Zidovudina Aurobindo 250 Mg Capsulas Duras Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ZIDOVUDINA AUROBINDO 100 mg cápsulas duras EFG ZIDOVUDINA AUROBINDO 250 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Zidovudina Aurobindo 100 mg cápsulas duras EFG Cada cápsula contiene 100 mg de zidovudina
Zidovudina Aurobindo 250 mg cápsulas duras EFG Cada cápsula contiene 250 mg de zidovudina
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras.
Zidovudina Aurobindo 100 mg cápsulas duras EFG
Cápsulas de gelatina duras de color blanco/blanco, tamaño “3” rellenas con un polvo granulado de color blanco a blanquecino e impresas con tinta negra con la letra “D” sobre la tapa blanca y con “01” sobre el cuerpo blanco.
Zidovudina Aurobindo 250 mg cápsulas duras EFG
Cápsulas de gelatina duras de color blanco/blanco, tamaño “0” rellenas con un polvo granulado de color blanco a blanquecino e impresas con tinta negra con la letra “D” sobre la tapa blanca y con “73” sobre el cuerpo blanco.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Zidovudina Aurobindo está indicada, en terapia de combinación antirretroviral para adultos y niños infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
La quimioprofilaxis con Zidovudina Aurobindo está indicada en mujeres embarazadas VIH positivas (con más de 14 semanas de gestación) para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH y para la profilaxis primaria de la infección producida por el VIH en niños recién nacidos.
4.2 Posología y forma de administración
Uso oral.
Zidovudina Aurobindo debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Dosis en adultos:
La dosis usual recomendada de Zidovudina Aurobindo en combinación con otros agentes antirretrovirales es de 500 ó 600 mg/día divididos en dos o tres dosis.
Dosis en niños:
3 meses-12 años:
La dosis recomendada de zidovudina es de 360 a 480 mg/m2 al día, divididos en 3 ó 4 dosis en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis máxima no debe superar los 200 mg cada 6 horas.
<3 meses:
Los datos limitados de los que se dispone, resultan insuficientes para proponer recomendaciones de dosis específicas (ver a continuación transmisión materno-fetal y apartado 5.2).
Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal:
Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberán recibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durante todo el proceso del parto y fase expulsiva se deberá administrar zidovudina por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal administrados durante una hora, seguidos de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/hora hasta que se corte el cordón umbilical.
Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas empezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad (por ejemplo, un neonato de 3 kg requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas). Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir zidovudina por vía intravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal perfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.
En caso de cesárea programada, la perfusión debe comenzar 4 horas antes de la operación.
En caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la perfusión con zidovudina y reiniciarse el tratamiento por vía oral.
Deberán tenerse en cuenta las directrices locales oficiales relativas a la administración de zidovudina a recién nacidos de mujeres VIH positivas.
Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas:
Deberá considerarse la sustitución de zidovudina en pacientes cuyos niveles de hemoglobina o recuento de neutrófilos disminuyan notablemente a valores clínicamente significativos. Deberán excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Deberá considerarse la reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Zidovudina Aurobindo en ausencia de tratamientos alternativos (ver secciones 4.3 y 4.4).
Dosis en ancianos:
No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de 65 años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidado especial en este grupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad como disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda un control adecuado de estos pacientes antes y durante el uso de Zidovudina Aurobindo.
Dosis en caso de insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal grave, el aclaramiento aparente de zidovudina tras la administración oral de zidovudina fue de, aproximadamente, el 50% del valor obtenido en individuos sanos con función
renal normal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de dosis de 300-400 mg al día para pacientes con insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de un ajuste de dosis posterior.
La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido se ve aumentada. La dosis recomendada para pacientes con enfermedad renal terminal mantenidos con hemodiálisis o diálisis peritoneal es de 100 mg cada 6-8 horas (300 mg - 400 mg al día).
Dosis en caso de insuficiencia hepática:
Los datos de pacientes con cirrosis sugieren la posible acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, dada la amplia variabilidad en las exposiciones a zidovudina en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave, no se pueden realizar recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los niveles plasmáticos de zidovudina el médico necesitará controlar los signos de intolerancia, tales como el desarrollo de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado (ver apartado 4.4).
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a zidovudina o a cualquiera de los excipientes.
• Zidovudina Aurobindo no se debe administrar a pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/litro), o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/decilitro ó 4,65 mmol/litro).
• Zidovudina Aurobindo está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas con un valor cinco veces el límite superior normal.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El tratamiento con zidovudina no cura la infección por VIH ni el SIDA. Los pacientes en tratamiento con Zidovudina Aurobindo o con cualquier terapia antirretroviral corren el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.
Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con zidovudina (ver apartado 4.5).
Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con Zidovudina Aurobindo, puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primeras seis semanas de tratamiento con Zidovudina Aurobindo, aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (normalmente no se observa antes de las primeras cuatro semanas de tratamiento aunque en algunas ocasiones ocurre antes) y leucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH (ver apartado 4.8).
Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Para pacientes con enfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacer análisis de sangre al menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y después, por lo menos, una vez al mes. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menos frecuencia, por ejemplo cada 1-3 meses.
Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l, se puede reducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de forma alternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) del tratamiento con Zidovudina Aurobindo. La recuperación medular normalmente se observa en el espacio de 2 semanas después de las cuales se puede volver a iniciar el tratamiento con Zidovudina Aurobindo a una dosis reducida. En pacientes con anemia importante, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la necesidad de transfusiones (ver apartado 4.3).
Acidosis láctica: Se han comunicado casos de acidosis láctica normalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática con el uso de análogos de los nucleósidos. Los síntomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).
La acidosis láctica tiene una mortalidad elevada y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.
La acidosis láctica ocurre generalmente tras unos pocos o varios meses de tratamiento.
Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa.
Se debe tener precaución al administrar análogos de nucleósidos a cualquier paciente, (en especial a las mujeres obesas), con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Pueden constituir un riesgo especial los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina.
Los pacientes de mayor riesgo deben ser seguidos estrechamente.
Toxicidad mitocondrial: Se ha demostrado que los análogos de nucleótidos y nucleósidos causan tanto in vitro como in vivo, daño mitocondrial de diferente grado. Se han descrito casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos durante la gestación y/o a análogos de nucleósidos después del nacimiento. Las principales reacciones adversas descritas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias. Se han descrito algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonia, convulsión, conducta anormal). No se sabe actualmente si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto durante la gestación a análogos de nucleósidos y nucleótidos, incluso los niños VIH negativos, debe tener un seguimiento clínico y analítico y debe realizarse una investigación completa de posibles alteraciones mitocondriales en el caso de síntomas o signos relevantes. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales de utilización de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH.
Lipodistrofia: Se ha asociado la terapia antirretroviral combinada con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. No se conocen actualmente las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El conocimiento acerca del mecanismo es incompleto. Se ha propuesto como hipótesis una posible conexión entre la lipomatosis visceral y los IP (inhibidores de las proteasas) y entre lipoatrofia y los ITRN
(inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos). Se ha asociado una lipodistrofia de más alto riesgo con factores individuales tales como edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen clínico debe incluir evaluación de signos físicos y redistribución de grasa. Debe prestarse especial consideración a la medición de lípidos séricos y glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben manejarse en forma clínica adecuada (ver apartado 4.8).
Enfermedad hepática: El aclaramiento de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática leve sin cirrosis (Índice Child-Pugh de 5-6) es similar al observado en sujetos sanos, por tanto no se requiere ningún ajuste de dosis de zidovudina. En pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave Índice Child-Pugh de 7-15) no pueden hacerse recomendaciones de dosis específicas debido a la amplia variabilidad observada en la exposición a zidovudina, por tanto no se recomienda el uso de zidovudina en este grupo de pacientes.
Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En caso de que se administre terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C deberá tenerse en cuenta la información relevante para estos fármacos.
En los pacientes con disfunción hepática previa, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de padecer anormalidades de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben controlarse de acuerdo con la práctica clínica habitual. Se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento si hubiera evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes (ver apartado 4.2).
Síndrome de reactivación inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.
Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (ver apartado 4.5).
Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con Zidovudina Aurobindo prevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea.
Uso en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática: Ver sección 4.2.
Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Datos limitados sugieren que la administración conjunta de zidovudina y rifampicina disminuye el AUC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de zidovudina en un 48 % ± 34 %. Esto puede traducirse en una pérdida parcial o total de eficacia de la zidovudina. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina con zidovudina (ver apartado 4.4).
Zidovudina en combinación con estavudina son antagonistas in vitro. Deberá evitarse el uso concomitante de estavudina con zidovudina (ver aparatdo 4.4).
El probenecid aumenta el AUC de zidovudina en un 106 % (intervalo de 100 a 170 %). Deberán controlarse estrechamente por posibles riesgos de toxicidad hematológica aquellos pacientes que reciban ambos fármacos.
Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.
Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoina en algunos pacientes tratados con zidovudina, mientras que en un paciente se detectó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren que los niveles sanguíneos de fenitoina deben controlarse cuidadosamente en pacientes que reciban ambos fármacos.
En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovacuona, mostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración por vía oral que condujo a un incremento del 35 % ± 23 % en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo de la interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en suspensión, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayores cuando se administra atovacuona en forma de suspensión. Se desconoce el significado clínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.
Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valpróico, fluconazol o metadona con zidovudina, se incrementa el AUC con el correspondiente descenso del aclaramiento. Al disponerse sólo de datos limitados, se desconoce el significado clínico de estos hallazgos pero se deben controlar estrechamente los pacientes si la zidovudina se emplea concurrentemente con ácido valpróico, fluconazol o metadona debido a la toxicidad potencial de zidovudina.
El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y se controlará la función renal y los parámetros hematológicos, y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o más fármacos.
Datos limitados procedentes de ensayos clínicos no parecen indicar un aumento significativo del riesgo de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir a dosis profilácticas.
Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto se puede evitar distanciando la administración de zidovudina y claritromicina en al menos dos horas.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
El uso de zidovudina en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con el tratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativa la incidencia de la transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.
Los resultados del estudio pivotal de EEUU controlado con placebo indicaron que zidovudina reducía la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70%. En este estudio los hijos recién nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4+ de 200 a 1.818/mm3 (media 560/mm3) en el grupo tratado y que empezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sin indicaciones clínicas para el tratamiento con zidovudina, recibieron zidovudina hasta las 6 semanas de edad.
La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el equilibrio de los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso de zidovudina durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, deben ser informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.
Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujeres previamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentes antirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida a zidovudina.
Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y del niño a zidovudina.
En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puede excluir un riesgo de carcinogenicidad en humanos (ver apartado 5.3). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos a zidovudina. De todas formas, las embarazadas que consideren la utilización de zidovudina durante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.
Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de zidovudina en el embarazo, ésta debe utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio para la madre supere el riesgo para el feto. Estudios en ratas y conejas preñadas tratadas con zidovudina por vía oral a niveles de dosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante la fase principal de la organogénesis no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incremento estadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150 - 450 mg/kg/día y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día.
En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3.000 mg/kg/día, dosis muy cercana a la dosis letal media por vía oral (3.683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en la madre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia de teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).
Fertilidad:
Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que se administraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto de zidovudina
sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre, zidovudina no ha mostrado tener efecto sobre la cantidad, morfología o motilidad del esperma.
Lactancia:
Algunos profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media de zidovudina en la leche humana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y el virus pasan a la leche, se recomienda que las madres que estén tomando zidovudina no amamanten a sus hijos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios que investiguen el efecto de zidovudina sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efecto en detrimento de tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, se deberá tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de zidovudina cuando se considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del paciente.
4.8 Reacciones adversas
El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas más graves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1.200 a 1.500 mg/día), en los pacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médula ósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de células CD4 inferior a 100/mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (ver apartado 4.4).
La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina BJ2 fueron bajos al comenzar la terapia con zidovudina.
Los siguientes efectos han sido comunicados en pacientes tratados con Zidovudina.
Las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento se han clasificado por órgano, sistemas y frecuencias.
Las frecuencias se han definido de la siguiente forma:
Muy frecuentes (> 1/10),
Frecuentes (> 1/100, <1/10),
Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100),
Raras (>1/10.000, <1/1.000),
Muy raras (<1/10.000), no se conocen (no se pueden calcular a partir de los datos disponibles).
Trastornos cardíacos
Raras: Cardiomiopatía.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia.
Poco frecuentes: Pancitopenia con hipoplasia medular, trombocitopenia.
Raras: Aplasia de células rojas pura.
Muy raras: Anemia aplásica.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Dolor de cabeza.
Frecuentes: Mareos.
Raras: Convulsiones, pérdida de agudeza mental, insomnio, parestesia, somnolencia.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Disnea.
Raras: Tos.
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: Náuseas.
Frecuentes: Vómitos, diarrea y dolor abdominal.
Poco frecuentes: Flatulencia.
Raras: Pancreatitis, pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia.
Trastornos renales y urinarios
Raras: Micción frecuente.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Erupción y prurito.
Raras: Urticaria, pigmentación de uñas y piel y sudoración.
Trastornos musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Mialgia.
Poco frecuentes: Miopatía.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Malestar.
Poco frecuentes: Astenia, fiebre y dolor generalizado.
Raras: Dolor en el pecho y síndrome gripal, escalofríos.
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Elevación de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina.
Raras: Alteraciones hepáticas como hepatomegalia grave con esteatosis.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Raras: Ginecomastia.
Trastornos psiquiátricos
Raras: Ansiedad y depresión.
Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente informados, disminuye con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con zidovudina.
Reacciones adversas con zidovudina en la prevención de la transmisión materno-fetal:
En un estudio controlado por placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas clínicas en general fueron similares para las mujeres tratadas con zidovudina y para los grupos de placebo. Sin embargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve y moderada, observada más frecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.
En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a zidovudina para esta indicación fueron marginalmente menores a las de los niños en el grupo de placebo, no precisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seis semanas siguientes a la terminación de la terapia con zidovudina. Otras reacciones adversas clínicos y alteraciones en los ensayos de laboratorio fueron similares en los grupos de zidovudina y de placebo. Las consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en lactantes de zidovudina son desconocidas aún.
Se han descrito con el uso de análogos de los nucleósidos casos de acidosis láctica, a veces fatal, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver apartado 4.4).
Se ha asociado la terapia antirretroviral combinada con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH incluyendo la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
Se ha asociado la terapia antirretroviral combinada con trastornos metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver apartado 4.4).
Puede aparecer en el momento de iniciación de la terapia antirretroviral combinada (TARC), una reacción inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunísticas residuales en pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave (ver apartado 4.4).
Se han descrito caso de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o exposición a largo plazo a la terapia antirretroviral combinada (TARC). La frecuencia de este hecho es desconocida (ver apartado 4.4).
4.9 Sobredosis
Síntomas y signos:
No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir fatiga, dolor de cabeza, vómitos e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un paciente había tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles séricos que se correspondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.
Tratamiento:
Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (ver apartado 4.8) y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.
La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.
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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido -
Código ATC: J05A F01
Modo de acción:
Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasa celular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato (DP) de zidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) por kinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como substrato e inhibidor de la transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación del ADN proviral por incorporación de la zidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma. El efecto competitivo que ejerce la zidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas cien veces mayor que para la a DNA polimerasa celular.
Virología clínica:
Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a zidovudina, y la respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido normalizadas, por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se ha registrado una reducida sensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes que han recibido ciclos prolongados de tratamiento con zidovudina. La información disponible indica que, en caso de enfermedad inicial por VIH, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menor que en la enfermedad avanzada.
La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limita clínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datos correspondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente en combinación con lamivudina, y también con didanosina o zalzitabina, da lugar a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. La adición de un inhibidor de la proteasa a una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficio adicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparación con la combinación doble.
Se está investigando la eficacia antiviral in-vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales. Estudios clínicos e in-vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren simultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que la combinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina en pacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral.
En algunos estudios in vitro, zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con una serie de agentes anti-VIH como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en cultivo celular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triples de análogos de nucleósidos o de dos análogos de nucleósidos y un inhibidor de la proteasa son más eficaces en la inhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones de uno o de dos fármacos.
La resistencia a los análogos de timidina (a los que zidovudina pertenece) está bien caracterizada y se confiere mediante acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o mediante acumulación de por lo menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de los análogos de timidina por si solas no causan resistencia cruzada de alto nivel a ninguno de los restantes nucleósidos, permitiendo el uso subsiguiente de cualquiera de los restantes inhibidores de la transcriptasa inversa autorizados.
Dos modelos de mutaciones de resistencia a varios fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo implicando una mutación T69S más la inserción de 6 pares de bases en la misma posición, dan lugar a una resistencia fenotípica tanto al AZT como a los demás inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos autorizados. Ninguno de estos dos modelos de mutación de resistencia a varios análogos de nucleósido limita gravemente futuras opciones terapéuticas.
Se ha demostrado en el ensayo clínico ACTG076 llevado a cabo en EEUU que zidovudina es eficaz en la reducción de la incidencia de transmisión materno-fetal del VIH-1 (tasa de infección del 23 % para placebo frente al 8 % para zidovudina), cuando se administra (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-positivas (entre las semanas 14-34 de gestación) y a sus hijos recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio CDC de menor duración llevado a cabo en Tailandia en 1998, el uso de terapia oral exclusivamente con zidovudina (300 mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el alumbramiento, redujo también la incidencia de transmisión materno-fetal del VIH (tasa de infección del 19 % para placebo frente al 9 % para zidovudina,. Estos datos y los datos de un estudio publicado comparando los regímenes de zidovudina para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH han demostrado que los tratamientos maternos más cortos (desde la semana 36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos maternos a largo plazo (entre las semanas 14-34 de gestación) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética en adultos:
Absorción:
Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60 - 70 % para todas las dosis estudiadas. De un estudio de bioequivalencia, los valores de la media en estado de equilibrio de las (CV %) C[ss]max, C[ss]min y AUC[ss] en 16 pacientes que recibieron comprimidos de 300 mg de zidovudina dos veces al día fueron de 8,57 (54 %) microM (2,29 pg/ml), 0,08 (96 %) microM (0,02 pg/ml) y 8,39 (40 %) h.microM (2,24 h.pg/ml), respectivamente.
Distribución:
En estudios realizados con zidovudina administrada por vía intravenosa, el valor de semivida plasmática terminal fue 1,1 horas, el aclaramiento medio corporal total fue de 27,1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue 1,6 litros/kg.
En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después de la administración de la dosis. Los datos indican que zidovudina atraviesa la placenta y que aparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y en la leche.
La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38 %) y no se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.
Metabolismo:
Zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática para dar un metabolito glucoronidado inactivo. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, siendo el 50-80 % de la dosis eliminada por excreción renal. Se ha identificado 3'-amino-3'-deoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración intravenosa.
Eliminación:
El aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo que se deduce que hay secreción tubular significativa.
Farmacocinética en niños:
Absorción:
En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de los adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con todos los niveles de dosis estudiados. La biodisponibilidad fue del 60-74 % a todos los niveles estudiados, con una media del 65 %. Las C[ss]max fueron 4,45 pM (1,19 pg/ml) después de la administración de una dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m2 de superficie corporal y 7,7 pM (2,06 pg/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de superficie corporal. La administración a niños de dosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dio lugar a una exposición sistémica similar (AUC a las 24 horas: 40,0 h.pM ó 10,7 h.pg/ml) al de dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.pM ó 10,9 h.pg/ml).
Distribución:
Después de la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal y el aclaramiento corporal total fueron 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg, respectivamente.
En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5-4 horas después de la administración de la dosis por vía oral con un valor de 0,87 durante el tratamiento intravenoso 1-5 horas después de una perfusión de 1 hora. Durante la perfusión intravenosa continua la media de la relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en el estado de equilibrio fue de 0,24.
Metabolismo:
El principal metabolito es el 5'-glucurónido. El 29 % de la dosis se recuperó intacta en la orina y el 45 % se excretó como glucurónido después de la administración intravenosa.
Excreción:
La secreción tubular fue significativa como se deduce del valor del aclaramiento renal de zidovudina que excede ampliamente el aclaramiento de creatinina.
Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que la glucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14 días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.
Farmacocinética en el embarazo:
Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulación del fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas no embarazadas. En concordancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las del plasma materno en el parto.
Farmacocinética en ancianos:
No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de zidovudina en ancianos.
Farmacocinética en insuficiencia renal:
Los datos farmacocinéticos de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal son limitados, (ver apartado 4.2).
Farmacocinética en insuficiencia hepática:
Los datos farmacocinéticos de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, (ver apartado 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Mutagenicidad
No se ha observado mutagenicidad en el Test de Ames. Sin embargo, zidovudina fue débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebas de transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro, en linfocitos humanos y en estudios de micronúcleos in vivo con dosis repetidas por vía oral en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesión cromosómica. Un estudio de los linfocitos de la sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de lesión cromosómica en aquellos que habían recibido zidovudina, en comparación con los que no lo habían recibido.
Un estudio piloto ha demostrado que la zidovudina se incorpora al ADN de los núcleos de los leucocitos de adultos, incluyendo mujeres embarazadas que están tomando zidovudina como tratamiento de la infección por VIH-1 o para la prevención de la transmisión viral de madre a hijo. La zidovudina se incorporó también al ADN de los leucocitos del cordón umbilical de niños de madres tratadas con zidovudina. Se comparó la zidovudina sola con la combinación zidovudina y lamivudina a niveles de exposición equivalentes en humanos en un estudio de genotoxicidad transplacentaria llevado a cabo en monos. Este estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron una mayor incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina sola. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos
Carcinogenicidad:
En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.
Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, se administró zidovudina a las dosis
máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la gestación).
En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.
Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudio representan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sido ampliamente probado.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula Celulosa microcristalina Almidón de maíz pregelatinizado
Carboximetilalmidón de sodio (tipo A) (procedente de almidón de patata)
Estearato de magnesio
Cuerpo y tapa de la cápsula Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Laurilsulfato de sodio
Tinta de impresión Gomas lacas Alcohol deshidratado Alcohol isopropílico Alcohol butílico Propilenglicol
Solución de amoníaco concentrada Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio Agua purificada
6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3 Periodo de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Blister: Conservar los blister en el embalaje exterior.
Frascos: Conservar las cápsulas en el frasco original.
6.5 Naturaleza y contenido del envase Zidovudina Aurobindo 100 mg cápsulas duras EFG
Envases tipo blister en PVC/PE/PVDC/aluminio, conteniendo 60 (6 x 10) y 100 (10 x 10) cápsulas.
Frascos de PEAD conteniendo 100 cápsulas.
Zidovudina Aurobindo 250 mg cápsulas duras EFG
Envases tipo blister en PVC/PE/PVDC/aluminio, conteniendo 40 (4 x 10) y 60 (6x10) cápsulas. Frascos de PEAD conteniendo 100 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación .
No hay requerimientos especiales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Aurobindo, S.L.U. c/ Hermosilla, 11 - 4° A 28001 Madrid Teléfono: 91-661.16.53 Fax: 91-661.91.76
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Zidovudina Aurobindo 100 mg cápsulas duras EFG: 70223 Zidovudina Aurobindo 250 mg cápsulas duras EFG: 70222
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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