FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Teva 300 mg/150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene aproximadamente 9,38 mg de lactosa monohidrato (equivalente a 8,91 mg de lactosa anhidro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color azul, oval, biconvexo, de aproximadamente 21 mm x 10 mm, grabado con TEVA por una cara y 5531 por la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

4.2    Posología y forma de administración

Posolosía

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

La dosis recomendada de abacavir/lamivudina/zidovudina en adultos (18 años de edad en adelante) es de un comprimido dos veces al día.

Este medicamento puede tomarse con o sin alimentos.

Cuando se indique la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos de esta combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, o cuando sea necesario reducir la dosis, se dispondrá de preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado.

Insuficiencia renal

Aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en pacientes con una insuficiencia renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento. Por lo tanto, como puede precisarse un ajuste de la dosis de éstas, se recomienda que los preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina se administren por separado a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina = 50ml/min). Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos. No se debe administrar la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina a pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Está contraindicado el uso de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 5.2).

Personas de edad avanzada

Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Población _ pediátrica

La seguridad y eficacia de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en niños no ha sido establecida. No hay datos disponibles.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó 5,59 mmol/l o si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 10⁹/l (ver secciones 4.3 y 4.4). Como no es posible ajustar la dosis de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, deberán utilizarse preparados de abacavir, zidovudina y lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual sobre prescripción de estos medicamentos

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD en las secciones 4.4 y 4.8.

•    Pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

•    Pacientes con insuficiencia hepática.

A causa del principio activo zidovudina, esta combinación a dosis fija está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (< 0,75 x 10⁹/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<7,5 g/dl ó 4,65 mmol/l) (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las advertencias y precauciones relevantes a abacavir, lamivudina y zidovudina se incluyen en esta sección. No existen precauciones o advertencias adicionales relativas a la combinación a dosis fija.

Reacción de Hipersensibilidad (ver también sección 4.8)

En un ensayo clínico, el 3,4% de los sujetos con un estatus HLA-B*5701 negativo que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad.

Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portador del alelo HLA-B*5701 y un mayor riesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA 106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la posterior no administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el ensayo PREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701 desarrollarán una reacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir cuando se compara con el 0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debería llevar a cabo un ensayo de detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. También se recomienda la detección sistemática antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en aquellos pacientes en los que se desconoce el estatus HLA-B*5701, que han tolerado anteriormente abacavir (ver "Conducta tras la interrupción del tratamiento con abacavir/lamivudina/zidovudina"). Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes (ver sección 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora del alelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender de forma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción de hipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacción potencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayo PREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de los pacientes y por tanto no deben usarse en clínica.

Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad aparecerán fiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos o síntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo o malestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven al suspender la administración de abacavir.

Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los 2 primeros meses del tratamiento con la combinación a dosis fija de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, programándose una consulta con el paciente cada dos semanas.

Independientemente de su estatus HLA-B*5701, los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento DEBEN interrumpir el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir, en pacientes que lo han interrumpido a causa de una reacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas,

vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia normalmente es más grave que en la aparición inicial y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos sean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos - INNTIs). Esto se debe actualmente a que es difícil diferenciar entre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad relativas a abacavir.

Conducta tras la interrupción del tratamiento con abacavir/lamivudina/zidovudina

Independientemente del estatus HLA-B*5701 de un paciente, si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina y se considera la posibilidad de reiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvo algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción de hipersensibilidad, no se debe reiniciar el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudinao con cualquier otro medicamento que contenga abacavir.

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar), antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado más frecuente de una reacción de hipersensibilidad fue una erupción cutánea. En muy raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad (es decir, pacientes que anteriormente fueron considerados como tolerantes a abacavir). En ambos casos si se decide reiniciar el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se recomienda la detección sistemática de los portadores del alelo HLA B*5701 antes de reiniciar el tratamiento con abacavir, en aquellos pacientes en los que se desconoce el estatus HLA-B*5701, que han tolerado anteriormente abacavir. No está recomendado el reinicio del tratamiento con abacavir en aquellos pacientes que dieron positivo en la prueba de detección del alelo HLA B*5701, por lo que sólo debe considerarse bajo circunstancias excepcionales cuando el beneficio potencial supere el riesgo y siempre con una estrecha supervisión médica.

Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse de que los pacientes estén completamente informados en relación a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

•    Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción de hipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la vida o la muerte y que el riesgo de una reacción de la hipersensibilidad se ve aumentado si ellos son HLA-B*5701 positivos.

•    Los pacientes también deben ser informados de que un paciente HLA-B*5701 negativo también puede experimentar una reacción de la hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, CUALQUIER paciente que desarrolle signos o síntomas relacionados con una posible reacción de

.<ítp.

hipersensibilidad DEBE PONERSE INMEDIATAMENTE EN CONTACTO CON SU MÉDICO.

•    Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina o cualquier otro medicamento que contenga abacavir, independientemente de su estatus HLA-B*5701.

•    Con el fin de evitar que reinicien el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad deberán deshacerse de los comprimidos de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina restantes de acuerdo con los requerimientos locales y pedir consejo a su médico o farmacéutico.

•    Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o enfermedad, que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo. Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina de forma regular.

•    Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina. Se les debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y de llevarla siempre consigo.

Acidosis láctica

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda), o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a cualquier paciente (en especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con infección por hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente

Dis función mitocondrial

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones adversas son a menudo transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible

disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estas reacciones adversas a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Reacciones adversas hematológicas

Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estos efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente (ver sección 4.3) en pacientes que reciben la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina. Estos efectos hematológicos no se observan por lo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por VIH sintomática avanzada, de forma general se recomienda que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente, al menos, mensualmente.

En pacientes con enfermedad por VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversas hematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneas con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosis de zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, o en pacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l (ver sección 4.2). Dado que el ajuste de dosis no es posible en la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, se deben utilizar preparaciones de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

Pancreatitis

En pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con el fármaco o a la enfermedad por VIH subyacente. El tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

Enfermedad hepática

Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de la hepatitis B, la información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB, ya que la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5). _

Niños y adolescentes

Puesto que no se dispone de datos suficientes, no se recomienda el uso de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en niños o adolescentes. En esta población de pacientes las reacciones de hipersensibilidad son especialmente difíciles de identificar.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Deberá informarse a los pacientes que la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina o cualquier otra terapia antirretroviral no curan la infección por VIH, y que todavía pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Infarto de miocardio

Estudios observacionales han mostrado una asociación entre el infarto de miocardio y el uso de abacavir. Los pacientes estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de los ensayos clínicos mostraron un número limitado de infartos de miocardio y no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. En general los datos disponibles de cohortes observacionales y de ensayos aleatorizados muestran algunas contradicciones, por lo que no se puede confirmar ni negar una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no hay un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. Cuando se prescriba la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, se deben tomar las medidas necesarias para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo el tabaco, la hipertensión y la hiperlipidemia).

Varios

Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas por vía sexual o contaminación sanguínea. Deberá continuarse con el empleo de las precauciones adecuadas.

Hasta la fecha, existe un número insuficiente de datos relativos a la eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina cuando se administra conjuntamente INNTIs o con IPs (ver sección 5.1).

La combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina.

Debe evitarse el uso concomitante de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina con estavudina (ver sección 4.5).

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Este medicamento contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, por lo tanto las interacciones identificadas para éstos individualmente, son relevantes para este medicamento. Los ensayos clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente significativas entre abacavir, lamivudina y zidovudina.

Abacavir se metaboliza por las enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante con inductores o inhibidores de las enzimas UGT o con compuestos eliminados a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición a abacavir. La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UGT, la administración concomitante de inductores o inhibidores de las enzimas UGT podría modificar la exposición a zidovudina. Lamivudina se elimina por vía renal. La secreción renal activa de lamivudina en la orina es mediada a través de transportadores de cationes orgánicos (TCOs); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de TCO puede aumentar la exposición a lamivudina.

Abacavir, lamivudina y zidovudina no son significativamente metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, hay poco potencial de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas del citocromo P₄₅₀.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La siguiente lista no es exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas.

Fármacos por área terapéutica	Interacción Cambio de media geométrica (%) (Mecanismo posible)	Recomendación relativa a la co-administración
MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES
Didanosina/Abacavir	Interacción no estudiada.	No se requiere un ajuste de dosis.
Didanosina/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Didanosina/Zidovudina	Interacción no estudiada.
Estavudina/Abacavir	Interacción no estudiada.	Combinación no recomendada.
Estavudina/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Estavudina/Zidovudina	El antagonismo in vitro de la actividad anti-VIH entre estavudina y zidovudina puede provocar una disminución en la eficacia de ambos fármacos.
MEDICAMENTOS ANTIINFECCIOSOS
Atovaquona/Abacavir	Interacción no estudiada.	Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles.
Atovaquona/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Atovaquona/Zidovudina (750 mg dos veces al día con los alimentos/200 mg tres veces al día)	Zidovudina AUC t 33% Atovaquona AUC «
Claritromicina/Abacavir	Interacción no estudiada.	Separar la administración de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/ zidovudina y claritromicina al menos 2 horas
Claritromicina/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Claritromicina/Zidovudina (500 mg dos veces al día/100 mg cada 4 horas)	Zidovudina AUC i 12%
Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir	Interacción no estudiada.	No es necesario ajustar la dosis de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/ zidovudina, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal (ver sección 4.2). Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol esté justificada, los pacientes deben ser vigilados clínicamente. No se han estudiado dosis altas de trimetoprim/ sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y la toxoplasmosis, por lo que se debe evitar.
Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudina (160 mg/800 mg una vez al día durante 5 días/300 mg en dosis única)	Lamivudina: AUC t 40% Trimetoprim: AUC « Sulfametoxazol: AUC « (inhibición del transportador de cationes orgánicos)
Trimetoprim/sulfametoxazol (Co-trimoxazol)/Zidovudina	Interacción no estudiada.
ANTIFÚNGICOS
Fluconazol/Abacavir	Interacción no estudiada.	Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar
Fluconazol/Lamivudina	Interacción no estudiada.

Fluconazol/Zidovudina (400 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)	Zidovudina AUC t 74% (inhibición UGT)	los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina/Abacavir	Interacción no estudiada. Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.	Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.
Rifampicina/Lamivudina	Interacción no estudiada.	Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)	Zidovudina AUC 1 48% (inducción UGT)
ANTICONVULSIVOS
Fenobarbital/Abacavir	Interacción no estudiada. Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.	Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.
Fenobarbital/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Fenobarbital/Zidovudina	Interacción no estudiada. Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de zidovudina por inducción UGT.
Fenitoína/Abacavir	Interacción no estudiada. Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.	Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis. Monitorizar las concentraciones de fenitoína.
Fenitoína/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Fenitoína/Zidovudina	Fenitoína AUC t 1
Ácido valproico/Abacavir	Interacción no estudiada.	Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).
Ácido valproico/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Ácido valproico/Zidovudina (250 mg o 500 mg tres veces al día/100 mg tres veces al día)	Zidovudina AUC t 80% (inhibición UGT)
ANTIHISTAMÍNICOS (ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H1 DE HISTAMINA)
Ranitidina/Abacavir	Interacción no estudiada.	No se requiere un ajuste de dosis.
Ranitidina/Lamivudina	Interacción no estudiada. Interacción clínicamente significativa poco probable. Ranitidina se elimina sólo en parte por el sistema de transporte

	catiónico orgánico renal.
Ranitidina/Zidovudina	Interacción no estudiada.
Cimetidina/Abacavir	Interacción no estudiada.	No se requiere un ajuste de dosis.
Cimetidina/Lamivudina	Interacción no estudiada. Interacción clínicamente significativa poco probable. Cimetidina se elimina sólo en parte por el sistema de transporte catiónico orgánico renal.
Cimetidina/Zidovudina	Interacción no estudiada.
OPIOIDES
Metadona/Abacavir (40 a 90 mg una vez al día durante 14 días/600 mg en dosis única, a continuación, 600 mg dos veces al día durante 14 días)	Abacavir: AUC « Cmax 1 35% Metadona: CL/F t 22%	Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8). El ajuste de la dosis de metadona es poco probable en la mayoría de los pacientes; ocasionalmente puede que sea necesario la re-evaluación de la metadona.
Metadona/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Metadona/Zidovudina (30 a 90 mg una vez al día/200 mg cada 4 horas)	Zidovudina AUC 143% Metadona AUC «
RETINOIDES
Compuestos retinoides (ej. isotretinoina)/Abacavir	Interacción no estudiada. Posible interacción dado que comparten la misma vía de eliminación a través de la alcohol deshidrogenasa.	Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.
Compuestos retinoides (ej. isotretinoína)/Lamivudina No hay estudios sobre interacciones de medicamentos	Interacción no estudiada.
Compuestos retinoides (ej. isotretinoína)/Zidovudina	Interacción no estudiada.
URICOSÚRICOS
Probenecid/Abacavir	Interacción no estudiada.	Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).
Probenecid/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Probenecid/Zidovudina (500 mg cuatro veces al dia/2mg/kg tres veces al día)	Zidovudina AUC 1106% (inhibición UGT)
MISCELÁNEA
Etanol/Abacavir (0,7 g/kg en dosis única/600 mg en dosis única)	Abacavir: AUC t41% Etanol: AUC « (Inhibición de la alcohol deshidrogenasa )	No se requiere un ajuste de dosis.
Etanol/Lamivudina	Interacción no estudiada.
Etanol/Zidovudina	Interacción no estudiada.

Abreviaturas: t = aumento; 1 = disminución; —    = ningún cambio significativo; AUC = área bajo la

curva de concentraciones en función del tiempo; Cmax = concentración máxima observada; CL/F= aclaramiento oral aparente.

Se ha notificado exacerbación de anemia debido a la ribavirina cuando la zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH, aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina, debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina en un régimen de combinación antirretroviral si esto ya está establecido. Esto sería particularmente importante en pacientes con un historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina (ver sección 4.8). Si es necesario el tratamiento concomitante con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina y cualquiera de estos medicamentos, entonces se debe tomar un cuidado especial en el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se debe reducir la dosis de uno o más medicamentos.

Los limitados datos de ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol (véase la información anterior sobre interacciones relativas a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a dosis utilizadas para profilaxis

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos de los animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En el presente caso, el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, con posterior tratamiento de los recién nacidos, ha mostrado reducir la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. No hay datos sobre el uso de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina durante el embarazo. La cantidad moderada de datos sobre las mujeres embarazadas que tomaban simultáneamente los principios activos por separado, abacavir, lamivudina y zidovudina, indican que no hay toxicidad malformativa (más de 300 casos de exposición durante el primer trimestre). La gran cantidad de datos sobre las mujeres embarazadas que tomaban lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3.000 casos de exposición durante el primer trimestre a cada uno de ellos, de los cuales más de 2.000 casos tuvieron exposición tanto a lamivudina como a zidovudina). Una moderada cantidad de datos (más de 600 casos durante el primer trimestre) indica que no hay toxicidad malformativa para abacavir. El riesgo de malformaciones es poco probable en los seres humanos, en base a la moderada cantidad de datos mencionada.

Los principios activos de abacavir/lamivudina/zidovudina pueden inhibir la replicación del ADN celular. En un estudio con animales la zidovudina ha mostrado ser carcinógeno transplacentario y abacavir ha mostrado ser carcinogénicos en modelos animales (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Para las pacientes co-infectadas con hepatitis que estén siendo tratadas con medicamentos que contengan lamivudina, como este medicamento, y posteriormente se queden embarazadas, se debe considerar la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina.

Disfunción mitocondrial

Análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo que causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en bebés VIH-negativos expuestos in útero y/o post-natal a análogos de nucleósidos (ver sección 4.4).

Lactancia

Tanto lamivudina como zidovudina se excretan en leche humana a concentraciones similares a las encontradas en el suero. Es de esperar que abacavir se excrete también en la leche humana, aunque este hecho no ha sido confirmado. Por lo tanto, se recomienda que las madres no den el pecho a sus hijos mientras estén en tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina. Como norma general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

Estudios en animales mostraron que ni abacavir ni lamivudina ni zidovudina han tenido ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3). En hombres la zidovudina ha mostrado que no afecta al recuento de espermatozoides, la morfología o la motilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se deben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina al considerar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. Dado que Trizivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, puede esperarse la aparición de las reacciones adversas asociadas con estos compuestos.

Hipersensibilidad a abacavir (ver también sección 4.4)

En un ensayo clínico, el 3,4% de los sujetos con un estatus HLA-B*5701 negativo que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad.

Algunas reacciones de hipersensibilidad representaron un riesgo para la vida y produjeron algunas muertes a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas indicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante, han tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre.

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad a abacavir se resumen en la Tabla 1. Éstos se han identificado a partir bien de estudios clínicos bien del seguimiento de farmacovigilancia tras la comercialización.

Inicialmente, se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentaban gastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o una afección de tipo gripal. Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento o volviera

a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte. Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerar cuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de 11 días) del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica, debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización y, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. En consecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina de forma regular.

El reinicio del tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir, después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad generalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Independientemente de su estatus HLA-B*5701, los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina y nunca deben volver a ser tratados con el mismo o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticos son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones que ponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción de hipersensibilidad más frecuente fue la erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En ambos casos si se decide reiniciar el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

Tabla 1: Resumen de los signos y síntomas asociados con la hipersensibilidad a abacavir (Se señalan en negrita los signos y síntomas comunicados en al menos el 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad a abacavir)

Sistema corporal	Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfopenia, linfadenopatía
Trastornos del sistema inmunológico	Anafilaxia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parestesia, letargia
Trastornos oculares	Conjuntivitis
Trastornos vasculares	Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea, dolor de garganta, tos, síndrome de distress respiratorio del adulto, fallo respiratorio
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales

Trastornos hepatobiliares	Hepatitis, insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción (normalmente maculopapular o urticarial)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia, raramente miólisis, artralgia
Trastornos renales y urinarios	Fallo renal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, malestar general, edema
Exploraciones complementarias	Pruebas de la función hepática elevadas, creatinina fosfoquinasa elevada, creatinina elevada

Lista tabulada de reacciones adversas notificadas con los compuestos individuales

Las reacciones adversas comunicadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla 2. Se clasifican por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Deberá tenerse cuidado para eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si aparece alguno de estos síntomas.

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas con los componentes individuales abacavir, lamivudina y zidovudina

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

	Poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muy raras: aplasia eritrocitaria pura	Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia Poco frecuentes: trombocitopenia, y pancitopenia con hipoplasia medular Raras: aplasia eritrocitaria pura Muy raras: anemia aplásica
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes.anorexia		Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia
Trastornos psiquiátricos
		Raras: ansiedad, depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: dolor de cabeza	Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio Muy raras: neuropatía periférica	Muy frecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: mareos Raras: insomnio, parestesia,

	(parestesia)		somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones
Trastornos cardíacos
			Raras: cardiomiopatía
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
	Frecuentes: tos, síntomas nasales.		Poco frecuentes: disnea Raras: tos
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Raras: pancreatitis	Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea Raras: elevaciones en la amilasa sérica y pancreatitis.		Muy frecuentes: náuseas Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea Poco frecuentes: flatulencia Raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
		Poco frecuentes: elevaciones transitorias en las enzimas hepáticas (AST, ALT) Raras: hepatitis	Frecuentes: aumentos en los niveles sanguíneos de las enzimas hepáticas y bilirrubina Raras: trastornos hepáticos tales como hepatomegalia grave con esteatosis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos) Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica		Frecuentes: erupción, alopecia	Poco frecuentes: erupción y prurito Raras: pigmentación de piel y uñas, urticaria y sudoración.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
		Frecuentes: artralgia, desórdenes musculares Raras: rabdomiolisis	Frecuentes: mialgia Poco frecuentes: miopatía
Trastornos renales y urinarios
			Raras: micción frecuente
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
			Raras: ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga		Frecuentes: fatiga, malestar, fiebre	Frecuentes: malestar Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia Raras: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome de tipo

Descripción de las reacciones adversas específicas Reacciones adversas asociadas con abacavir

Muchas de las reacciones adversas enumeradas anteriormente se producen frecuentemente (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción), en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los pacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en los pacientes por haber experimentado cualquiera de estos síntomas y si se decide reiniciar el tratamiento con un fármaco que contenga abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible (ver sección 4.4). Muy raramente se han comunicado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica, en los que no puede descartarse la hipersensibilidad a abacavir. En estos casos, debe interrumpirse de forma permanente el uso de fármacos que contengan abacavir.

Reacciones adversas de tipo hematológico relacionadas con zidovudina

Anemia, neutropenia y leucopenia se produjeron con mayor frecuencia con dosis más altas (1.2001.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad por VIH avanzada (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con recuentos de células CD₄ inferiores a 100/mm³. Puede llegar a ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). La anemia puede necesitar transfusiones.

La incidencia de neutropenia también se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B₁₂ fueron bajos al comenzar la terapia con zidovudina.

Acidosis láctica

Se ha asociado el tratamiento con análogos de nucleósidos con la aparición de casos de acidosis láctica, a veces mortales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección 4.4).

Lipodistrofia/anormalidades metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales

sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se tiene experiencia de sobredosis con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina. No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas. No hubo fallecimientos y todos los pacientes se recuperaron. Se han administrado dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis diarias de hasta 1.800 mg de abacavir a los pacientes en los estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de dosis mayores.

Si tiene lugar una sobredosis el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad (ver sección 4.8) y aplicarse el tratamiento estándar de apoyo si es necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un escaso efecto sobre la eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR04.

Mecanismo de acción

Abacavir, lamivudina y zidovudina son todos INTIs e inhibidores selectivos potentes del VIH-1 y del VIH-2. Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los respectivos 5’-trifosfato (TP). Lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir) y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir, lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.

Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con nevirapina y zidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, lamivudina y estavudina.

Resistencia in vitro:

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184I o, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de la TI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE₅₀ sobre el virus de tipo salvaje.

Resistencia in vivo (pacientes no tratados _previamente)

Las variantes M184V ó M184I emergen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina. En un ensayo clínico pivotal con Combivir (combinación a dosis fijas de lamivudina y zidovudina), la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un

régimen que contenía abacavir no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (15%) o sólo se seleccionó M184V o M184I (78%). La frecuencia de selección global para M184V o M184I fue alta (85%) y no se observó selección de L74V, K65R e Y115F (ver Tabla). También se encontraron mutaciones de análogos de timidina (MATs), (8%), que se seleccionan por zidovudina (ZDV).

Tratamiento	Abacavir + Combivir
Número de pacientes	282
Número de fracasos virológicos	43
Número de genotipos en tratamiento	40 (100%)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I	34 (85%)
MATs1	3 (8%)

1. Número de pacientes con =1 MAT.

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo de timidina, zidovudina (22/86, 26%). Además, la selección de L74V y K65R se redujo cuando se coadministró con ZDV (K65R: sin ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: sin ZDV: 51/127, 40%; con ZDV: 2/86, 2%).

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente)

Las variantes M184V o M184I emergen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y le confieren alta resistencia a lamivudina. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la aparición de M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a mantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIs activos. De manera similar, la presencia de TAMs provoca aumento de la resistencia a ZDV.

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió abacavir para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%) presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N. K65R no apareció, y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 ó más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se asoció con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) ó 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012). Además, la inserción de un complejo en la posición 69 ó la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

Estado basal de mutación	de la	Semana 4
transcriptasa inversa		(n =166)
		n	Mediana	del	Porcentaje con
			cambio	de	<400 copias/ml
			ARNv (log	10	de ARNv

		c/ml)
Ninguna	15	-0,96	40%
M184V sola	75	-0,74	64%
Una mutación INTI	82	-0,72	65%
Dos mutaciones asociadas a INTI	22	-0,82	32%
Tres mutaciones asociadas a INTI	19	-0,30	5%
Cuatro o más mutaciones asociadas a INTI	28	-0,07	11%

Resistencia _fenotípica y resistencia cruzada

La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs. La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V o M184I sola es limitada. Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina. La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir, lamivudina o zidovudina y otras clases de fármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo ha comparado la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en pacientes no tratados previamente. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del tratamiento (el 42% de los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la semana 48), no se pueden extraer conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento en la semana 48. Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían abacavir e indinavir en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (=400 copias/ml; análisis de la población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de la población tratada (AT) 86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir, respectivamente) los resultados favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en el subgrupo de pacientes con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frente a 55%, AT 84% frente a 93% para abacavir e indinavir, respectivamente).

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en 1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3 regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC. Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidos ZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viral basal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16% en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como que tenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la semana 48 la proporción de pacientes con VIH ARN < 50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose en la alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayo ciego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo de ZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracaso virológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos

hasta el primer fracaso virológico (p=0,73; prueba de log-rank). En este estudio, la incorporación de ABC a ZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
Fracaso virológico (VIH ARN >200 copias/ml)	32 semanas	26%	16%	13%
	144 semanas	-	26%	25%
Éxito virológico (48 semanas VIH ARN < 50 copias/ml)		63%	80%	86%

En un ensayo clínico en curso de 16 semanas en pacientes no tratados con anterioridad, se demostró que la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina presentaba un efecto antiviral similar al de la combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes no tratados previamente con fármacos antirretrovirales, la combinación triple de abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior, en lo que se refiere a duración de la respuesta relativa a carga viral durante 48 semanas, a lamivudina y zidovudina. En una población de pacientes similar, se demostró la permanencia de la respuesta antiviral durante 120 semanas en, aproximadamente, el 70% de los pacientes.

En un pequeño estudio piloto, con diseño abierto, en curso, realizado sobre pacientes no tratados previamente con fármacos antirretrovirales, y que fueron tratados con una combinación de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable (<400 copias/ml) fue, aproximadamente del 90%, presentando un 80% < 50 copias/ml, al cabo de 24 semanas de tratamiento.

En pacientes con una carga viral baja al comienzo (< 5.000 copias/ml) y una exposición moderada al tratamiento antirretroviral, la incorporación del abacavir a un tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina proporcionó un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.

Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en pacientes intensamente tratados previamente, en pacientes que han fracasado con otros tratamientos o en pacientes con enfermedad avanzada (células CD4 < 50 células/mm³).

En pacientes sometidos previamente a un tratamiento intenso, el grado de beneficio de esta combinación de análogos de nucleósidos dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento anterior que podría haber dado lugar a variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a abacavir, lamivudina o zidovudina.

Hasta la fecha se dispone de un número de datos insuficientes sobre la eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina al ser administrado concomitantemente con INNTI, o con IPs.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir, lamivudina y zidovudina por vía oral en adultos es de, aproximadamente, el 83%, 80 - 85% y del 60 -70% respectivamente.

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados por el VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en el estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares tanto cuando se administró la combinación de esas tres sustancias solo, como cuando se administraron la combinación de lamivudina/zidovudina en comprimidos y abacavir, y también similares a los valores obtenidos en el estudio de bioequivalencia de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en voluntarios sanos.

En un estudio de bioequivalencia se comparó la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y grado de absorción. La combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina demostró ser bioequivalente a abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg, administrados como comprimidos por separado, en lo que se refiere a los valores de AUC 0-8 y C max Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina (ligera disminución de la C max (media 18 - 32%) y aumento del valor de t max (aproximadamente 1 hora), pero no el grado de absorción (AUC 0-8 ). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos y no se recomiendan restricciones dietéticas para la administración de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/ zidovudina.

A dosis terapéuticas (un comprimido de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina dos veces al día) en pacientes, las medias (CV) de las C max plasmáticas en equilibrio estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina son de 3,49 pg/ml (45%), 1,33 pg/ml (33%) y 1,56 pg/ml (83%), respectivamente. Los valores correspondientes de la C min para abacavir no pudieron establecerse y son de 0,14 pg/ml (70%) para lamivudina y 0,01 pg/ml (64%) para zidovudina. Las AUCs medias (CV) para abacavir, lamivudina y zidovudina durante un intervalo de dosificación de 12 horas son de 6,39 pg.h/ml (31%), 5,73 pg.h/ml (31%) y 1,50 pg.h/ml (47%), respectivamente.

Se observó un modesto incremento en el valor de C max (28%) para zidovudina al ser administrada conjuntamente con lamivudina, sin embargo la exposición general (AUC) no se vio alterada de manera significativa. Zidovudina carece de efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de lamivudina. Se observó un efecto de abacavir sobre zidovudina (el valor de C max se redujo en un 20%) y sobre lamivudina (la C max se redujo en un 35%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir, lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosa mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8, 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a albúmina, la principal proteína plasmática (< 36% a albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada ( ~ 49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

No se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión con la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en LCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía oral füeron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudina y su relación con la eficacia clínica.

Estudios realizados con abacavir muestran una relación LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI₅₀ de abacavir de 0,08 pg/ml ó 0,26 pM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.

Biotransformación

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5 -10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5’ -glucurónido, representando el 50 - 80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3’-amino-3’-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración por vía intravenosa. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y el 5’-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.

Eliminación

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Ensayos realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver sección 4.2).

En ensayos realizados con zidovudina por vía intravenosa, el valor medio de la semivida plasmática terminal fue de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal avanzado.

El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

No se dispone de datos sobre el uso de la combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina/zidovudina en pacientes con alteración hepática. El escaso número de datos de que se dispone en pacientes con cirrosis sugiere la posible acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6). Los resultados indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó 1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22;2,04). No es posible una recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con alteración hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir en este grupo de pacientes. No se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Se espera que las concentraciones plasmáticas de abacavir en estos pacientes sean variables y se incrementen sustancialmente (ver sección 4.3).

Pacientes con alteración renal

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudios realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.

En estudios realizados con zidovudina por vía intravenosa, el valor medio de la semivida plasmática terminal fue de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular

activa por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal avanzado.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal, por lo que no se precisa reducción de dosis en pacientes con alteración renal.

Dado que puede ser necesario ajustar la dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda la administración de preparaciones de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado a pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina <    50 ml/min). La combinación a dosis fija de

abacavir/lamivudina/zidovudina está contraindicada en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 4.3).

Personas de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se dispone de datos en animales sobre el tratamiento con la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina. Los efectos toxicológicos relevantes desde el punto de vista clínico de estos tres medicamentos son anemia, neutropenia y leucopenia.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Ni abacavir, ni lamivudina, ni zidovudina son mutagénicos en pruebas con bacterias, pero al igual que otros análogos de nucleósidos, inhiben la replicación del ADN celular en ensayos in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma en ratón.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas hasta 40 - 50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos. Zidovudina mostró efectos clastogénicos, en una prueba de micronúcleo con dosis repetidas por vía oral en ratones y ratas. Se ha observado que los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados con zidovudina tienen un elevado número de lesiones cromosómicas.

En un estudio piloto se ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de los adultos, incluyendo mujeres embarazadas que toman zidovudina para tratar la infección por VIH-1, o para la prevención de la transmisión del virus de madre a hijo. Zidovudina también se incorpora al ADN de los leucocitos del cordón umbilical de los hijos de madres tratadas con zidovudina. En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Este estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencia de un mayor acortamiento de los telómeros que en aquellos expuestos solamente a la zidovudina. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

Abacavir tiene una débil posibilidad de originar lesiones cromosómicas tanto in vitro como in vivo a las concentraciones elevadas estudiadas por lo que cualquier posible riesgo para el hombre debe sopesarse frente a los beneficios esperados del tratamiento.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se mostró la ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina. En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.

Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a las dosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la gestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.

Se concluye que, dado que el incremento en la incidencia de tumores en el primer estudio de carcinogenicidad transplacentaria representa un riesgo hipotético, éste debe sopesarse frente al beneficio terapéutico probado.

Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos. Los tumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras de rata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción, apareciendo a una dosis de 110 mg/kg en ratones. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.

Si bien se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, estos datos sugieren que el riesgo de carcinogenicidad en humanos se ve compensado por el posible beneficio clínico.

Toxicidad con dosis repetida

En los estudios toxicológicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos metabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 - 24 veces la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

Toxicolosía en la reproducción

Lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de un incremento en las muertes embrionarias tempranas en el conejo con exposiciones sistémicas relativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos. En las ratas no se observó un efecto similar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.

Zidovudina presentó un efecto similar en ambas especies, pero sólo en el caso de exposiciones sistémicas muy elevadas. A dosis tóxicas para las madres, la administración de zidovudina a ratas durante la organogénesis causó un aumento de la incidencia de malformaciones, pero no se observaron anormalidades fetales con dosis menores.

Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el feto en ratas pero no en conejos. Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal, edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos.

No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno del abacavir debido a su toxicidad embriofetal.

En un estudio de fertilidad realizado en la rata, se ha demostrado que abacavir carece de efecto alguno sobre la fertilidad de machos o hembras. Del mismo modo, ni lamivudina ni zidovudina tuvieron efecto alguno sobre la fertilidad. No se ha demostrado que zidovudina afecte al número de espermatozoides, a la morfología de los mismos ni a su motilidad en el hombre.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Celulosa microcristalina,

Almidón pregelatinizado de maíz

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) procedente de almidón de patata Estearato de magnesio.

Cubierta pelicular Opadry II azul que contiene Hipromelosa Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Laca de aluminio de carmín indigo (E132)

Macrogol 4000 Citrato sódico dihidrato.

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

Blísters: 2 años Frascos: 2 años

Frascos (después de la primera apertura): 2 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Teva se presentan en blíster PVC blanco/ACLAR/PVC-Aluminio que contienen 30, 40, 60 ó 90 comprimidos recubiertos con película o en frascos HDPE con cierre a prueba de niños conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película y envase hospitalario de 60 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B

28108 Alcobendas

Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre de 2012

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