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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zytram 150 mg comprimidos de liberación prolongada Zytram 200 mg comprimidos de liberación prolongada Zytram 300 mg comprimidos de liberación prolongada Zytram 400 mg comprimidos de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Zytram 150 mg:    Cada comprimido contiene    150 mg de hidrocloruro    de    tramadol

Zytram 200 mg:    Cada comprimido contiene    200 mg de hidrocloruro    de    tramadol

Zytram 300 mg:    Cada comprimido contiene    300 mg de hidrocloruro    de    tramadol

Zytram 400 mg:    Cada comprimido contiene    400 mg de hidrocloruro    de    tramadol

Excipientes:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 0,60 Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1,00 Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1,40 Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1,80

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Los comprimidos son de color blanco y marcados T 150 Los comprimidos son de color blanco y marcados T 200 Los comprimidos son de color blanco y marcados T 300 Los comprimidos son de color blanco y marcados T 400

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del dolor moderado a intenso.

4.2    Posología y forma de administración

Zytram se administra cada 24 horas por vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros y sin masticar.

La dosis deberá ajustarse según la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente. Debe elegirse en general la dosis más baja eficaz para la analgesia. La dosificación adecuada para cualquier paciente es la que controla el dolor sin efectos secundarios o con efectos secundarios tolerables durante un período completo de 24 horas.

En aquellos pacientes que recibían previamente tratamiento con tramadol de liberación inmediata se debe calcular la dosis total diaria, y comenzar con la dosis más próxima al rango de Zytram. Se recomienda ajustar progresivamente a los pacientes hacia la dosis más altas, con el fín de minimizar los efectos secundarios transitorios. La necesidad de tratamiento continuado debe ser valorada a intervalos regulares en caso de haberse notificado síntomas de abstinencia y dependencia (Ver Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La dosis total diaria no debe exceder de 400 mg, excepto en circunstancias clínicas especiales.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años: La dosis inicial habitual es de un comprimido de 150 mg al día. Si no se consigue alivio del dolor, la dosis se ajustará elevándola hasta que el dolor remita.

Pacientes de edad avanzada: En general no es necesario adaptar la dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente.

Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación de los intervalos de dosificación se debe considerar cuidadosamente, según las necesidades del paciente.

Puesto que tramadol se elimina sólo muy lentamente por hemodiálisis o hemofiltración, normalmente no es necesaria una administración posterior a la diálisis para mantener la analgesia.

Población pediátrica menor de 12 años: La actividad de Zytram no ha sido estudiada en niños. Por tanto, dado que no ha sido establecida la eficacia y seguridad en niños, se recomienda no administrar tramadol en esta población.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al tramadol, o a cualquiera de los excipientes. Intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos que actúen a nivel central, opioides o sustancias psicotrópicas. No debe administrarse tramadol en pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa, o durante las dos primeras semanas tras su retirada.

Tramadol no debe utilizarse durante el tratamiento de retirada de narcóticos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

A dosis terapéuticas, se han notificado síntomas de abstinencia con una frecuencia de 1 cada 8.000, siendo menos frecuentes las notificaciones de dependencia y abuso. Debido a este potencial, debe revisarse regularmente la necesidad clínica de un tratamiento analgésico continuado.

En los pacientes con tendencia al abuso o dependencia de fármacos, el tratamiento deberá realizarse durante períodos cortos y bajo estricta supervisión médica.

Tramadol, no es adecuado como sustitutivo en pacientes opiáceo-dependientes y, aunque es un agonista opiáceo, no suprime los síntomas de abstinencia a la morfina.

Precauciones

Se han notificado convulsiones a dosis terapéuticas. Este riesgo puede aumentar con dosis que excedan el límite superior de la dosificación diaria habitual. Los pacientes con historial de epilepsia o aquellos susceptibles de convulsiones deben ser tratados con tramadol únicamente en aquellos casos en que se considere estrictamente necesario. El riesgo de convulsiones puede aumentar en pacientes tratados con tramadol y medicación concomitante, que puede disminuir el umbral convulsivo. (Ver Sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Tramadol debe utilizarse con precaución en pacientes con lesión cerebral, presión intracraneal aumentada, insuficiencia hepática o renal grave, y en pacientes propensos a alteraciones convulsivas o en estado de shock.

Debe tenerse especial precaución si se tratan pacientes con depresión respiratoria, o en tratamiento concomitante con depresores del sistema nervioso central ya que, en estos casos, no puede descartarse la

posibilidad de depresión respiratoria. A dosis terapéuticas, ha sido infrecuente la notificación de casos de depresión respiratoria.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de tramadol con otras sustancias de acción central, incluido el alcohol, puede potenciar los efectos depresores sobre el sistema nervioso central.

Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo:

•    Clonus espontáneo

•    Clonus ocular inducible con agitación o diaforesis

•    Temblor e hiperreflexia

•    Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38°C y clonus ocular inducible.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

El tratamiento simultáneo con carbamazepina puede acortar el efecto analgésico del tramadol, debido a una reducción en los niveles plasmáticos de tramadol y de su metabolito activo.

La administración de tramadol conjuntamente con cimetidina se asocia a una pequeña prolongación de la semivida del tramadol, aunque no se considera clínicamente relevante.

La administración conjunta de tramadol y ritonavir puede incrementar la concentración plasmática de tramadol y potenciar su toxicidad.

Raramente se ha observado toxicidad digitálica tras el tratamiento combinado de digoxina con tramadol.

Otros derivados de la morfina (incluyendo antitusivos, tratamientos de sustitución), benzodiacepinas, barbitúricos: incrementan el riesgo de depresión respiratoria, que puede ser mortal en sobredosis.

Agonistas/antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina): pueden reducir el efecto analgésico del tramadol, que es un agonista puro, pudiendo desencadenarse un síndrome de abstinencia.

Se han comunicado casos de interacción con anticoagulantes cumarínicos, con un aumento del INR (International Normalized Ratio), por lo que debe iniciarse con precaución el tratamiento con tramadol en pacientes en tratamiento con anticoagulantes.

El efecto analgésico del tramadol está parcialmente mediado por una inhibición en la recaptación de norepinefrina y un favorecimiento de la liberación de serotonina (5-HT). En estudios en pre- y postoperatorio, la administración de ondansetron, antagonista antiemético 5-HT₃, incrementó la demanda de tramadol en pacientes con dolor post-operatorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

No se dispone de evidencias adecuadas para valorar la seguridad de tramadol en mujeres gestantes. Los estudios realizados en animales muestran toxicidad reproductiva pero no efectos teratogénicos (ver sección 5.3). El tramadol atraviesa la barrera placentaria y su uso continuado durante el embarazo puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido, por lo que no debe ser utilizado durante el embarazo.

El tramadol, administrado antes o durante el alumbramiento no afecta la contractilidad uterina. En los neonatos, debe tenerse en cuenta que puede inducir alteraciones en la función respiratoria, aunque éstas no se han considerado clínicamente relevantes.

Lactancia:

El tramadol y sus metabolitos (aproximadamente un 0,1% de una dosis intravenosa) se encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna, por lo que no debe ser administrado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El tramadol puede causar somnolencia, visión borrosa y mareos, que puede acentuarse con la ingestión de alcohol u otros depresores del SNC. El paciente no deberá conducir ni manejar máquinas si padece estos efectos.

4.8    Reacciones adversas

Para clasificar las reacciones adversas se sigue la siguiente clasificación:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100)

Raras (>1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico				Hipersensibilidad Reacción anafiláctica
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, Pesadillas Cambios de ánimo Hiperactividad Disforia, Descenso de la actividad Percepción distorsionada	Agitación Ansiedad Nerviosismo Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Mareos		Cefalea	Parestesia Aumento de la actividad Alteración cognitiva Alteración	Hipercinesia Temblor

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
				sensorial Afectación de la percepción Convulsiones
Trastornos oculares				Visión borrosa
Trastornos cardiacos			Palpitaciones Taquicardia	Bradicardia
Trastornos vasculares			Hipotensión ortostática Colapso circulatorio	Hipertensión Rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos				Disnea Asma Depresión respiratoria Broncoespasmo Sibilancias
Trastornos gastro intestinales	Náuseas	Vómitos Sequedad de boca	Arcadas Estreñimiento Molestias abdominales	Anorexia Diarrea	Alteración gastro intestinal
Trastornos hepatobiliares					Incremento de los enzimas hepáticos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Hiperhidrosis	Prurito Rash Urticaria	Angioedema
Trastornos renales y urinarios				Alteración de la mición Disuria Retención urinaria
Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo				Debilidad muscular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración					Síndrome de abstinencia

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilanica de Medicamentos de Uso Humano https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los síntomas por sobredosis son los propios de otros analgésicos opiáceos e incluyen miosis, vómitos, colapso cardiovascular, sedación y coma, convulsiones y depresión respiratoria. En casos de sobredosis severas, puede producirse un desenlace mortal.

Deberán establecerse medidas de soporte, tales como mantener la función respiratoria y cardiovascular; deberá utilizarse la naloxona para revertir la depresión respiratoria; y diazepam para controlar las convulsiones.

El tramadol se elimina mínimamente por hemodiálisis o hemofiltración. Por tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda por tramadol sólo mediante hemodiálisis o hemofiltración no se considera adecuado para una desintoxicación.

El vaciamiento gástrico es útil para eliminar el fármaco no absorbido, especialmente cuando se ha tomado una formulación de liberación controlada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: N02A X02

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Tramadol es un fármaco analgésico de acción central (N02A X02). Es un agonista puro no selectivo de los receptores opiáceos mu, delta y kappa, con una mayor afinidad por el receptor mu. Otros mecanismos que pueden contribuir a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y un aumento de la liberación de 5HT.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de una dosis única, el tramadol se absorbe casi por completo y su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 70%. El tramadol se metaboliza a O-desmetiltramadol, que ha demostrado poseer actividad analgésica en roedores. La semivida de eliminación del tramadol es de unas 6 horas aunque se prolonga a aproximadamente 16 horas tras la absorción prolongada del comprimido de Zytram.

Tras la administración de un comprimido de 200 mg de Zytram en ayunas, se obtuvo una concentración pico media en plasma (Cmáx) de 192 ng.ml-l. Esto se asoció a una mediana de tm_ax de 6 horas (rango de 48 horas). La disponibilidad de tramadol del comprimido Zytram 200 mg fue completa cuando se comparó con la solución de tramadol 100 mg de liberación inmediata, tras un ajuste en la dosificación. En presencia de alimento, se mantuvieron las propiedades de disponibilidad y de liberación controlada de Zytram comprimidos, sin evidencia de pérdida de la dosis.

Un estudio de proporcionalidad de dosis única ha confirmado una respuesta farmacocinética lineal (en relación con el tramadol y el O-desmetiltramadol) tras la administración de comprimidos de 200 mg, 300 mg y 400 mg. Un estudio del estado de equilibrio ha confirmado bioequivalencia de la dosis ajustada de los comprimidos de 150 mg y 200 mg administrado una vez al día. Este estudio también confirmó que el comprimido Zytram de 150 mg ofrecía una concentración pico y un grado de disponibilidad del tramadol equivalente a una cápsula de liberación inmediata de 50 mg administrada cada 8 horas. En base a ello, se recomienda que los pacientes tratados con tramadol de liberación inmediata sean cambiados inicialmente a la dosis de Zytram comprimidos más cercana a la dosis diaria. Puede ser necesario un ajuste de dosis más adelante.

Un estudio posterior del estado de equilibrio ha demostrado que los comprimidos de tramadol 50 mg de liberación inmediata, administrados cada 6 horas, proporcionaron concentraciones en plasma superiores a las que se hubieran esperado tras la administración de una sola dosis. Esta observación concuerda con una eliminación no lineal de la sustancia. Por el contrario, las concentraciones en plasma de Zytram comprimidos 200 mg administrado una vez al día coincidieron con los datos de una sola dosis, confirmando que la liberación controlada del tramadol de Zytram minimiza la no linealidad asociada a las preparaciones de liberación más rápida. Las concentraciones en plasma más previsibles pueden llevar a un proceso de ajuste de dosis más controlable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos no revelan riesgos especiales en humanos, sobre la base de los estudios convencionales de seguridad farmacológicos, en dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico.

Los estudios realizados en ratas y conejos no han revelado efectos teratogénicos. Sin embargo, se ha observado embriotoxicidad, en forma de retraso en la osificación. La fertilidad, actividad reproductora y el desarrollo de la prole no resultaron afectados.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Aceite vegetal hidrogenado Talco

Estearato de magnesio Recubrimiento:

Lactosa monohidrato Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 4000

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No almacenar por encima de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

a)    Blíster de PVL con lámina de aluminio (que contienen 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60 ó 100 comprimidos).

b)    Frasco de polipropileno con tapa de polietileno (que contienen 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60 ó 100 comprimidos).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.

Bahía de Pollensa, 11 28042 Madrid. España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reino Unido: PL 16950/0084 (85/86/87)

España: 63.130 (63.131, 63.132, 63.133)

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Primera autorización: Reino Unido, Noviembre 1997 Primera autorización: España, Mayo 2000

Última renovación: España, Noviembre 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/2012

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