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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Alendrónico Semanal Accord 70 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 70 mg de ácido alendrónico (como alendronato sódico).

Excipientes:

Cada comprimido contiene 272,070 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Comprimidos blancos a casi blancos, ovalados, biconvexos, marcados con “AH1” en un lado y lisos en el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. El ácido alendrónico reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis recomendada es de un comprimido 70 mg una vez a la semana.

Para permitir la adecuada absorción del ácido alendrónico:

Los comprimidos de ácido alendrónico se deben tomar como mínimo media hora antes de la primera comida, bebida o medicamento del día, con agua del grifo únicamente. Otras bebidas (incluida el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden reducir la absorción del ácido alendrónico (ver sección 4.5).

Para facilitar la llegada al estómago y, por tanto, reducir la posible irritación local y esofágica/reacciones adversas (ver sección 4.4):

•    Los comprimidos de ácido alendrónico sólo deben tomarse en el momento de levantarse por la mañana tragándolos con un vaso lleno de agua (no menos de 200 ml).

•    Las pacientes no deben masticar ni triturar el comprimido ni permitir que se disuelva en la boca debido al peligro potencial de ulceración orofaríngea.

•    Las pacientes no deben tumbarse hasta después de su primera comida del día, la cual debe ser al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.

•    Después de tomar el comprimido, la paciente no deberá acostarse hasta que hayan transcurrido al menos 30 minutos.

•    No se deben tomar los comprimidos de ácido alendrónico al acostarse ni antes de levantarse por la mañana.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si su ingestión con la dieta es inadecuada (ver sección 4.4).

Uso en ancianas: En estudios clínicos, no hubo diferencias relacionadas con la edad en los perfiles de eficacia o seguridad de ácido alendrónico. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en ancianas.

Uso en la insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 35 ml/min. Debido a la falta de experiencia, el ácido alendrónico no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal en la que TFG es menor de 35 ml/min.

Pacientes pediátricos: El uso de ácido alendrónico no se recomienda en niños por debajo de 18 años debido a que no existen datos suficientes de seguridad y eficacia en condiciones asociadas con osteoporosis pediátricas (Ver también sección 5.1).

El ácido alendrónico semanal no se ha investigado en el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de Ácido Alendrónico semanal Accord para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

4.3    Contraindicaciones

El ácido alendrónico está contraindicado en:

•    Anormalidades esofágicas y otros factores que retrasan el vaciamiento esofágico, como las estenosis o la acalasia.

•    Imposibilidad de permanecer en posición sentada erguida o en bipedestación durante al menos 30

minutos.

•    Hipersensibilidad a ácido alendrónico o a alguno de los excipientes.

•    Hipocalcemia (ver sección 4.4)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El ácido alendrónico puede producir irritación local de la mucosa de la parte superior del aparato digestivo. Debido al potencial de empeoramiento de enfermedades subyacentes, el ácido alendrónico debe administrarse con precaución a las pacientes con trastornos activos en la parte superior del aparato digestivo como disfagia, enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis, úlceras o con una historia reciente (durante el año anterior) de enfermedad gastrointestinal grave como úlcera péptica, o hemorragia gastrointestinal activa, o cirugía del tracto gastrointestinal superior distinta de la piloroplastia (ver sección 4.3). En pacientes con esófago de Barrett diagnosticado, el médico debe

tener en cuenta los beneficios y riesgos potenciales de alendronato para cada paciente de forma individual.

En pacientes tratadas con ácido alendrónico se han descrito efectos esofágicos (algunas veces graves y que requirieron hospitalización), como esofagitis, úlceras y erosiones esofágicas, raramente seguidas de estenosis esofágica. Por tanto, los médicos deben vigilar la posible aparición de signos o síntomas que sugieran una posible reacción esofágica, y debe instruirse a las pacientes para que interrumpan la toma de ácido alendrónico y acudan de inmediato al médico si desarrollan síntomas de irritación esofágica, como disfagia, dolor al tragar o dolor retrosternal, aparición o empeoramiento de la pirosis.

El riesgo de efectos esofágicos indeseables graves parece ser mayor en las pacientes que toman el ácido alendrónico inadecuadamente y/o que siguen tomando ácido alendrónico después de desarrollar síntomas que sugieran irritación esofágica. Es muy importante que la paciente reciba y entienda las instrucciones completas de posología (ver sección 4.2). Se debe informar a la paciente que el incumplimiento de estas instrucciones puede aumentar su riesgo de problemas esofágicos.

A pesar de que en los extensos ensayos clínicos no se ha observado incremento de riesgo, ha habido raramente notificaciones (postcomercialización) de úlceras gástricas y duodenales, algunas graves y con complicaciones.

Se ha comunicado osteonecrosis de la mandíbula, normalmente asociada a extracción dental y/o a infección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenes de tratamiento que incluyen principalmente bisfosfonatos administrados por vía intravenosa. La mayoría de estas pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. Se ha comunicado también osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que estaban recibiendo bisfosfonatos por vía oral.

Deben tenerse en cuenta los siguientes factores de riesgo para evaluar la probabilidad del paciente de desarrollar osteonecrosis maxilar:

•    Potencia del bifosfonato (máxima en el ácido zoledrónico), vía de administración (véase más arriba) y dosis acumulada.

•    Cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, tabaquismo.

•    Historial de enfermedades odontológicas, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, intervenciones dentales invasivas y uso de prótesis mal ajustadas.

Antes de empezar el tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con pobre salud dental, debe considerarse realizar una revisión dental con odontología preventiva adecuada.

Mientras estén en tratamiento, estas pacientes deben evitar, si es posible, las intervenciones quirúrgicas dentales invasivas. En las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula mientras están en tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar este problema. Para las pacientes que requieran intervenciones quirúrgicas dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

La opinión clínica del médico debe guiar el plan de tratamiento de cada paciente, en base a la evaluación individual del beneficio/riesgo.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos, debe recomendarse a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, realicen revisiones dentales regulares e informen de cualquier síntoma oral como movilidad dentaria, dolor o inflamación.

Se ha comunicado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos. En la experiencia después de la comercialización, estos síntomas raramente han sido graves y/o incapacitantes (ver sección 4.8). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía desde un día hasta varios meses después de empezar el tratamiento. La mayoría de las pacientes presentaron alivio de los síntomas después de interrumpir el fármaco. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al reexponerse al mismo fármaco o a otro bisfosfonato.

Se han notificado fracturas por sobrecarga (también conocidas como fracturas por insuficiencia) de la diálisis femoral proximal en pacientes tratadas a largo plazo con ácido alendrónico (el tiempo de aparición en la mayoría de los casos fue de 18 meses a 10 años). Las fracturas se produjeron después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunas pacientes tuvieron dolor prodrómico en el muslo, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se produjera la fractura femoral completa. Las fracturas fueron a menudo bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en las pacientes tratadas con bisfosfonatos que han tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se notificó un bajo índice de curación de estas fracturas. Se aconseja interrumpir el tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con fracturas por sobrecarga hasta que se realice una evaluación de la paciente que se basará en la valoración individual del balance beneficio/riesgo.

Debe instruirse a las pacientes para que, si se olvidan una dosis de ácido alendrónico, tomen un solo comprimido a la mañana siguiente de recordarlo. No deben tomar dos comprimidos en el mismo día, sino que han de seguir tomando un comprimido una vez a la semana, en el mismo día originalmente fijado.

No se recomienda el ácido alendrónico en pacientes con insuficiencia renal con una TFG inferior a 35 ml/min (ver sección 4.2). Deben considerarse otras causas de osteoporosis además de la deficiencia de estrógenos y el envejecimiento.

Antes de comenzar el tratamiento con ácido alendrónico debe corregirse la hipocalcemia (ver sección 4.3). Asimismo, deben de tratarse de forma eficaz otras alteraciones que afecten al metabolismo mineral (como la deficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo). En pacientes con estas alteraciones, debe de vigilarse el calcio sérico y los síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento con ácido alendrónico.

Debido a los efectos positivos del ácido alendrónico al aumentar el mineral óseo, pueden producirse descensos del calcio y fosfato en suero, especialmente en pacientes que están tomando glucocorticoides en las que la absorción de calcio puede estar reducida. Estos normalmente son pequeños y asintomáticos. Sin embargo, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática, que ocasionalmente han sido graves, apareciendo a menudo en pacientes con factores predisponentes (p. ej., hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio).

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto

debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos se debe recomendar a los pacientes que informen de cualquier dolor en caderas, muslos o ingles. En los pacientes que presenten estos síntomas debe examinarse la posible existencia de una fractura de fémur incompleta.

Es especialmente importante asegurar la adecuada ingestión de calcio y de vitamina D en pacientes que están recibiendo glucocorticoides.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Es probable que, si se toman al mismo tiempo, alimentos y bebidas (incluida el agua mineral), los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales interfieran la absorción de ácido alendrónico. Por tanto, las pacientes deben esperar como mínimo media hora después de tomar ácido alendrónico antes de ingerir cualquier otro medicamento oral (ver secciones 4.2 y 5.2).

No es de esperar ninguna otra interacción de importancia clínica con medicamentos.

Se evaluó el uso concomitante de la TRH (progestina ± estrógeno) y 'Ácido alendrónico' en dos estudios clínicos de uno o dos años de duración en mujeres posmenopáusicas osteoporóticas (5.1 “Propiedades farmacodinámicas”, “Uso concomitante de estrógeno/ terapia de restauración hormonal (TRH)”). El uso combinado de ácido alendrónico y la terapia de restauración hormonal dio lugar a mayores aumentos en la masa ósea, junto con una mayor disminución de recambio óseo, en comparación con lo observado en cualquier tratamiento solo. En estos estudios, el perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación fue consistente con los de los tratamientos individuales.

Debido a que el uso de AINEs está asociado a irritación gastrointestinal, se recomienda precaución durante el uso concomitante con alendronato.

Aunque no se realizaron estudios de interacción específicos, en los ensayos clínicos ácido alendrónico se utilizó de forma concomitante con una amplia gama de medicamentos prescritos con frecuencia sin que se observaran evidencias de interacciones clínicas adversas. (Ver 5.1 “Propiedades farmacodinámicas”, “Uso concomitante de estrógeno/ terapia de restauración hormonal (TRH) ”)

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Utilización durante el embarazo

No hay datos adecuados sobre el uso de ácido alendrónico en mujeres embarazadas. Los estudios animales no indican efectos perjudiciales directos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, o desarrollo postnatal. El ácido alendrónico administrado durante el embarazo en ratas causó distocia relacionada con hipocalcemia (ver sección 5.3).

Dada la indicación, el ácido alendrónico no se debe usar durante el embarazo.

Utilización durante la lactancia

No se sabe si el ácido alendrónico se excreta en la leche humana. Dada la indicación, el ácido alendrónico no debe usarse en mujeres durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, ciertas reacciones adversas notificadas con ácido alendrónico pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas de algunas pacientes. Las respuestas individuales a ácido alendrónico pueden variar (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

El ácido alendrónico se ha estudiado en nueve ensayos clínicos principales (n=5.886). En los ensayos más largos en mujeres posmenopáusicas se han recogido datos hasta 5 años de experiencia. En hombres con osteoporosis y hombres y mujeres con glucocorticoides hay disponibles datos de seguridad hasta dos años de experiencia.

Los siguientes eventos adversos se han notificado durante estudios clínicos y/o durante la etapa postcomercialización:

[Frecuentes (>1/100, < 1/10), Poco frecuentes (>1/1.000, < 1/100), Raras (>1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000 incluyendo casos aislados)]

Trastornos del sistema inmunológico:

Raras:    reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y angioedema

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Raras:    hipocalcemia sintomática, normalmente en asociación con factores

predisponentes. (Ver sección 4.4)

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:    cefalea uveítis, escleritis, episcleritis dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, diarrea, flatulencia, úlcera esofágica*, disfagia*, distensión abdominal, regurgitación ácida

náuseas, vómito, gastritis, esofagitis*, erosiones esofágicas*, melena

Raras:    estenosis esofágica*, ulceración orofaríngea*, PUHs (perforación,

úlceras, hemorragia) gastrointestinales superiores (ver sección 4.4)

* Ver secciones 4.2 y 4.4.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:    erupción cutánea, prurito, eritema

Raras:    erupción cutánea con fotosensibilidad

Muy raras y

notificaciones aisladas:    casos aislados de reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de

Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes:    dolor musculoesquelético (óseo, muscular o articular)

Raras:    Osteonecrosis de la mandíbula (ver sección    4.4)    dolor

musculoesqueléico (hueso, músculo o articulación) grave (ver sección

4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raras:    síntomas transitorios propios de una respuesta de fase aguda (mialgia,

malestar y, raramente, fiebre), normalmente al comienzo del tratamiento.

Durante la experiencia después de la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas (de frecuencia desconocida):

Trastornos del sistema nervioso: mareos, disgeusia

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo: hinchazón articular, fracturas por sobrecarga de la diáfisis femoral proximal (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, edema periférico Hallazgos de laboratorio

En los estudios clínicos, se produjeron descensos asintomáticos, leves y transitorios del calcio y del fosfato sérico en aproximadamente el 18 y el 10 %, respectivamente, de las pacientes tratadas con ácido alendrónico 10 mg/día, en comparación con el 12 y 3 % de las que recibieron placebo. Sin embargo, las incidencias de descenso del calcio sérico a < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) y del fosfato sérico a < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Durante la experiencia después de la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas (de frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos).

4.9 Sobredosis

A consecuencia de la sobredosis oral pueden aparecer hipocalcemia, hipofosfatemia y acontecimientos adversos gastrointestinales superiores como dolor de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con ácido alendrónico. Deben administrarse leche o antiácidos para unirse al ácido alendrónico. Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe inducirse el vómito y la paciente debe mantenerse en posición erguida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: M05B A04 Grupo farmacoterapéutico:

Bisfosfonato, para el tratamiento de enfermedades óseas. El principio activo, ácido alendrónico, es un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea osteoclástica sin efecto directo sobre la formación de hueso. Los estudios preclínicos han demostrado localización preferente de ácido alendrónico en sitios de resorción activa. La actividad de los osteoclastos se inhibe, pero el reclutamiento o fijación de los osteoclastos no se ve afectado. El hueso formado durante la terapia con ácido alendrónico es de calidad normal.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas

La osteoporosis se define como una DMO de la columna o la cadera 2,5 DE por debajo de la media de una población joven normal o como una fractura por fragilidad previa, con independencia de la DMO.

La equivalencia terapéutica de ácido alendrónico semanal 70 mg (n=519) y ácido alendrónico 10 mg al día (n=370) se demostró en un estudio multicéntrico de un año de duración en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Los aumentos medios, con respecto a los valores basales, en la DMO de la columna lumbar al año fueron del 5,1 % (IC del 95 %: 4,8, 5,4 %) en el grupo de 70 mg una vez a la semana y del 5,4 % (IC del 95 %: 5,0, 5,8 %) en el grupo de 10 mg diarios. Los aumentos medios de DMO fueron 2,3% y 2,9% en el cuello femoral, y 2,9% y 3,1% en toda la cadera en los grupos de 70 mg semanal y 10 mg diarios, respectivamente. Los dos grupos de tratamiento también fueron similares con respecto a los aumentos de la DMO en otras zonas esqueléticas.

Los efectos de ácido alendrónico sobre la masa ósea y la incidencia de fracturas en mujeres postmenopáusicas se investigaron en dos estudios iniciales de eficacia de diseño idéntico (n=994), así como en el Ensayo de Intervención en Fracturas (FIT: n=6.459).

En los estudios iniciales de eficacia, los aumentos en la densidad mineral ósea (DMO) media con ácido alendrónico 10 mg/día, con respecto a placebo, a los tres años fueron del 8,8%, 5,9% y 7,8% en la columna, cuello femoral y trocánter, respectivamente. La DMO corporal total también aumentó significativamente. Se produjo una reducción del 48 % en la proporción de pacientes tratadas con ácido alendrónico que presentaron una o más fracturas vertebrales con respecto a las tratadas con placebo. En la prolongación de dos años de estos estudios, la DMO en la columna y el trocánter continuó aumentando y se mantuvo en el cuello femoral y en todo el cuerpo.

Los estudios FIT fueron dos ensayos controlados con placebo: un estudio de tres años en 2.027 pacientes con, al menos, una fractura vertebral (compresión) en condiciones basales y un estudio de cuatro años en 4.432 pacientes con masa ósea baja pero sin fracturas vertebrales basales, el 37% de las cuales tuvo osteoporosis tal y como se define por los niveles basales de DMO en el cuello del fémur de al menos 2,5 desviaciones estándar por debajo de la media en mujeres jóvenes adultas. En todos los pacientes FIT con osteoporosis de ambos estudios, el ácido alendrónico redujo la incidencia de: > 1 fractura vertebral en un 48%, múltiples fracturas vertebrales en un 87%, > 1 fractura vertebral dolorosa en un 45%, cualquier fractura dolorosa en un 31 % y fractura de cadera en un 54%.

En general, estos resultados demuestran el efecto constante de ácido alendrónico para reducir la incidencia de fracturas, incluyendo las de la espina dorsal y la cadera que son los sitios de fractura osteoporótica con mayor morbilidad.

Uso concomitante de estrógeno/ terapia de restauración hormonal (TRH)

Los efectos sobre la DMO del tratamiento con ácido alendrónico comprimidos 10 mg una vez al día y estrógeno conjugado (0,625 mg/día) ya sea solo o en combinación se evaluaron en un estudio de dos años en mujeres histerctomizadas, posmenopáusicas y osteoporóticas. A los dos años, los aumentos en la DMO de columna lumbar desde el inicio fueron significativamente mayores con la combinación (8,3%) que con los comprimidos de ácido alendrónico o estrógeno solos (ambos 6,0%).

Los efectos sobre la DMO cuando ácido alendrónico comprimidos fue agregado a dosis estables (durante al menos un año) de la TRH (estrógenos ± progestina) fueron evaluados en un estudio de un año en mujeres osteoporóticas y posmenopáusicas. La adición de ácido alendrónico comprimidos 10 mg una vez al día al TRH dio lugar, en un año, a aumentos significativamente mayores en la columna vertebral DMO (3,7%) respecto al TRH solo (1.1%). En estos estudios se observaron aumentos significativos o tendencias favorables en la DMO de la cadera, el cuello femoral y el trocánter en la terapia combinada en comparación con el TRH solo. No se observó ningún efecto significativo para DMO en la totalidad del cuerpo.

Tratamiento de la osteoporosis en hombres

En un estudio a dos años se demostró la eficacia de los comprimidos de ácido alendrónico 10 mg una vez al día en hombres con osteoporosis (de edades entre 31 y 87 años; media 63 años). A los dos años los incrementos medios en la DMO en hombres tratados con comprimidos de ácido alendrónico con respecto a los tratados placebo fueron los siguientes: columna vertebral, 5,3%; cuello del fémur, 2,6%; trocánter, 3,1%; y cuerpo en total, 1,6%. Los comprimidos de ácido alendrónico fueron efectivos sin verse afectados por la edad, la raza, la función gonadal, la tasa inicial de recambio óseo o la DMO inicial. Coincidiendo con los estudios más grandes realizados en mujeres post-menopáusicas, en estos 127 hombres, los comprimidos de ácido alendrónico 10 mg/día redujeron la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (evaluado por radiografías cuantitativas) en relación a placebo (0,8% con respecto a 7,1%) y, en consecuencia, también redujeron la perdida de altura (-0.6 mm con respecto a -2,4 mm).

Osteoporosis inducida por glucocorticoides

Dos estudios demostraron la eficacia de los comprimidos de ácido alendrónico 5 y 10 mg una vez al día en hombres y mujeres que recibían al menos 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente). A los dos años de tratamiento, la DMO de la columna vertebral aumentó en un 3,5% y un 5,0% (en relación al placebo) con ácido alendrónico 5 y 10 mg/día respectivamente. También se observaron aumentos significativos de la DMO en el cuello del fémur, el trocánter y el total del cuerpo. En mujeres post-menopáusicas que no recibían estrógenos, se observaron incrementos mayores de la DMO en la columna vertebral y el trocánter en aquellas que recibían 10 mg de ácido alendrónico que en las que recibían 5 mg. El ácido alendrónico fue efectivo sin importar la dosis o duración del tratamiento con glucocorticoides. Los datos volcados de 3 grupos de dosificación (5 ó 10 mg durante 2 años, o 2,5 mg

durante un año seguido de 10 mg durante un año) mostraron una reducción significativa de pacientes con una nueva fractura vertebral a los dos años (ácido alendrónico 0,7% con respecto a placebo 6,8%).

Datos de laboratorio

En estudios clínicos, se produjeron descensos asintomáticos, leves y transitorios del calcio y fosfato séricos en aproximadamente el 18% y 10% respectivamente, de los pacientes tratados con 10mg/ día de ácido alendrónico en comparación con 12% y 3% de los que recibieron placebo. Sin embargo, la incidencia de descenso del calcio sérico a < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) y del fosfato sérico a < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral media de ácido alendrónico en mujeres fue del 0,64 % para una dosis que osciló entre 5 y 70 mg cuando se administró después del ayuno nocturno y dos horas antes de un desayuno normalizado. La biodisponibilidad disminuyó de forma similar hasta un valor estimado del 0,46% y 0,39% cuando el ácido alendrónico se administró una hora o media hora antes de un desayuno normalizado. En los estudios de osteoporosis, ácido alendrónico fue efectivo cuando se administró al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día.

La biodisponibilidad era insignificante si el ácido alendrónico se administraba con un desayuno normalizado o hasta dos horas después de éste. La administración simultánea de ácido alendrónico y café o zumo de naranja redujo la biodisponibilidad aproximadamente en un 60 %.

En sujetos sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo un cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de ácido alendrónico (con un aumento medio del 20 % al 44 %).

Distribución

Los estudios efectuados en ratas demuestran que ácido alendrónico se distribuye transitoriamente por los tejidos blandos después de la administración intravenosa de 1 mg/kg, pero a continuación se redistribuye rápidamente hacia el hueso o se excreta por la orina. El volumen de distribución medio en el estado de equilibrio, a excepción del hueso, es como mínimo de 28 litros en el hombre. Las concentraciones plasmáticas del fármaco tras la administración de una dosis terapéutica por vía oral son demasiado bajas para poder detectarlas mediante análisis (< 5 ng/ml). La fijación a proteínas en el plasma humano es aproximadamente de un 78 %.

Biotrasformación

No hay datos evidentes de que ácido alendrónico se metabolice en los animales o en el hombre.

Eliminación

Después de administrar una dosis única de ácido alendrónico [¹⁴C] por vía intravenosa, se excretó aproximadamente el 50 % de la radiactividad en orina durante las primeras 72 horas y la recuperación de radiactividad fue mínima o nula en heces. Tras una dosis única de 10 mg por vía intravenosa, el aclaramiento renal de ácido alendrónico fue de 71 ml/min y el aclaramiento sistémico no excedió los 200 ml/min. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron más de un 95 % durante las primeras 6

horas tras la administración intravenosa. Se estima que la semivida terminal en el hombre supera los 10 años, lo que refleja la liberación de ácido alendrónico desde el esqueleto. El ácido alendrónico no se excreta mediante los sistemas de transporte ácidos o básicos del riñón en las ratas y, por tanto, no se piensa que interfiera la excreción de otros medicamentos por la eliminación mediante estos sistemas en el hombre.

Características en las pacientes

Los estudios preclínicos muestran que el fármaco que no se deposita en el hueso se excreta rápidamente en orina. No se hallaron datos de saturación de la captación ósea tras el tratamiento crónico con dosis intravenosas acumulativas de hasta 35 mg/kg en animales. Aunque no se dispone de información clínica, es probable que, como en los animales, la eliminación de ácido alendrónico por vía renal esté reducida en las pacientes con insuficiencia renal. Así, cabe esperar una acumulación mayor en el hueso de las pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En las pruebas con especies de animales los órganos diana principales para la toxicidad fueron los riñones y el tracto gastrointestinal. La toxicidad renal fue observada sólo en dosis > 2 mg/kg/día por vía oral (diez veces la dosis recomendada) y fue evidente solamente en el examen histológico como pequeños focos de nefritis ampliamente dispersos, sin evidencia de efecto en la función renal. La toxicidad gastrointestinal, vista solo en roedores, se produjo a dosis > 2,5 mg/kg/día y parece ser debido a un efecto directo sobre la mucosa. No hay otra información adicional relevante.

Después de una única dosis oral se observó mortalidad significativa en hembras de ratas y ratones a 552 mg/kg (3.256 mg/m²) y 966 mg/kg (2.898 mg/m²) (equivalentes a dosis orales humanas* de 27.600 y 48.300 mg), respectivamente. En los machos, estos valores fueron ligeramente superiores, 626 y 1.280 mg/kg, respectivamente. No hubo ninguna mortalidad en perros en dosis orales hasta 200 mg/kg (4.000 mg/m²) (equivalente a una dosis oral humana de 10.000 mg).

*Basadas en un paciente de 50 kg de peso.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)

Lactosa anhidra Croscarmelosa sódica Estearato magnésico

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/OPA-AL-PVC.

Envases conteniendo 4 ó 12 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

73221

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

14/05/2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2011