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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ácido Alendrónico Accord 10 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ácido alendrónico (como alendronato sódico).

Excipientes:

Cada comprimido contiene 38,867 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Comprimidos blancos a casi blancos, ovalados, biconvexos, marcados con “10” en un lado y lisos en el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. El ácido alendrónico reduce el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

•    Tratamiento de la osteoporosis en varones con incremento del riesgo de fractura. Se ha demostrado una reducción de la incidencia de fracturas vertebrales, pero no de las no vertebrales.

•    Profilaxis de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Entre los factores de riesgo normalmente asociados a la osteoporosis se incluyen: complexión delgada, antecedentes familiares de osteoporosis, menopausia prematura, masa ósea moderadamente baja y tratamiento prolongado con glucocorticoides, en especial con dosis altas (15 mg/día).

4.2    Posología y forma de administración

Sólo para uso oral.

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica:

La posología recomendada es de 10 mg una vez al día.

Tratamiento de la osteoporosis en varones:

La posología recomendada es de 10 mg una vez al día.

En mujeres postmenopáusicas que no están recibiendo tratamiento con estrógenos, la dosis recomendada es de un comprimido de 10 mg al día. En otras poblaciones, ver el resumen de las características del producto de la dosis que contiene 5 mg de alendronato.

Para permitir la adecuada absorción del ácido alendrónico los comprimidos se deben tomar con el estómago vacío inmediatamente después de levantarse por la mañana o como mínimo media hora antes de la primera comida, bebida o medicamento del día, con agua del grifo únicamente. Otras bebidas (incluida el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden reducir la absorción del ácido alendrónico (ver sección 4.5).

Para facilitar la llegada al estómago y, por tanto, reducir la posible irritación local y esofágica/reacciones adversas (ver sección 4.4):

•    Los comprimidos de ácido alendrónico sólo deben tomarse en el momento de levantarse por la mañana tragándolos con un vaso lleno de agua (no menos de 200 ml).

•    Los comprimidos deben tragarse enteros. Las pacientes no deben masticar el comprimido ni permitir que se disuelva en la boca debido al peligro potencial de ulceración orofaríngea.

•    Las pacientes no deben tumbarse hasta después de su primera comida del día, la cual debe ser al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.

•    Después de tomar el comprimido, el paciente no deberá acostarse hasta que hayan transcurrido al menos 30 minutos.

•    No se deben tomar los comprimidos de ácido alendrónico al acostarse ni antes de levantarse por la mañana.

Las pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si su ingestión con la dieta es inadecuada (ver sección 4.4).

Uso en ancianos: En estudios clínicos, no hubo diferencias relacionadas con la edad en los perfiles de eficacia o seguridad de ácido alendrónico. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en ancianos.

Uso en la insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) mayor de 35 ml/min. Debido a la falta de experiencia, el ácido alendrónico no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal en la que TFG es menor de 35 ml/min.

Uso en la insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes pediátricos: El uso de ácido alendrónico no se recomienda en niños por debajo de 18 años debido a que no existen datos suficientes de seguridad y eficacia en condiciones asociadas con osteoporosis pediátricas (Ver también sección 5.1).

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los beneficios y riesgos potenciales de Ácido Alendrónico semanal ratiopharm para cada paciente de forma individualizada, sobre todo tras 5 o más años de uso.

4.3 Contraindicaciones

El ácido alendrónico está contraindicado en:

•    Anormalidades esofágicas y otros factores que retrasan el vaciamiento esofágico, como las estenosis o la acalasia.

•    Imposibilidad de permanecer en posición sentada erguida o en bipedestación durante al menos 30 minutos.

•    Hipersensibilidad a ácido alendrónico o a alguno de los excipientes.

•    Hipocalcemia (ver sección 4.4)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El ácido alendrónico puede producir irritación local de la mucosa de la parte superior del aparato digestivo. Debido al potencial de empeoramiento de enfermedades subyacentes, el ácido alendrónico debe administrarse con precaución a las pacientes con trastornos activos en la parte superior del aparato digestivo como disfagia, enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis, úlceras, o en casos de enfermedad gastrointestinal grave reciente (durante el último año), como úlcera gástrica, hemorragia gastrointestinal activa o cirugía del tracto gastrointestinal superior que no sea piloroplastia (ver sección 4.3). En pacientes con esófago de Barrett diagnosticado, el médico debe tener en cuenta los beneficios y riesgos potenciales de alendronato para cada paciente de forma individual.

En pacientes tratados con ácido alendrónico se han descrito efectos esofágicos (algunas veces graves y que requirieron hospitalización), como esofagitis, úlceras y erosiones esofágicas, raramente seguidas de estenosis esofágica. Por tanto, los médicos deben vigilar la posible aparición de signos o síntomas que sugieran una posible reacción esofágica, y debe instruirse a las pacientes para que interrumpan la toma de ácido alendrónico y acudan de inmediato al médico si desarrollan síntomas de irritación esofágica, como disfagia, dolor al tragar o dolor retrosternal, aparición o empeoramiento de la pirosis.

El riesgo de efectos esofágicos indeseables graves parece ser mayor en los pacientes que toman el ácido alendrónico inadecuadamente y/o que siguen tomando ácido alendrónico después de desarrollar síntomas que sugieran irritación esofágica. Es muy importante que el paciente reciba y entienda las instrucciones completas de posología (ver sección 4.2). Se debe informar al paciente que el incumplimiento de estas instrucciones puede aumentar su riesgo de problemas esofágicos.

A pesar de que en los extensos ensayos clínicos no se ha observado incremento de riesgo, ha habido raramente notificaciones (postcomercialización) de úlceras gástricas y duodenales, algunas graves y con complicaciones..

Se ha comunicado osteonecrosis de la mandíbula, normalmente asociada a extracción dental y/o a infección local (incluyendo osteomielitis), en pacientes con cáncer que estaban recibiendo regímenes de tratamiento que incluyen principalmente bisfosfonatos administrados por vía intravenosa. La mayoría de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides. Se ha comunicado también osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con osteoporosis que estaban recibiendo bisfosfonatos por vía oral.

Deben tenerse en cuenta los siguientes factores de riesgo para evaluar la probabilidad del paciente de desarrollar osteonecrosis maxilar:

•    Potencia del bifosfonato (máxima en el ácido zoledrónico), vía de administración (véase más arriba) y dosis acumulada.

•    Cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, tabaquismo.

•    Historial de enfermedades odontológicas, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, intervenciones dentales invasivas y uso de prótesis mal ajustadas.

Antes de empezar el tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con pobre salud dental, debe considerarse realizar una revisión dental con odontología preventiva adecuada.

Mientras estén en tratamiento, estas pacientes deben evitar, si es posible, las intervenciones quirúrgicas dentales invasivas. En las pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula mientras están en tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar este problema. Para las pacientes que requieran intervenciones quirúrgicas dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

La opinión clínica del médico debe guiar el plan de tratamiento de cada paciente, en base a la evaluación individual del beneficio/riesgo.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, debe recomendarse a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, realicen revisiones dentales regulares e informen de cualquier síntoma oral como movilidad dentaria, dolor o inflamación.Se han notificado fracturas por sobrecarga (también conocidas como fracturas por insuficiencia) de la diáfisis femoral proximal en pacientes tratadas a largo plazo con ácido alendrónico (el tiempo de aparición en la mayoría de los casos fue de 18 meses a 10 años). Las fracturas se produjeron después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunas pacientes tuvieron dolor prodrómico en el muslo, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se produjera la fractura femoral completa. Las fracturas fueron a menudo bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en las pacientes tratadas con bisfosfonatos que han tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se notificó un bajo índice de curación de estas fracturas. Se aconseja interrumpir el tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con fracturas por sobrecarga hasta que se realice una evaluación de la paciente que se basará en la valoración individual del balance beneficio/riesgo.

Se ha comunicado dolor óseo, articular y/o muscular en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos. En la experiencia después de la comercialización, estos síntomas raramente han sido graves y/o incapacitantes (ver sección 4.8). El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía desde un día hasta varios meses después de empezar el tratamiento. La mayoría de los pacientes presentaron alivio de los síntomas después de interrumpir el fármaco. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al reexponerse al mismo fármaco o a otro bisfosfonato.

No se recomienda el ácido alendrónico en pacientes con insuficiencia renal con una TFG inferior a 35 ml/min (ver sección 4.2). Deben considerarse otras causas de osteoporosis además de la deficiencia de estrógenos y el envejecimiento.

Antes de comenzar el tratamiento con ácido alendrónico debe corregirse la hipocalcemia (ver sección 4.3). Asimismo, deben de tratarse de forma eficaz otras alteraciones que afecten al metabolismo mineral (como la deficiencia de vitamina D e hipoparatiroidismo). En pacientes con estas alteraciones, debe de vigilarse el calcio sérico y los síntomas de hipocalcemia durante el tratamiento con ácido alendrónico.

Debido a los efectos positivos del ácido alendrónico al aumentar el mineral óseo, pueden producirse descensos del calcio y fosfato en suero, en particular en pacientes que están tomando glucocorticoides en las que la absorción de calcio puede estar reducida. Estos normalmente son pequeños y asintomáticos. Sin embargo, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática, que ocasionalmente han sido graves, apareciendo a menudo en pacientes con factores predisponentes (p. ej., hipoparatiroidismo, deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio).

Es especialmente importante asegurar la adecuada ingestión de calcio y de vitamina D en pacientes que están recibiendo glucocorticoides.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos se debe recomendar a los pacientes que informen de cualquier dolor en caderas, muslos o ingles. En los pacientes que presenten estos síntomas debe examinarse la posible existencia de una fractura de fémur incompleta.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Es probable que, si se toman al mismo tiempo, alimentos y bebidas (incluida el agua mineral), los suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales interfieran la absorción de ácido alendrónico. Por tanto, las pacientes deben esperar como mínimo media hora después de tomar ácido alendrónico antes de ingerir cualquier otro medicamento oral.

No cabe esperar otras interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. El uso concomitante de THS (estrógenos ± progestina) y comprimidos de ácido alendrónico se evaluó en dos estudios clínicos de uno o dos años de duración en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (5.1 “Propiedades farmacodinámicas, “Uso concomitante con terapia hormonal sustitutiva (THS)”). El uso combinado de ácido alendrónico y THS conlleva un mayor aumento de la masa ósea, junto con una mayor disminución de la regeneración ósea, en comparación con los tratamientos por separado. En estos estudios, el perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación fue coherente con el de los tratamientos individuales.

Debido a que el uso de AINEs se asocia con irritación gastrointestinal, se recomienda precaución durante el uso concomitante con alendronato.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específicos, en los estudios clínicos se administró ácido alendrónico de forma concomitante con una amplia variedad de fármacos recetados de forma habitual, sin indicios de interacciones clínicas adversas (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, “Uso concomitante con terapia hormonal sustitutiva (THS) ”.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Utilización durante el embarazo

No hay datos adecuados sobre el uso de ácido alendrónico en mujeres embarazadas. Los estudios animales no indican efectos perjudiciales directos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, o desarrollo postnatal. El ácido alendrónico administrado durante el embarazo en ratas causó distocia relacionada con hipocalcemia (ver sección 5.3). Dada la indicación, el ácido alendrónico no se debe usar durante el embarazo.

Utilización durante la lactancia

No se sabe si el ácido alendrónico se excreta en la leche humana. Dada la indicación, el ácido alendrónico no debe usarse en mujeres durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, ciertas reacciones adversas que se han comunicado con ácido alendrónico pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas de algunas pacientes. Las respuestas individuales a ácido alendrónico pueden variar (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

El ácido alendrónico se ha evaluado en nueve ensayos clínicos importantes (n=5,886). En los de mayor duración realizados con mujeres postmenopáusicas se ha recopilado una experiencia de hasta 5 años. Hay datos sobre seguridad disponibles tanto de hombres con osteoporosis, como de hombres y mujeres en tratamiento con glucocorticoides.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante los estudios clínicos o en su uso posterior a la comercialización:

[Frecuentes (1/100, < 1/10), Poco frecuentes (1/1.000, < 1/100), Raras (1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000 incluidos casos aislados)]

Trastornos del sistema inmunológico:

Raras:    reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y angioedema

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Raras:    hipocalcemia sintomática, normalmente en asociación con factores

predisponentes. (Ver sección 4.4)

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:    cefalea

Trastornos oculares:

Raras:

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, diarrea, flatulencia, úlcera

esofágica*, disfagia*, distensión abdominal, regurgitación ácida

Poco frecuentes:    náuseas, vómito, gastritis, esofagitis*, erosiones esofágicas*, melena

Raras:    estenosis esofágica*, ulceración orofaríngea*, PUHs (perforación,

úlceras, hemorragia) gastrointestinales superiores (ver sección 4.4)

* Ver secciones 4.2 y 4.4.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:    erupción cutánea, prurito, eritema

Raras:    erupción cutánea con fotosensibilidad

Muy raras y

notificaciones aisladas:    casos aislados de reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de

Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes:    dolor musculoesquelético (óseo, muscular o articular)

Raras:    osteonecrosis de la mandíbula (ver sección 4.4), dolor

musculoesquelético (óseo, muscular o articular) grave (ver sección 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raras:    síntomas transitorios propios de una respuesta de fase aguda (mialgia,

malestar y, raramente, fiebre), normalmente al comienzo del tratamiento.

Durante la experiencia después de la comercialización, se han comunicado las siguientes reacciones adversas (de frecuencia desconocida):

Trastornos del sistema nervioso: mareos, disgeusia

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo: hinchazón articular, fracturas por sobrecarga de la diáfisis femoral proximal (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, edema periférico Hallazgos de laboratorio

En los estudios clínicos, se produjeron descensos asintomáticos, leves y transitorios del calcio y del fosfato sérico en aproximadamente el 18 y el 10 %, respectivamente, de los pacientes tratados con ácido alendrónico 10 mg/día, en comparación con el 12 y 3 % de las que recibieron placebo. Sin embargo, las incidencias de descenso del calcio sérico a < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) y del fosfato sérico a < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéreas y diafisarias de fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos).

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con ácido alendrónico. A consecuencia de la sobredosis oral pueden aparecer hipocalcemia, hipofosfatemia y acontecimientos adversos gastrointestinales superiores como dolor de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Deben administrarse leche o antiácidos para unir ácido alendrónico. Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe inducirse el vómito y el paciente debe mantenerse en posición erguida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

Bisfosfonato, para el tratamiento de enfermedades óseas Código ATC: M05B A04

El principio activo, ácido alendrónico, es un bisfosfonato que inhibe la resorción ósea osteoclástica sin efecto directo sobre la formación de hueso. El hueso formado durante la terapia con ácido alendrónico es de calidad normal.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas

Los efectos del ácido alendrónico sobre la masa ósea y la incidencia de fracturas en mujeres postmenopáusicas se examinaron en dos estudios de eficacia inicial de idéntico diseño (n = 994), así como en el ensayo FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6459).

En los estudios de eficacia inicial, los incrementos de la densidad mineral ósea (DMO) media con ácido alendrónico 10 mg/día respecto a placebo al cabo de 3 años fueron de 8,8%, 5,9% y 7,8% en la columna vertebral, cuello femoral y trocánter, respectivamente. La DMO corporal total también aumentó significativamente. Entre los pacientes tratados con ácido alendrónico se observó una reducción del 48% de los casos con una o más fracturas vertebrales, en comparación con aquellos tratados con placebo. En la extensión de dos años de duración de estos estudios, la DMO de la columna y el trocánter continuaron aumentando y la DMO del cuello femoral y la DMO corporal total se mantuvieron.

El FIT consistió en dos estudios controlados con placebo: un estudio de 3 años de duración con 2027 pacientes que presentaban como mínimo una fractura vertebral (por compresión) en el momento basal y un estudio de 4 años de duración con 4432 pacientes que presentaban baja masa ósea pero sin fractura vertebral en el momento basal, de los cuales el 37% tenía osteoporosis según se define por una

DMO basal del cuello femoral de al menos 2,5 desviaciones estándar por debajo de la media de mujeres adultas jóvenes. En todos los pacientes con osteoporosis de los dos estudios FIT, el ácido alendrónico redujo la incidencia de: > 1 fractura vertebral en un 48%, múltiples fracturas vertebrales en un 87%, > 1 fractura vertebral dolorosa en un 45%, cualquier fractura dolorosa en un 31% y fractura de cadera en un 54%.

En general, estos resultados demuestran el efecto sistemático del ácido alendrónico en la reducción de la incidencia de fracturas, incluidas las de la columna vertebral y la cadera, que son las localizaciones de fractura osteoporótica asociadas a mayor morbilidad.

Uso concomitante con estrógenos/terapia hormonal sustitutiva (THS)

Los efectos sobre la DMO del tratamiento con comprimidos de ácido alendrónico de 10 mg una vez al día y estrógenos conjugados (0,625 mg/día), en monoterapia o combinados, se evaluaron en un estudio de dos años de duración en mujeres histerectomizadas, postmenopáusicas y con osteoporosis. Al cabo de dos años, los incrementos de la DMO de la columna lumbar respecto al valor basal fueron significativamente mayores con la combinación (8,3%) que con los estrógenos o los comprimidos de ácido alendrónico en monoterapia (6,0% ambos).

Los efectos sobre la DMO cuando se añadió ácido alendrónico a dosis estables (durante al menos un año) de THS (estrógenos ± progestina) se evaluaron en un estudio de un año de duración en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Al cabo de un año, la adición de acido alendrónico 10 mg una vez al día a la THS logró incrementos significativamente mayores en la DMO de la columna lumbar (3,7%) que la THS sola (1,1%). En estos estudios se observaron aumentos significativos o tendencias favorables en la DMO para el tratamiento combinado en comparación con la THS sola en la cadera total, el cuello femoral y el trocánter. No se observó ningún efecto significativo en la DMO corporal total.

Tratamiento de la osteoporosis en varones

La eficacia de ácido alendrónico 10 mg una vez al día en varones (edad de 31 a 87 años; media 63) se demostró en un estudio de dos años de duración. Al cabo de dos años, los incrementos medios respecto a placebo en la DMO de varones tratados con ácido alendrónico 10 mg/día fueron los siguientes: columna lumbar, 5,3%; cuello femoral, 2,6%; trocánter, 3,1%; y corporal total, 1,6%. Los comprimidos de ácido alendrónico fueron eficaces con independencia de la edad, raza, función gonadal, tasa basal de recambio óseo o DMO basal. En consonancia con los estudios más extensos realizados en mujeres postmenopáusicas, en estos 127 varones, la administración de ácido alendrónico 10 mg/día redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (evaluadas por radiografía cuantitativa) en comparación con placebo (0,8% frente al 7,1%) y, consecuentemente, también redujo la pérdida de estatura (-0,6 mm frente a -2,4 mm).

Osteoporosis inducida por glucocorticoides

La eficacia de acido alendrónico 5 mg y 10 mg una vez al día en varones y mujeres tratados con al menos 7,5 mg de prednisona (o equivalente) se demostró en dos estudios. Al cabo de dos años de tratamiento, la DMO de la columna vertebral aumentó un 7,3% y un 5,0% (respecto a placebo) con ácido alendrónico 5 y 10 mg/día, respectivamente. También se observaron aumentos de la DMO del cuello femoral y del trocánter y de la DMO corporal total. En mujeres postmenopáusicas que no recibían estrógenos, se observaron mayores incrementos en la DMO de la columna lumbar y trocánter en aquellas que recibían ácido alendrónico 10 mg que en aquellas que recibían ácido alendrónico 5 mg. Los comprimidos de ácido alendrónico fueron eficaces con independencia de la dosis o la

duración del tratamiento con glucocorticoides. Los datos combinados de los tres grupos de dosis (5 ó 10 mg durante dos años, o 2,5 mg durante un año seguido de 10 mg durante otro año) demostraron una reducción significativa de la incidencia de pacientes con una nueva fractura vertebral al cabo de dos años (0,7% con ácido alendrónico frente a 6,8% con placebo).

Pacientes pediátricos: El ácido alendrónico se ha estudiado en un pequeño número de pacientes, menores de 18 años de edad, con osteogénesis imperfecta. Los resultados son insuficientes para aceptar su uso en niños con osteogénesis imperfecta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En relación con una dosis de referencia intravenosa, la biodisponibilidad oral media de ácido alendrónico en mujeres fue del 0,7% para una dosis que osciló entre 5 y 40 mg cuando se administró después del ayuno nocturno y dos horas antes de un desayuno normalizado. La biodisponibilidad oral en hombres (0.6%) fue similar a la de las mujeres. La biodisponibilidad disminuyó de forma similar hasta un valor estimado del 0,46% y 0,39% cuando el ácido alendrónico se administró una hora o media hora antes de un desayuno normalizado. En los estudios de osteoporosis, ácido alendrónico fue efectivo cuando se administró al menos 30 minutos antes de la primera comida o bebida del día.

La biodisponibilidad era insignificante si el ácido alendrónico se administraba con un desayuno normalizado o hasta dos horas después de éste. La administración simultánea de ácido alendrónico y café o zumo de naranja redujo la biodisponibilidad aproximadamente en un 60 %.

En sujetos sanos, prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo un cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad oral de ácido alendrónico (con un aumento medio del 20 % al 44 %).

Distribución

Los estudios efectuados en ratas demuestran que ácido alendrónico se distribuye transitoriamente por los tejidos blandos después de la administración intravenosa de 1 mg/kg, pero a continuación se redistribuye rápidamente hacia el hueso o se excreta por la orina. El volumen de distribución medio en el estado de equilibrio, a excepción del hueso, es como mínimo de 28 litros en el hombre. Las concentraciones plasmáticas del fármaco tras la administración de una dosis terapéutica por vía oral son demasiado bajas para poder detectarlas mediante análisis (< 5 ng/ml). La fijación a proteínas en el plasma humano es aproximadamente de un 78 %.

Biotrasformación

No hay datos evidentes de que ácido alendrónico se metabolice en los animales o en el hombre.

Eliminación

Después de administrar una dosis única de ácido alendrónico [¹⁴C] por vía intravenosa, se excretó aproximadamente el 50 % de la radiactividad en orina durante las primeras 72 horas y la recuperación de radiactividad fue mínima o nula en heces. Tras una dosis única de 10 mg por vía intravenosa, el aclaramiento renal de ácido alendrónico fue de 71 ml/min y el aclaramiento sistémico no excedió los 200 ml/min. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron más de un 95 % durante las primeras 6 horas tras la administración intravenosa. Se estima que la semivida terminal en el hombre supera los

10 años, lo que refleja la liberación de ácido alendrónico desde el esqueleto. El ácido alendrónico no se excreta mediante los sistemas de transporte ácidos o básicos del riñón en las ratas y, por tanto, no se piensa que interfiera la excreción de otros medicamentos por la eliminación mediante estos sistemas en el hombre.

Características en las pacientes

Los estudios preclínicos muestran que el fármaco que no se deposita en el hueso se excreta rápidamente en orina. No se hallaron datos de saturación de la captación ósea tras el tratamiento crónico con dosis intravenosas acumulativas de hasta 35 mg/kg en animales. Aunque no se dispone de información clínica, es probable que, como en los animales, la eliminación de ácido alendrónico por vía renal esté reducida en las pacientes con insuficiencia renal. Así, cabe esperar una acumulación mayor en el hueso de las pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios en ratas han demostrado que el tratamiento con ácido alendrónico durante el embarazo se asoció con distocia en madres lactantes durante el parto, lo cual se relacionó con hipocalcemia. En los estudios, ratas a las que se administraron dosis altas mostraron una incidencia aumentada de osificación fetal incompleta. Se desconoce la relevancia en humanos.

En las pruebas de toxicidad en animales se detectó que los órganos más afectados son los riñones y el tracto gastrointestinal. Sólo se ha observado toxicidad renal con dosis orales >2 mg/kg/día (diez veces la dosis recomendada); esta toxicidad únicamente fue apreciable en el examen histológico, en forma de focos pequeños y muy dispersos de nefritis, sin efecto aparente en la función renal. La toxicidad gastrointestinal solo se observó en roedores, con dosis >2,5 mg/kg/día, y parece deberse a un efecto directo sobre la mucosa. No hay más información pertinente.

Se observó una letalidad significativa en hembras de ratas y ratones con dosis orales de 552 mg/kg (3.256 mg/m²) y 966 mg/kg (2.898 mg/m²) (el equivalente a dosis orales para humanos* de 27.600 y 48.300 mg), respectivamente. En machos, estos valores son ligeramente superiores, de 626 y 1.280 mg/kg, respectivamente. No hubo letalidad en perros con dosis orales de hasta 200 mg/kg (4.000 mg/m²) (el equivalente a una dosis oral para humanos* de 10.000 mg).

* Para un paciente de 50 kg de peso.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)

Lactosa anhidra Croscarmelosa sódica Estearato magnésico

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blíster ALU/ PVC blanco y opaco.

Envases conteniendo 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ó 140 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2012