polaquiuria, proteinuria
	Frecuencia no conocida**	Alteración renal. Se han notificado casos raros de insuficiencia renal que obligó a efectuar una diálisis y casos raros con desenlace mortal en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo como edad avanzada, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, tratamiento concomitante con diuréticos o deshidratación en el período posterior a la perfusión (ver secciones 4.4 y 4.8, «Efectos de clase»)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fiebre
	Frecuentes	Síntomas seudogripales, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar, reacción en la zona de infusión
	Poco f frecuentes	Edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico no cardíaco
	Frecuencia no conocida**	Deshidratación secundaria a los síntomas posteriores a la dosis como fiebre, vómitos y diarrea
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Proteína C-reactiva elevada
	Poco f frecuentes	Calcio en sangre disminuido

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Observadas en pacientes que recibían glucocorticoesteroides de forma concomitante.

* Solo son frecuentes en la osteopatía de Paget.

** Basado en informes posteriores a la comercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

f Detectadas en la experiencia poscomercialización.

Efectos de clase:

Insuficiencia renal

El ácido zoledrónico se ha asociado a una insuficiencia renal que se manifiesta como un deterioro en la función renal (es decir, aumento de la creatinina sérica) y, en casos raros, insuficiencia renal aguda. Se ha observado insuficiencia renal tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo (p. ej., edad avanzada, pacientes oncológicos en quimioterapia, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, tratamiento concomitante con diuréticos, deshidratación grave), y la mayoría de ellos habían recibido una dosis de 4 mg cada tres o cuatro semanas, pero también se ha observado en otros pacientes tras la administración de una sola dosis.

En los ensayos clínicos de la osteoporosis, el cambio en el aclaramiento de creatinina (medido cada año antes de la administración de la dosis) y la incidencia de la insuficiencia y el deterioro renal fueron comparables tanto en los grupos con ácido zoledrónico como en los que recibieron un placebo durante un período de tres años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica a los 10 días en el 1,8 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico en comparación con el 0,8 % de los pacientes tratados con un placebo.

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Hipocalcemia

En los ensayos clínicos de la osteoporosis, aproximadamente el 0,2 % de los pacientes sufrieron reducciones notables de las concentraciones séricas de calcio (menos de 1,87 mmol/l) tras la administración de ácido zoledrónico. No se detectó ningún caso de hipocalcemia asintomática.

En los ensayos de la osteopatía de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1 % de los pacientes, que se resolvió en todos los casos.

En función de las pruebas analíticas, se presentaron concentraciones de calcio transitorias y asintomáticas por debajo del intervalo de referencia (menos de 2,10 mmol/l) en el 2,3 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico en un ensayo clínico de gran envergadura, en comparación con el 21 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico en los ensayos de la osteopatía de Paget.

La frecuencia de la hipocalcemia fue mucho menor después de las perfusiones posteriores.

Todos los pacientes recibieron un aporte suficiente de vitamina D y calcio en el ensayo de la osteoporosis posmenopáusica, la prevención de las fracturas clínicas tras el ensayo de fracturas de cadera y los ensayos de la osteopatía de Paget (ver también sección 4.2). En el ensayo para la prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera reciente, no se midieron sistemáticamente las concentraciones de vitamina D, pero la mayoría de los pacientes recibieron una dosis de ataque de vitamina D antes de la administración del ácido zoledrónico (ver sección 4.2).

Reacciones locales

En un ensayo clínico amplio, se notificaron reacciones locales en la zona de perfusión como enrojecimiento, hinchazón o dolor (0,7 %) tras la administración de ácido zoledrónico.

Osteonecrosis mandibular

Se ha informado de casos poco frecuentes de osteonecrosis (osteonecrosis mandibular), fundamentalmente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, entre ellos el ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes manifestaban signos de infección local que abarcaban osteomielitis, y la mayoría de los casos se dieron en pacientes con cáncer después de la extracción de una pieza dental o de otras intervenciones odontológicas. La osteonecrosis mandibular tiene múltiples factores de riesgo bien documentados que abarcan un diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (p. ej., quimioterapia, radioterapia o corticoesteroides) y trastornos concomitantes (p. ej., anemia, coagulopatías, infección o trastorno dental preexistente). Aunque no se ha determinado su causa, resulta prudente evitar todo tipo de intervención dental, ya que puede prolongarse su recuperación (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico amplio con 7736 pacientes, se informó de una osteonecrosis mandibular en un paciente tratado con ácido zoledrónico y en un paciente tratado con el placebo. Esta reacción se resolvió en los dos casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica con sobredosis agudas es limitada. Los pacientes que reciban dosis más altas que las recomendadas deben someterse a un seguimiento estricto. En caso de sobredosis que derive en una hipocalcemia clínicamente significativa, puede resolverse con un aporte complementario de calcio por vía oral o con una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: preparados para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08

Mecanismo de acción

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea por los osteoclastos.

Efectos farmacodinámicos

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso se fundamenta en su gran afinidad por el hueso mineralizado.

La principal diana molecular del ácido zoledrónico en los osteoclastos es la enzima farnesil pirofosfato-sintasa. La larga duración de la acción del ácido zoledrónico se le atribuye a su gran afinidad de unión al punto activo de la farnesil pirofosfato (FPF)-sintasa y su intensa afinidad de unión al mineral óseo.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteopatía de Paget

El ácido zoledrónico se estudió en pacientes varones y mujeres con edades superiores a los 30 años y con osteopatía de Paget principalmente leve o moderada (mediana de la concentración de fosfatasa alcalina sérica de 2,6 a 3,0 veces el límite superior del intervalo normal de referencia específico de la edad en el momento de la inclusión en el estudio) confirmada mediante datos radiográficos.

La eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico en comparación con dosis diarias de 30 mg de risedronato durante dos meses se demostró en dos ensayos comparativos de seis meses de duración. Tras seis meses, se demostraron unas tasas de respuesta y de normalización de la fosfatasa alcalina sérica (FAS) con el ácido zoledrónico del 96 % (169/176) y del 89 % (156/176) en comparación con el 74 % (127/171) y el 58 % (99/171) con el risedronato (todas conp < 0,001).

En los resultados agrupados, se observó una reducción similar en la gravedad del dolor y las puntuaciones de interferencia del dolor con respecto a la situación basal a lo largo de 6 meses con ácido zoledrónico y risedronato.

Los clasificados como pacientes con respuesta al final del estudio principal de 6 meses fueron aptos para ser incluidos en un período de seguimiento de ampliación. De los 153 pacientes tratados con ácido zoledrónico y los 115 pacientes tratados con risedronato que fueron incluidos en un estudio de observación de ampliación y tras una duración media del seguimiento de 3,8 años a partir de la administración de la dosis, la proporción de pacientes que acabaron el período de observación de ampliación debido a la necesidad de retratamiento (juicio clínico) fue superior con el risedronato (48 pacientes [el 41,7 %]) en comparación con el ácido zoledrónico (11 pacientes [el 7,2 %]). La media del tiempo de finalización del período de observación de ampliación debida a la necesidad de retratamiento de la osteopatía de Paget desde la dosis inicial fue más prolongada con el ácido zoledrónico (7,7 años) que con el risedronato (5,1 años).

Seis pacientes que lograron una respuesta terapéutica seis meses después del tratamiento con ácido zoledrónico y que luego experimentaron una recidiva de la enfermedad durante el período de seguimiento de ampliación recibieron un retratamiento con ácido zoledrónico después de una media de tiempo de 6,5 años desde el tratamiento inicial hasta el retratamiento. Cinco de los seis pacientes presentaron una SAP con valores comprendidos en el intervalo de referencia en el Mes 6 (última observación realizada [LOCF, por sus siglas en inglés Last Observation CarriedForward]).

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Se valoró la histología ósea en 7 pacientes con enfermedad de Paget seis meses después del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea arrojaron una calidad normal del hueso, sin signos de alteración de la remodelación ósea y sin signos de defectos de la mineralización. Estos resultados concordaban con los datos de los marcadores bioquímicos que indicaban la normalización del recambio óseo.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene ácido zoledrónico en los diferentes grupos de la población pediátrica en la osteopatía de Paget, en la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con aumento del riesgo de fracturas, en la osteoporosis en hombres con aumento del riesgo de fracturas y en la prevención del riesgo de fracturas clínicas tras una fractura de cadera en hombres y mujeres (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las perfusiones únicas y múltiples de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes arrojaron los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis.

Tras el comienzo de la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando su valor máximo al final del período de perfusión, tras lo cual descendieron rápidamente a menos del 10 % del valor máximo tras cuatro horas y a menos del 1 % del valor máximo tras 24 horas, con un período posterior prolongado de concentraciones muy bajas que no superaron el 0,1 % de la concentración máxima.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: una desaparición bifásica de la circulación general, con semividas de ti/_2a de 0,24 horas y de t_1/2p de 1,87 horas, seguida de una fase de eliminación larga con una semivida de eliminación terminal de t_1/2y de 146 horas.

No se detectó ninguna acumulación del principio activo en el plasma después de varias dosis administradas cada 28 días. Las fases iniciales de disposición (a y P, con los valores anteriores de t_1/2) representan presumiblemente la rápida absorción en el hueso y la excreción a través de los riñones.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado a través de los riñones. Durante las primeras 24 horas, el 39 % ± 16 % de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto se une principalmente al tejido óseo. Esta absorción en el hueso es común en todos los bisfosfonatos y presuntamente consecuencia de su analogía estructural con el pirofosfato. Al igual que con otros bisfosfonatos, el tiempo de retención en los huesos del ácido zoledrónico es muy prolongado. Desde el tejido óseo, se libera muy lentamente de nuevo a la circulación general y se elimina por vía renal renal. La eliminación corporal total es de 5,04 ± 2,5 l/h, resulta independiente de la dosis y no se ve afectada por el sexo, la edad, la etnia ni el peso corporal. Se observó una variación intersubjetiva del 36 % e intrasubjetiva del 34 % de la eliminación plasmática del ácido zoledrónico.

La prolongación del tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos provocó una reducción del 30 % de la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, pero no tuvo ningún efecto en el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo.

No se han realizado estudios de interacciones del ácido zoledrónico con otros medicamentos. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en los humanos y que se ha demostrado que el fármaco tiene una capacidad reducida o ninguna capacidad en absoluto como inhibidor de acción directa o irreversible dependiente del metabolismo de las enzimas del citocromo P-450, resulta improbable que este fármaco reduzca la eliminación metabólica de sustancias que se metabolizan a través del sistema de enzimas del citocromo P-450. El ácido zoledrónico no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (una unión aproximada de entre el 43 % y el 55 %), y la unión resulta independiente de la

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concentración. Por lo tanto, las probabilidades de interacciones derivadas del desplazamiento de fármacos con una amplia unión a proteínas son escasas.

Poblaciones especiales (ver sección 4.2)

Insuficiencia renal

La eliminación renal del ácido zoledrónico estuvo relacionada con el aclaramiento de creatinina, con una eliminación renal que representaba el 75 % ± 33 % del aclaramiento de creatinina, lo que arrojó una media de 84 ± 29 ml/min (intervalo entre 22 y 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Los pequeños aumentos observados en el ABC(_{0-24 h}) de aproximadamente el 30 % al 40 % en la insuficiencia renal leve o moderada, en comparación con un paciente con una función renal normal y la ausencia de acumulación del fármaco con varias dosis independientemente de la función renal, sugieren que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico de los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (ClCr = entre 50 y 80 ml/min) para reducir el aclaramiento de creatinina a 35 ml/min. El uso del ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min) está contraindicado debido a un aumento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La dosis intravenosa no letal más alta fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0,6 mg/kg en ratas. En los estudios de una sola perfusión en perros, se toleró una dosis de 1,0 mg/kg (de seis veces la exposición terapéutica humana recomendada en función del ABC) administrada durante 15 minutos sin que se detectasen efectos renales.

Toxicidad crónica y subcrónica

En los estudios de perfusión intravenosa, se determinó la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en ratas cuando se administró en perfusiones de 0,6 mg/kg durante 15 minutos en intervalos de tres días, seis veces en total (con una dosis acumulada que se correspondía con valores del ABC de aproximadamente seis veces la exposición terapéutica humana), mientras que los perros toleraron aceptablemente perfusiones de 0,25 mg/kg durante 15 minutos, administradas en intervalos de dos a tres semanas (una dosis acumulada que se correspondía con siete veces la exposición terapéutica humana). En los estudios de administración de dosis en embolada, las dosis que se toleraban adecuadamente se redujeron a medida que aumentó la duración del estudio: las ratas toleraron correctamente dosis diarias de 0,2 mg/kg y los perros dosis de 0,02 mg/kg durante cuatro semanas, pero solo dosis de 0,01 mg/kg en las ratas y de 0,005 mg/kg en los perros cuando se administraron durante 52 semanas.

La administración repetida a largo plazo con exposiciones acumuladas que superaron con creces la exposición humana máxima esperada causó efectos toxicológicos en otros órganos, entre ellos el tubo digestivo y el hígado, y en la zona de la administración intravenosa. Se desconoce la importancia clínica de estos datos. El signo observado con más frecuencia en los estudios de dosis repetidas consistió en un aumento del hueso trabecular primario en las metáfisis de los huesos largos en animales en período de crecimiento prácticamente con todas las dosis, un signo que reflejaba la actividad farmacológica antirresortiva del medicamento.

Toxicidad para la reproducción

Se llevaron a cabo estudios teratológicos con dos especies, en ambos casos mediante administración subcutánea del fármaco. Se observó teratogenia en ratas con dosis > 0,2 mg/kg, la cual se manifestó a través de malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia con la dosis más

HB

an

baja (0,01 mg/kg de peso corporal) cuando se analizó en ratas. No se observaron efectos teratológicos ni embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue notable con la dosis de 0,1 mg/kg debido a una reducción de las concentraciones séricas de calcio.

Posibles efectos mutágenos y carcinógenos

En los análisis mutagénicos y carcinogénicos realizados, el ácido zoledrónico no resultó mutágeno y no se obtuvo ningún dato de posibles efectos carcinógenos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Citrato de sodio anhidro

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe entrar en contacto con ninguna solución que contenga calcio. Ácido Zoledrónico Agila no debe mezclarse ni administrarse por vía intravenosa junto con ningún otro medicamento.

6.3    Período de validez

Vial sin abrir: 2 años

El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la primera apertura. Desechar cualquier resto de solución no utilizada.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 °C. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cien mililitros de solución en un vial de vidrio moldeado de tipo 1, con un tapón gris de bromobutilo recubierto Omniflex Plus® y un sello de aluminio fip-off®.

Ácido Zoledrónico Agila se comercializa en envases que contienen un vial como envase monodosis o en envases múltiples que contienen cinco envases, cada uno con un vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

De un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Solo deben utilizarse las soluciones transparentes, sin partículas y sin cambios de color.

Si se refrigera, la solución debe dejarse que alcance la temperatura ambiente antes de su administración. Deben aplicarse técnicas asépticas durante la preparación de la perfusión.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

dtp

Úfci

am

Agila Specialties UK Limited New Bridge Street House,

30-34 New Bridge Street,

Londres, EC4V 6BJ,

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Para completar a nivel nacional.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2013