RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina.

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 20 mg de simvastatina.

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 40 mg de simvastatina.

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 80 mg de simvastatina.

Excipientes:

Cada comprimido de 10/10 mg contiene 58,2 mg de lactosa monohidrato Cada comprimido de 10/20 mg contiene 126,5 mg de lactosa monohidrato Cada comprimido de 10/40 mg contiene 262,9 mg de lactosa monohidrato Cada comprimido de 10/10 mg contiene 535,8 mg de lactosa monohidrato

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos en forma de cápsula, de color blanco a color hueso, con el código “311”, “312”, “313” ó “315” en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Hipercolesterolemia

VYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado:

•    pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola

•    pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba

VYTORIN contiene ezetimiba y simvastatina. Se ha demostrado que simvastatina (20-40 mg) reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares (ver sección 5.1). Todavía no se ha demostrado un efecto beneficioso de VYTORIN o ezetimiba sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)

VYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con HFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).

4.2 Posología y forma de administración

Hipercolesterolemia

El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debe mantener durante el tratamiento con VYTORIN.

La vía de administración es oral. El intervalo de dosis de VYTORIN oscila de 10/10 mg/día a 10/80 mg/día tomados por la noche. Puede que no todas las dosis estén disponibles en todos los estados miembros. La dosis habitual es 10/20 mg/día ó 10/40 mg/día administrados en una dosis única por la noche. La dosis de 10/80 mg sólo se recomienda a pacientes con hipercolesterolemia grave y con elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares, que no han conseguido los objetivos de tratamiento con menores dosis y cuando los beneficios clínicos esperados superan a los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.1). Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis, deberá tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol que esté recibiendo en ese momento.

La dosis de VYTORIN debe individualizarse en base a la eficacia conocida de las diversas dosis de VYTORIN (ver sección 5.1, Tabla 1) y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemiante que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas. VYTORIN se puede administrar con o sin alimentos. El comprimido no debe dividirse.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10/40 mg/día ó 10/80 mg/día de VYTORIN por la noche. VYTORIN puede utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si estos tratamientos no están disponibles.

Coadministración con otros medicamentos

La administración de VYTORIN debe producirse >2 horas antes ó >4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que toman diltiazem o amlodipino concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/40 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

En los pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

En pacientes que toman dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

En los pacientes que toman ciclosporina o danazol concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/10 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Uso en ancianos

No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver sección 5.2).

Uso en niños y adolescentes

No se recomienda el uso de VYTORIN en niños debido a la falta de datos de seguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Uso en la disfunción hepática

No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación Child Pugh >9) (ver secciones 4.4 y 5.2).

Uso en la disfunción renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si se considerase necesario el tratamiento con VYTORIN en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe administrarse con prudencia dosis que superen los 10/10 mg/día (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona) (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/rabdomiolisis

En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiolisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiolisis.

VYTORIN contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En la base de datos de un ensayo clínico en el que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60 %) de los cuales participaron en estudios con una media de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y del 0,61 % con 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunas especialidades farmacéuticas que interaccionan.

En un ensayo clínico con pacientes con un historial de infarto de miocardio y que fueron tratados con simvastatina 80 mg/día (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía fue

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aproximadamente de 1,0% comparado con el 0,02% de los pacientes tratados con la dosis de 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de los casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año siguiente fue de aproximadamente del 0,1% (ver secciones 4.8 y 5.1).

Determinación de la creatin kinasa (CK)

La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), éstos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con VYTORIN, o a los que se les incrementa la dosis de VYTORIN del riesgo de miopatía y que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten.

Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiolisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

•    Ancianos (edad > 65 años)

•    Género femenino

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo sin controlar

•    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

•    Alcoholismo.

En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se recomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con cualquier producto que contenga una estatina (como VYTORIN) en pacientes que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con VYTORIN, se deben determinar las concentraciones de CK. Si en ausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos niveles están significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamiento con VYTORIN o administrar otro producto que contenga estatinas a la dosis más baja y monitorizar estrechamente al paciente.

Se ha observado un elevado índice de miopatía en pacientes en los que la dosis se incrementó hasta 80 mg de simvastatina (ver sección 5.1). Se recomiendan determinaciones periódicas de los niveles de CK ya que pueden ser útiles en la identificación de casos subclínicos de miopatía. No obstante, no hay ninguna garantía de que dicha monitorización pueda prevenir la miopatía.

El tratamiento con VYTORIN deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidades farmacéuticas (ver también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta significativamente con el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo (ver sección 4.2).

Debido a que VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiolisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de VYTORIN con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo se ve incrementado con el uso concomitante de diltiazem o amlodipino con VYTORIN 10 /80 mg (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico e VYTORIN (ver sección 4.5).

En consecuencia, el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con VYTORIN mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina VYTORIN con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo e VYTORIN.

La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina o danazol. Los beneficios del uso combinado de VYTORIN 10 mg/10 mg al día con ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones (ver secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse el uso combinado de VYTORIN a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se han observado casos raros de miopatía/rabdomiolisis asociados a la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (> 1 g/día), cualquiera de los cuales puede producir miopatía cuando se administra por separado.

Los médicos que estén valorando el tratamiento combinado con simvastatina y dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (> 1 g/día) o productos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos y deben vigilar estrechamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos.

En un análisis intermedio de un estudio de resultados clínicos que está en marcha, un comité independiente de vigilancia de la seguridad identificó una incidencia mayor de la esperada de miopatía en pacientes chinos que recibían simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg y ácido nicotínico/laropiprant 2000 mg/40 mg. No hubo contribución aparente de ezetimiba al aumento de la incidencia de miopatía. Por tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes chinos con VYTORIN (especialmente, dosis de 10/40 mg o superiores) coadministrado con dosis modificadoras de los lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contienen niacina. Como el riesgo de miopatía con las estatinas está relacionado con la dosis, no se recomienda el uso de VYTORIN 10/80 mg con dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (> 1 g/día) o

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productos que contengan niacina en pacientes chinos. Se desconoce si hay un aumento del riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con simvastatina administrada conjuntamente con dosis de niacina (ácido nicotínico) modificadoras de los lípidos (> 1 g/día) o productos que contengan niacina.

Debe evitarse el uso combinado de VYTORIN a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

El uso combinado de VYTORIN en dosis superiores a 10/40 mg diarios con diltiazem o amlodipino debería evitarse a menos que el beneficio clínico supere el aumento de riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de VYTORIN administrado con fibratos. Hay un riesgo elevado de miopatía cuando simvastatina se usa concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de VYTORIN con fibratos (ver sección 4.5).

Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico e VYTORIN deben ser vigilados estrechamente (ver sección 4.5). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con VYTORIN.

Enzimas hepáticas

En ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN) (ver sección 4.8).

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente, en especial si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes.

VYTORIN debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Insuficiencia hepática

Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de VYTORIN en estos pacientes (ver sección 5.2).

Fibratos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de VYTORIN y fibratos (ver sección 4.5).

Ciclosporina

Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben VYTORIN y ciclosporina (ver sección 4.5).

Anticoagulantes

Si VYTORIN se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar intersticial

Con algunas estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con ciertas estatinas, especialmente en tratamiento de larga duración (ver sección 4.8). Las características que aparecen pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial debe interrumpirse el tratamiento con VYTORIN.

Excipiente

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa-o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones _ farmacodinámicas

Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solas

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos. Además, hay una interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (ver más adelante Interacciones farmacocinéticas). Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiolisis a simvastatina coadministrada con dosis de niacina modificadoras de los lípidos (> 1 g/día) (ver sección 4.4).

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (ver sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no se recomienda la coadministración de VYTORIN con fibratos (ver la sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

En la siguiente tabla se resumen las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan (se proporcionan más detalles en el texto; ver también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

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Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2004001218/2010022478/PH_FT_000.00

Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de miopatía/rabdomiolisis

Fármacos que interaccionan	Recomendaciones de prescripción
Inhibidores potentes de la CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del HIV Nefazodona	Contraindicados con VYTORIN
Fibratos	No recomendados con VYTORIN.
Ciclosporina Danazol	No exceder de 10/10 mg de VYTORIN al día.
Amiodarona Verapamilo Niacina (>1 g/día)	No exceder de 10/20 mg de VYTORIN al día.
Diltiazem Amlodipino	No exceder de 10/40 mg de VYTORIN al día.
Ácido fusídico	Los pacientes deben ser vigilados estrechamente. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con VYTORIN.
Zumo de pomelo	Evitar el zumo de pomelo cuando se toma VYTORIN.

Efectos de otras especialidades _farmacéuticas sobre VYTORIN VYTORIN

Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, la administración concomitante de VYTORIN (10/20 mg al día durante 7 días) provocó un pequeño incremento en la media de las AUCs de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrados como comprimidos de liberación prolongada de NIASPAN (1000 mg durante 2 días y 2000 mg durante 5 días después de un desayuno bajo en grasas). En el mismo estudio, la administración concomitante de NIASPAN incrementó ligeramente la media de las AUCs de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y ácido de simvastatina (35%). Estos incrementos no se consideran clínicamente significativos (ver secciones 4.2 y 4.4).

No se han realizado estudios de interacción de fármacos con dosis más altas de simvastatina.

Ezetimiba

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir VYTORIN al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2).

Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un transplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente transplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con transplante renal. Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben VYTORIN y ciclosporina (ver sección 4.4).

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideraron clínicamente significativos, no se recomienda la coadministración de VYTORIN con fibratos hasta que no se haya estudiado su uso en pacientes (ver sección 4.4).

Simvastatina

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiolisis al aumentar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen a itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10 veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo beta-hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina.

Por tanto, la combinación de VYTORIN con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la administración de VYTORIN debe suspenderse mientras dure el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina VYTORIN con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina: el riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con las dosis más elevadas de VYTORIN (ver secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol:

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de VYTORIN (ver secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo: gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido de simvastatina aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación.

Amiodarona: el riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando se administran concomitantemente amiodarona y las dosis más elevadas de simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio clínico, la miopatía se notificó en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Por tanto, la dosis de VYTORIN no debería exceder la dosis diaria de 10/20 mg en pacientes que reciben de forma concomitante la medicación con amiodarona, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Agentes bloqueantes de los canales de calcio

Verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis se incrementa con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Diltiazem: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis se incrementa con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección 4.4). El riesgo de miopatía en pacientes en tratamiento con simvastatina 40 mg no aumentó con la administración concomitante de diltiazem (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el mayor riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Amlodipino: Pacientes en tratamiento con amlodipino y simvastatina 80 mg tienen un mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes en tratamiento con simvastatina 40 mg no se incrementó con el uso concomitante con amlodipino. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido de simvastatina.

Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amlodipino, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Ácido fusídico: el riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico e VYTORIN (ver sección 4.4). Se desconocen las rutas específicas del metabolismo en el hígado del ácido fusídico, sin embargo, puede sospecharse una interacción entre el ácido fusídico y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son metabolizados por la CYP 3A4.

Zumo de pomelo: el zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición al ácido de simvastatina. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con VYTORIN.

Efectos de VYTORIN sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticas Ezetimiba

En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Anticoagulantes: en un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la

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comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si VYTORIN se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4).

Simvastatina

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes con hipercolesterolemia, se vio que la administración de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día potencia modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 en los estudios con voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los estudios con pacientes. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, éste se debe monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de VYTORIN se cambiase o se suspendiera, se debe seguir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a hipercolesterolemia primaria.

VYTORIN

VYTORIN está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VYTORIN durante el embarazo. Los estudios en animales a los que se les ha administrado el tratamiento combinado han demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

Simvastatina

No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, la administración de simvastatina a embarazadas puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por esta razón, VYTORIN no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, que quieran quedarse embarazadas o que sospechen que están embarazadas. El tratamiento con VYTORIN debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya comprobado que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).

Ezetimiba

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

Lactancia:

VYTORIN está contraindicado durante la lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN se secretan en la leche materna (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han comunicado mareos.

4.8    Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN) en aproximadamente 12.000 pacientes participantes en ensayos clínicos.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con VYTORIN (N=2.404) y con mayor incidencia que con placebo (N=1.340)

Reacciones adversas con VYTORIN y con una mayor incidencia que con placebo
Clasificación de órganos del sistema	Reacciones adversas	Frecuencia
Exploraciones complementarias	elevación de ALT y/o AST; aumento de la CK sanguínea	Frecuentes
	aumento de la bilirrubina sanguínea; aumento del ácido úrico sanguíneo; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento del cociente internacional normalizado; presencia de proteínas en orina; disminución de peso	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	mareos; cefalea	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal; molestias abdominales; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; náuseas; vómitos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	prurito; erupción	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	artralgias; espasmos musculares; debilidad muscular; molestias musculoesqueléticas; dolor del cuello; dolor en las extremidades	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	astenia; cansancio; malestar; edema periférico	Poco frecuentes

Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con VYTORIN (N=9.595) y con una mayor incidencia que con las estatinas administradas solas (N=8.883).

Reacciones adversas con VYTORIN y con una incidencia mayor que con las estatinas
Clasificación de órganos del sistema	Reacciones adversas	Frecuencia
Pruebas complementarias	elevación de ALT y/o AST	Frecuentes
	elevación de la bilirrubina sanguínea; elevación de la CK sanguínea; elevación de la gamma-glutamil transferasa	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	cefalea; parestesias	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	distensión abdominal; diarrea; sequedad de boca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	prurito; erupción; urticaria	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	mialgias	Frecuentes
	artralgias; lumbalgia; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculoesquelético; dolor en la extremidad	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	insomnio	Poco frecuente

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST >3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes tratados con VYTORIN. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo (ver sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (>10 x LSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con VYTORIN.

Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en el uso después de la comercialización con VYTORIN o durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con uno de los componentes individuales.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia; anemia

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Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica; pérdida de memoria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales: estreñimiento; pancreatitis; gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia; eritema multiforme, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: calambres musculares; miopatía*/rabdomiolisis (ver sección 4.4)

•    En un ensayo clínico, la aparición de miopatía fue más común en pacientes tratados con simvastatina 80 mg/ día en comparación con los pacientes en tratamiento con dosis de 20 mg/día (1,0% frente a 0,02% respectivamente).

Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito Trastornos vasculares: sofocos; hipertensión

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor Trastornos hepatobiliares: hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática; colelitiasis; colecistitis Trastornos del aparato reproductor y de la mama: disfunción eréctil Trastornos psiquiátricos: depresión

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema, pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Valores de laboratorio: aumento de la fosfatasa alcalina; anomalías en las pruebas de función hepática.

Con algunas estatinas se han notificado los siguientes acontecimientos adversos adicionales:

•    trastornos del sueño, incluyendo pesadillas

•    pérdida de memoria

•    disfunción sexual

4.9 Sobredosis

VYTORIN

En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. La coadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien tolerada en estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas. En estos animales no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL₅₀ oral estimada para ambas especies fue de ezetimiba >1000 mg/kg/simvastatina >1000 mg/kg.

Ezetimiba

En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un

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periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3000 mg/kg en perros.

Simvastatina

Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-coA reductasa en combinación con otros fármacos modificadores de los lípidos, Código ATC: C10BA02

VYTORIN (ezetimiba/simvastatina) es un hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena del colesterol.

Mecanismo de acción:

VYTORIN

El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena. VYTORIN contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. VYTORIN reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

Ezetimiba

Ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El objetivo molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54%, en comparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C¹⁴ sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Simvastatina

Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa P-hidroxiácido que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del C-LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (C-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-HDL se reducen.

ENSAYOS CLÍNICOS

En estudios clínicos controlados, VYTORIN redujo significativamente las cifras de C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-no HDL, e incrementó el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 8 semanas de duración, 240 pacientes con hipercolesterolemia, que ya estaban recibiendo tratamiento con simvastatina en monoterapia y cuyas cifras no alcanzaban los objetivos del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP) para el C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependiendo de las características basales) se aleatorizaron a recibir 10 mg de ezetimiba o placebo añadido al tratamiento de simvastatina que ya estaban recibiendo. Entre los pacientes tratados con simvastatina que no alcanzaron los objetivos de C-LDL marcados por la NCEP en la determinación basal (80%), un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de ezetimiba más simvastatina (76%) alcanzaron sus objetivos de C-LDL al final del estudio en comparación con el grupo de placebo más simvastatina (21,5%).

Las reducciones correspondientes de C-LDL para ezetimiba o placebo coadministrados con simvastatina fueron también significativamente diferentes (27% o 3%, respectivamente). Además, ezetimiba más simvastatina disminuyó significativamente el C-total, la Apo B y los TG en comparación con placebo más simvastatina.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 214 pacientes con una cifra media de C-LDL de 2,4 mmol/l (93 mg/dl) y diabetes mellitus tipo 2 tratados con tiazolidindionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y con 20 mg de simvastatina durante un mínimo de 6 semanas, se aleatorizaron a recibir 40 mg de simvastatina ó los principios activos equivalentes a VYTORIN 10 mg/20 mg administrados conjuntamente. VYTORIN 10 mg/20 mg fue significativamente más efectivo que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para reducir las cifras de C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), C-total (-14% y -1%, respectivamente), Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y C-no HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultados para C-HDL y TG no fueron significativamente diferentes para los dos grupos de tratamiento. El tipo de tratamiento con tiazolidindiona no afectó los resultados.

La eficacia de las diferentes dosis de VYTORIN (10/10 a 10/80 mg/día) se demostró en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración que incluyó todas las dosis disponibles de VYTORIN y todas las dosis relevantes de simvastatina. Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN se compararon con los que recibieron todas las dosis de simvastatina, se vio que VYTORIN redujo significativamente el C-total, C-LDL y TG (ver Tabla 1), así como Apo B (-42% y -29%, respectivamente), C-no HDL (-49% y -34%, respectivamente) y proteína C reactiva (-33% y -9%, respectivamente). Los efectos de VYTORIN sobre el C-HDL fueron similares a los efectos observados con simvastatina. Análisis posteriores demostraron que VYTORIN aumentó significativamente el C-HDL comparado con placebo.

^a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana desde el valor basal ^b Valores basales - con fármaco no hipolipemiante

^c Dosis agrupadas de VYTORIN (10/10-10/80) redujeron significativamente el C-total, C-LDL, y los TG, en comparación con simvastatina, y aumentaron significativamente el C-HDL, en comparación con placebo.

En un estudio con un diseño similar, los resultados para todos los parámetros lipídicos fueron por lo general consistentes. En un análisis agrupado de estos dos estudios, la respuesta lipídica a VYTORIN fue similar en pacientes con niveles de TG mayores o menores de 200 mg/dl.

En un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado (ENHANCE), 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n= 357) o simvastatina 80 mg (n= 363) durante 2 años. El criterio principal de valoración del ensayo fue investigar el efecto del tratamiento combinado de ezetimiba/simvastatina sobre el grosor de la íntima media de la arteria carótida en comparación con simvastatina en monoterapia. Aun no se ha demostrado el impacto de este marcador indirecto sobre la morbimortalidad cardiovascular.

El criterio principal de valoración, el cambio en la media del grosor de la íntima media de los seis segmentos de la carótida, no difirió de forma significativa (p= 0,29) entre los dos grupos de tratamiento, determinado por ecografía modelo B. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg sola, el grosor de la íntima media aumentó 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante los 2 años de duración del ensayo (grosor medio basal de la íntima media 0,68 mm y 0,69 mm respectivamente).

Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg, disminuyó el C-LDL, el C-total, Apo-B y los triglicéridos significativamente más que simvastatina 80 mg. El porcentaje de aumento del C-HDL fue similar en los dos grupos de tratamiento. Las reacciones adversas comunicadas para ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido.

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Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2004001218/2010022478/PH_FT_000.00

VYTORIN contiene simvastatina. En dos ensayos clínicos grandes controlados con placebo, el Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pacientes) y el Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pacientes), los efectos del tratamiento con simvastatina se evaluaron en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios debido a la presencia de cardiopatía coronaria, diabetes, vasculopatía periférica, antecedentes de accidente cerebrovascular u otras enfermedades cerebrovasculares. Se demostró que simvastatina reduce el riesgo de mortalidad total reduciendo las muertes por cardiopatía coronaria (CC); el riesgo de infarto de miocardio no mortal y de accidente cerebrovascular; y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

El estudio de la efectividad de las reducciones adicionales de colesterol y homocisteína (SEARCH) evaluó el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg frente a 20 mg (mediana de seguimiento 6,7 años) en los principales eventos vasculares (PECs; definidos como enfermedad coronaria fatal, infarto de miocardio no fatal, procedimiento de revascularización coronaria, ictus no fatal o fatal, o procedimiento de revascularización periférica) en 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. No hubo diferencia significativa en la incidencia de PECs entre los 2 grupos; simvastatina 20 mg (n = 1553; 25,7%) frente simvastatina 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0,94, IC 95%: 0,88 a 1,01. La diferencia absoluta en el C-LDL entre los dos grupos en el transcurso del estudio fue de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Los perfiles de seguridad fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, salvo que la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0% para pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con 0,02% en los pacientes con 20 mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año siguiente del tratamiento fue de aproximadamente un 0,1%.

Todavía no se ha demostrado un efecto beneficioso de VYTORIN o ezetimiba sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)

Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HFH. Se analizaron datos de un subgrupo de pacientes (n=14) que recibía 40 mg de simvastatina al inicio. Al aumentar la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n=5) se produjo una reducción del C-LDL de 13% desde los valores iniciales alcanzados con simvastatina 40 mg. La administración conjunta de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg agrupados, n=9), produjo una reducción de C-LDL del 23% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg. En esos pacientes, la administración conjunta de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10 mg/80 mg, n=5), produjo una reducción de C-LDL del 29% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg.

Estenosis aórtica

El Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con una duración media de 4,4 años realizado en 1.873 pacientes con estenosis aórtica (EA) asintomática, documentada por Doppler, medida por la velocidad del flujo del pico aórtico dentro del intervalo 2,5 a 4,0 m/s. Sólo se incluyeron pacientes que se consideró que no requerían tratamiento con estatinas para reducir la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir placebo o coadministrar ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg al día.

El criterio principal de valoración fue la combinación de acontecimientos cardiovasculares importantes, que constan de muerte cardiovascular, cirugía de reemplazo de válvula aórtica, insuficiencia cardiaca congestiva como resultado de la progresión de la estenosis aórtica, infarto de miocardio no mortal, injerto de derivación de las arterias coronarias, intervención coronaria percutánea, hospitalización por angina inestable y accidente cerebrovascular no hemorrágico. Los criterios secundarios de valoración fueron la combinación de subgrupos de las categorías de acontecimientos del criterio principal de valoración.

Comparado con placebo, ezetimiba/simvastatina 10/40 mg no redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cardiovasculares importantes. La consecuencia principal se produjo en 333 pacientes (35,3) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 355 pacientes (38,2%) en el grupo placebo (razón de riesgo en el grupo ezetimiba/simvastatina, 0,96%; IC del 95%, 0,83 a 1,12; p= 0,59). Se produjo reemplazo de la válvula aórtica en 267 pacientes (28,3%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 278 pacientes (29,9%) en el grupo placebo (razón de riesgo, 1,00%; IC del 95%, 0,84 a 1,18; p= 0,97).

Menos pacientes tuvieron acontecimientos isquémicos importantes en el grupo de ezetimiba/simvastatina (n= 148) que en el grupo placebo (n= 187) (razón de riesgo, 0,78%; IC del 63%, 0,97 a 1,18; p= 0,02), principalmente debido al menor número de pacientes que se sometieron a injerto de derivación de las arterias coronarias.

Se produjo cáncer con más frecuencia en el grupo de ezetimiba/simvastatina (105 frente a 70, p=

0,01). No hay certeza de la importancia clínica de esta observación. En un meta-análisis que incluía resultados preliminares de dos grandes ensayos clínicos, a largo plazo, en curso con ezetimiba/simvastatina (n= 10.319 tratados activamente, 10.298 tratados con control; pacientes-año=

18.246 tratados activamente, 18.255 tratados con control) no hubo un mayor índice de cáncer (313 con tratamiento activo, 326 con control; razón de riesgo, 0,96; IC del 95%, 0,82 a 1,12; p= 0,61).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimiba se administró conjuntamente con simvastatina.

Absorción:

VYTORIN

VYTORIN es bioequivalente a la administración conjunta de ezetimiba y simvastatina.

Ezetimiba

Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es conjugado intensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Las concentraciones plasmáticas medias máximas (C_máx) se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y de 4 a 12 horas en el de ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no puede determinarse ya que el compuesto es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección.

La administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso y sin grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba cuando se administró en forma de comprimidos de 10 mg.

Simvastatina

Se encontró que la disponibilidad del P-hidroxiácido activo en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis, coherente con una amplia extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son el P-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

Respecto al estado de ayunas, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales no se vieron afectados cuando simvastatina se administró inmediatamente antes de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba

Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Simvastatina

Tanto simvastatina como el P-hidroxiácido se unen a proteínas plasmáticas humanas (95%).

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Agencia es parióse»

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina demostró que no se producía acumulación del fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.

Biotransformación:

Ezetimiba

Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante conjugación glucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. La semivida de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Simvastatina

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al correspondiente P-hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; la velocidad de la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una amplia extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa, con posterior extracción de equivalentes del fármaco en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es baja.

Después de una inyección intravenosa del metabolito P-hidroxiácido, su semivida es de 1,9 horas.

Eliminación:

Ezetimiba

Tras la administración oral de ezetimiba marcado con C¹⁴ (20 mg) a humanos, ezetimiba total supuso aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente un 78% y un 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.

Simvastatina

Tras una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, un 13% de la radiactividad se excretó en la orina y un 60% en las heces en el plazo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes de fármaco absorbidos excretados en la bilis así como también el fármaco no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito P-hidroxiácido, un promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina en forma de inhibidores.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos

La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños, adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Basándose en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica menor de 10 años. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades de 9 a 17 años) se ha limitado a pacientes con HFH o sitosterolemia (ver sección 4.2).

Población anciana

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron unas 2 veces más altas en los ancianos (>65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre pacientes ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó en aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh 5 ó 6), en comparación con los sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples durante 14 días (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh 7 a 9), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No es preciso realizar ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

Debido a los efectos desconocidos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación Child Pugh >9), no se recomienda el uso de ezetimiba en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal Ezetimiba

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con nefropatía grave (n=8; CrCl media < 30 ml/min), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces, en comparación con sujetos sanos (n=9) (ver sección 4.2).

Un paciente de este estudio (postrasplante renal con medicación múltiple que incluía ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total.

Simvastatina

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una dosis única de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces mayores que las observadas en voluntarios sanos.

Género

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (aproximadamente 20%) en mujeres que en varones. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre varones y mujeres tratadas con ezetimiba.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

VYTORIN

En estudios de coadministración de ezetimiba y simvastatina, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente los que se suelen asociar con las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solas. Esto se atribuye a las interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas después de la administración conjunta. En los estudios clínicos no se produjeron estas interacciones. Las miopatías se produjeron en ratas solamente después de la exposición a dosis que eran varias veces más altas que la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel del AUC para simvastatina y 1800 veces el nivel del AUC para el metabolito activo). No hubo indicios de que la coadministración de ezetimiba afectase al potencial miotóxico de simvastatina.

En perros a los que se les administró conjuntamente ezetimiba y estatinas, se observaron algunos efectos hepáticos a exposiciones bajas (< 1 vez el AUC humano). Se observaron importantes aumentos en las enzimas hepáticas (ALT, AST) en ausencia de necrosis del tejido. En perros a los que se les administró conjuntamente ezetimiba y estatinas, se observaron hallazgos histopatológicos del hígado (hiperplasia del conducto biliar, acumulación de pigmentos, infiltración de células mononucleares y

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hepatocitos pequeños). Estos cambios no progresaron con una duración prolongada de dosis de hasta 14 meses. Después de la interrupción de la dosis, se observó una recuperación general de los hallazgos del hígado. Estos hallazgos fueron coherentes con los descritos con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o atribuidos a los niveles muy bajos de colesterol alcanzados en los perros afectados.

La coadministración de ezetimiba y simvastatina no fue teratógena en ratas. En hembras de conejo gestantes se observó un número reducido de deformidades esqueléticas (vértebras caudales fundidas, número reducido de vértebras caudales).

En una serie de valoraciones in vivo e in vitro, ezetimiba, administrada sola o conjuntamente con simvastatina, no mostró potencial genotóxico.

Ezetimiba

Los estudios animales sobre la toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para los efectos tóxicos. En perros tratados durante cuatro semanas con ezetimiba (>0,03 mg/kg/día), la concentración de colesterol en la bilis se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio de un año en perros que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no se observó aumento de la incidencia de colelitiasis ni otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la importancia de estos datos en seres humanos. No puede descartarse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

Las pruebas de carcinogenicidad a largo plazo sobre ezetimiba fueron negativas.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho o hembra, ni tampoco fue teratógena en ratas o conejos, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba cruzó la barrera placentaria en ratas y conejas gestantes a las que se administraron dosis repetidas de 1000 mg/kg/día.

Simvastatina

En base a los estudios convencionales en animales, relativos a la farmacodinamia, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y carcinogenia, teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico, no se espera que haya otros riesgos para el paciente. A las dosis máximas toleradas tanto en ratas como en conejos, simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidroxianisol butilado Ácido cítrico monohidrato Croscarmelosa de sodio Hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Galato de propilo

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

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Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blister: Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad y la luz.

Frascos: Mantener los frascos perfectamente cerrados para protegerlo de la humedad y la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

VYTORIN 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg

Frascos de HDPE blanco, con precintos de inducción de lámina de aluminio, cierres de polipropileno blancos a prueba de niños y desecante de gel de sílice, conteniendo 100 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/10 mg

Blisteres de presión formados en frío consistentes en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blisteres de presión de dosis unitaria formados en frío consistente en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg

Blisteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 90 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/20 mg. 10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg

Blisteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blisteres de presión de dosis unitaria de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSD-SP Ltd.

Hertford Road

UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido.

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8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: 66.569 VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 66.571 VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: 66.570 VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 66.572

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: 31 de mayo de 2005 VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005 VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: 31 de mayo de 2005 VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Febrero 2011

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Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2004001218/2010022478/PH_FT_000.00