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FICHA TÉCNICA

ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Voriconazol Sandoz 200 mg polvo para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 200 mg de voriconazol.

Después de la reconstitución cada ml contiene 10 mg de voriconazol. Una vez reconstituido se requiere la dilución antes de la administración.

Excipientes con efecto conocido: cada vial contiene 228,16 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión.

Polvo blanco liofilizado.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un medicamento antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores como:

-    tratamiento de aspergilosis invasiva,

-    tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos,

-    tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol,

-    tratamiento de infecciones fungicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

Voriconazol se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4).

Se recomienda que voriconazol se administre a una frecuencia de 3 mg/kg por hora sobre 1 a 3 horas.

Voriconazol también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 y 200 mg y 40 mg/ml polvo para suspensión oral.

Adultos

El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenosa u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.

En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:

	Vía intravenosa	Vía oral
		Pacientes con peso igual o superior a 40 kg	Pacientes con peso inferior a 40 kg*
Dosis de carga (primeras 24 horas)	6 mg/kg cada 12 horas	400 mg cada 12 horas	200 mg cada 12 horas
Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas)	4 mg/kg dos veces al día	200 mg dos veces al día	100 mg dos veces al día

*También aplica a pacientes con una edad de 15 años o superior.

Ajuste de dosis

Si los pacientes no son capaces de tolerar un tratamiento de 4 mg/kg dos veces al día, se reduce la dosis intravenosa a 3 mg/kg dos veces al día.

Rifabutina o fenitoina pueden ser coadministrados con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Se puede administrar efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horasy la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, se debe restablecer la dosis inicialde efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5).

Niños (de 2 a < 12años) y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (de 12 a 14 años y < 50 kg) Voriconazol se debe dosificar como en los niños ya que en dichos adolescentes jóvenes, el metabolismo de voriconazol puede ser más similar al de niños que al de adultos.

El régimen de dosis recomendado es el siguiente:

	Vía intravenosa	Vía oral
Dosis de carga (primeras 24 horas)	9 mg/kg cada 12 horas	No se recomienda
Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)	8 mg/kg dos veces al día	9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxi m a de 350 m g d os veces al día)

Nota : Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes inmunodeprimidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunodeprimidos de 12 a < 17 años de edad.

Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y solo debe considerearse el régimen oral tras una mejoría clínica significativa. Se debe tener en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kgd e voriconazol proporcionará una exposición dos veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg.

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2).

Resto de adolescentes (12 a 14 años y = 50 kg; 15 a 17 sin tener en cuenta el peso corporal) Voriconazol se debe dosificar como en adultos.

Ajuste de dosis

Si la repuesta del paciente es inadecuada, se debería incrementarla dosis en pasos de 1 mg/kg. Silospacientes son incapaces de tolerar el tratamiento,reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento debe ser la más corta posibleen función de la respuestaclínica y micológica del paciente (ver sección 4.4).

La duración del tratamiento con las formulaciones intravenosas no debe ser durar más de 6 meses (ver sección 5.3). Para voriconazol en general, los tratamientos a largo plazo mayores de 6 meses requieren una valoración cuidadosa sobre el balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada

No es necesarioel ajustede dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal de severa a moderada (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), ocurre la acumulación del vehículo intravenoso SBECD. Voriconazol oral se debe administrar a estos pacientes, a menos que una valoración del balance beneficio-riesgo justifique el uso intravenoso de voriconazol. Los niveles séricos de creatinina deben ser cuidadosamente monitorizados en estos pacientes y, si ocurre un aumento, se debe considerar el cambio a tratamiento oral (ver sección 5.2).

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.

El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de la creatinina de 55 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2).

Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Los datos sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanino transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados.

Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver sección 4.8).

Población _ pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Voriconazol requiere reconstitución y dilución (ver sección 6.6) antes de la administración como perfusión intravenosa. No para inyección intravenosa rápida.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozidao quinidina, ya que puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades depointes (ver sección 4.5).

Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos medicamentos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).

Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (versección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).

Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).

Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).

Administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5).

Uso concomitante con la hierba de San Juan (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Se recomienda tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hi persensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también sección 4.8).

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento con las formulaciones intravenosas no debe superar los 6 meses (ver sección 5.3).

Cardiovascular

Se ha asociado prolongación del intervalo QT con voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsade de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como:

-    prolongación del intervalo    QT    adquirida o    congénita,

-    cardiomiopatía, en particular con    insuficiencia cardiaca asociada,

-    bradicardia sinusal,

-    arritmias sintomáticas,

-    medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QT. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que seanecesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).

Reacciones adversas relacionadas con la perfusión

Se han observado casos de reacciones adversas relacionadas con la perfusión, predominantemente enrojecimiento y náuseas durante la administración de formulaciones intravenosas de voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe tener en consideración la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Toxicidad hepática

En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable.

La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (versección 4.8).

Monitorización de la función hepática

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo voriconazol por si se produjera toxicidad epática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT al inicio del tratamiento con voriconazol y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. El tratamiento deberá ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.

Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, se deberá suspender el tratamiento con voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.

La monitorización de la función hepática se debe realizar tanto en adultos como en niños.

Reacciones adversas visuales

Se han notificado casos de reacciones adversas visuales prolongadas, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema(ver sección 4.8).

Reacciones adversas renales

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).

Monitorización de la función renal

Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una e valuación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática

Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con voriconazol en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

Reacciones adversas dermatológicas

Durante el tratamiento con voriconazol, algunos pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente, y si las lesiones progresan, se debe suspender el tratamiento con voriconazol.

Además, se ha asociado el uso de voriconazol con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, niños incluidos, eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar durante el tratamiento y que utilicen medidas tales como ropa protectora y pantallas solares con un elevado factor de protección solar (FPS).

Tratamiento a largo plazo

Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de voriconazol a largo plazo. Por lo tanto, losmédicos deben, considerar la necesidad de limitar la exposición a voriconazol (ver secciones 4.2 y5.1):

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento con voriconazol tras una valoración multidisciplinar y se debe remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol. Se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con voriconazol a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.

En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados defosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con voriconazol se debe considerar tras la valoración multidisciplinar.

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1).

Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Se debe monitorizar laf unción hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada enpa cientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con mal absorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

Rifabutina (inductor del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de la rifabutina (p.ej., uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.5 y 4.3).

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).

Metadona (sustrato del CYP3A4)

Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionada con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)

Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC_0-8 de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un periodo más largo de monitorización de la función respiratoria).

Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)

Se debería considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) cuando se administran concomitante-mente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).

Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)

La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la C_max y del AUC _t de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).

Contenido en sodio

Cada vial de Voriconazol Sandoz contiene 228,16 mg de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19,CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol se debe administrar con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y sección 4.3).

Tabla de interacciones

En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (?), por debajo (?) o por encima (?) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUC_t , AUC_t y AUC_0-8 representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.

Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

Medicamento [Mecanismo de Interacción]	Interacción Cambios en la media geométrica (%)	Recomendaciones relativas a la administración concomitante
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina [sustratos del CYP3A4]	Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.	Contraindicado (ver sección 4.3)
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (p.ej., fenobarbital, mefobarbital) [inductores potentes del CYP450]	Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol.	Contraindicado (ver sección 4.3)
Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) [inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz (400 mg QD administrado concomitantemente con voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID**	Cmaxefavirenz ? 38% AUC t efavirenz ? 44% Cmax voriconazol ?61% AUC t voriconazol ?77% Comparado con efavirenz 600 mg QD, Cmax efavirenz ? AUC t efavirenz ? 17% Comparado con 200 mg de voriconazol BID, Cmax voriconazol ? 23% AUC	El uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis de 400 mg QD o superiores) está contraindicado (ver sección 4.3). Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efivarenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.2).

Medicamento [Mecanismo de Interacción]	Interacción Cambios en la media geométrica (%)	Recomendaciones relativas a la administración concomitante
	sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por un [TINN.
Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico]	Cmax voriconazol ? 18% AUCt voriconazol ? 23%	No se precisa ajuste de dosis.
Digoxina (0.25 mg QD) [sustrato de gp-P]	Cmax digoxina ? AUC t digoxina ?	No se precisa ajuste de dosis
Indinavir (800 mg TID) [ inhibidor y sustrato del CYP3A4]	Cmax indinavir ? AUC t indinavir ? Cmax voriconazol ? AUC t voriconazol ?	No se precisa ajuste de dosis
Antibióticos macrólidos Eritromicina (1 g BID) [inhibidor del CYP3A4] Azitromicina (500 mg QD)	Cmax y AUC t voriconazol ? Cmaxy AUCt voriconazol ? Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina .	No se precisa ajuste de dosis
Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa]	Cmax ácido micofenólico ? AUC t ácido micofenólico ?	No se precisa ajuste de dosis
Prednisolona (dosis única de 60 mg) [sustrato CYP3A4]	Cmax prednisolona ? 11% AUC 0-8 prednisolona ?34%	No se precisa ajuste de dosis
Ranitidina (150 mg BID) [ incremente el pH gástrico]	Cmax y AUC t voriconazol ?	No se precisa ajuste de dosis

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de información adecuada sobre la utilización de voriconazol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para humanos.

Voriconazol no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia

No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con voriconazol.

Fertilidad

En un estudio con animales, no se ha demostrado alteraciones en la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de voriconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2.000 sujetos (1.655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en quinientos sesenta y un pacientes (561) y superior a 6 meses en 136 pacientes.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento, clasificadas por órgano del sistema y por frecuencia.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (?1/10); Frecuentes (?1/100 a ?1/10); Poco frecuentes (?1/1.000 a ?1/100); Raras (?1/10.000 a ?1/1.000); Muy raras (?1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol:

Frecuentes	Reacción local o inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, astenia
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), niveles aumentados de creatinina en sangre
Poco frecuentes	Prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles aumentados deurea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre

Efecto adverso identificado durante el uso post-autorización.

Descripción de algunas reacciones adversas

Alteraciones visuales

En los ensayosclínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol. En estos ensayos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 30% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el lugar de acción sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Reacciones dermatológicas

Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos periodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

Pruebas de función hepática

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4% (200/1.493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en

algunos casos, la suspensión del tratamiento. En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Durante la perfusión de la formulación intravenosa de voriconazol en voluntarios sanos han aparecido reacciones anafilactoides, incluyendo enrojecimiento, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, dispnea, debilidad, náusea, prurito y erupción. Los síntomas aparecen inmediatamente al iniciar la perfusión (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 285 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechasde reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con un aclaramiento de 55 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo y SBECD del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, Código ATC: J02A C03. Mecanismo de acción

Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fungico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2.425 ng/ml (rango intercuartil 1.193 a 4.380 ng/ml) y 3.742 ng/ml (rango intercuartil 2.027 a 6.302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.

Eficacia clínica y seguridad

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro , con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans ) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. , incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta a menudo parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp. , Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii .

Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 p g/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp. y Sporothrix spp.

Puntos de corte

Se deben obtener muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei , todas ellas especies que normalmente muestran CMIs menores de 1 mg/L para voriconazol.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida . Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte EUCAST

Especies de Candida Punto de corte CMI (mg/L)

= S (Sensible) >R (Resistente)

0,1 2    5    0,1    2    5

0,1 2    5    0,1    2    5

0,1 2    5    0,1    2    5

Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.

2    En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlaciona con las CMIs elevadas.

3    En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.

4    EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.

Experiencia clínica

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico

Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, el tratamiento se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media del tratamiento intravenoso de voriconazol fue de 10 días (rango 2 - 85 días). Tras el tratamiento intravenoso, la duración media del tratamiento oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 - 232 días).

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el medicamento comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el medicamento comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos

La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y cinco en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente. La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:

Tiempo de evaluación    VoriconazolAnfotericina B

(N=248)    ^fluconazol

(N=122)

Tiempo de evaluación

EOT

2 semanas después del EOT 6 semanas después del EOT 12 semanas después del

VoriconazolAnfotericina B (N=248)    ^fluconazol

(N=122)

178 (72%) 88 (72%)

125 (50%) 62 (51%)

104    (42%) 55 (45%)

105    (42%) 51 (42%)

EOT

Infecciones refractarias graves por Candida

El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida incluyendo ca ndidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz.

Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). E n especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C.krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C.glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

Infecciones por Scedosporium y Fusarium

Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

Población pediátrica

61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

La mayoría (57/61)habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentesde estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicasy anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infecciónfúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61;70%).

Ensayo clínico a cerca del efecto sobre el intervalo QT

Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc = 60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente entre pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos vecesal día a 300 mg dos veces al día se raduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCt). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis de 300 mg (150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción

Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUCtse reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

Distribución

Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%.

Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentración es detectables de voriconazol en todos ellos.

Biotransformación

Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19 ,CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad inter individual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses

han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCt) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición 2 veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Eliminación

Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Sexo

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUCt entre los varones pacientes de edad avanzada sanos y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas (= 65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt de varones pacientes de edad avanzada sanos (= 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre las mujeres ancianas sanas (=    65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección4.2).

Niños

La dosis recomendada en niños y en pacientes adolescentes se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunodeprimidosde 2 a < 12 años de edad y de 26 pacientesadolescentes inmunodeprimidosde 12 a <17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiplesintravenosas de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosismúltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudiofarmacocinético en adolescentes seevaluaron dosisde carga de 6 mg/kg porvía intravenosa dos vecesal día en el día 1, seguidade una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300

mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUCt) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición dos veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.

La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con mal absorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso,se recomienda la administración de voricoazol intravenoso.

Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deberían recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), la insuficiencia renal no influyósignificativamente sobre la farmacocinética de voriconazol.

La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetosc on distinto grado de alteración renal. Para las recomendaciones de posología y monitorización, ver secciones 4.2    y4.4.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática.

En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana dela toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.

En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia, con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros medicamentos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.

Los datos preclínicos del vehículo intravenoso, SBECD indican que el efecto principal fue la vacuolación del epitelio del tracto urinario y la activación de los macrófagos en el hígado y pulmones en estudios de toxicidad a dosis repetidas. Como los GPMT (ensayo de maximización en coballa) resultaron positivos, los prescriptores deben ser conscientes del potencial de hipersensibilidad de la formulación intravenosa. La genotoxicidad estándar y los estudios de resproducción con el excipiente SBECD revelaron que no existe peligro para los humanos. Los estudios carcinogénicos no se llevaron a cabo con SBECD. Una impureza, presente en SBECD, ha mostrado ser un agente mutagénico alquilante con evidencia de carcinogenicidad en roedores. Se debe considerar esta impureza como sustancia con potencial carcinogénico en humanos. A la luz de estos datos la duración del tratamiento de la formulación intravenosa no debe ser mayor de 6 meses.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sulfobutiléter-beta-ciclodextrina de sodio (SBECD).

6.2    Incompatibilidades

Voriconazol Sandoz no debe ser inyectado en la misma línea o cánula concomitantemente con otros producto sintravenosos.

Cuando se completa la perfusión, la línea puede ser utilizada para otros productos intravenosos.

Productos para la sangre y soluciones concentradas de electrolitos de perfusión a corto plazo Los trastornos electrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia se deben corregir antes de iniciar el tratamiento con voriconazol (ver sección 4.2 y 4.4). Voriconazol no se debe administrar simultáneamente con ningún producto de la sangre o alguna perfusión de soluciones electrolíticas concentradas, incluso si las dos infusiones corren en líneas separadas.

Nutrición parenteral total

La nutrición parenteral total (NPT) no necesita ser interrumpida cuando se prescribe con voriconazol, pero necesita ser infusionada a través de una línea separada. Si se infusiona por un catéter de lumen múltiple, NPT necesita ser administrado usando un puerto diferente del utilizado para voriconazol. Voriconazol no se debe diluir con 4,2% de perfusión de bicarbonato sódico. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.

Este medicamento no se debe mezclar con otros productos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6

6.3    Periodo de validez

2 años.

Después de la solución reconstituida:

La estabilidad física y química en uso se ha demostrado por 24 horas de 2°C a 8°C para la solución reconstituida.

Después de diluir la solución para perfusión:

La estabilidad química y física de la solución diluida para perfusión se ha demostrado para 3h a 20°C a 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez reconstituido, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usainmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones prioritarias de uso son responsabilidad del usuario y no deben ser mayores de 24 horas de 2°C a 8°C (en un congelador), a menos que la reconstitución tengo lugar en condiciones controladas y validadas asépticas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

Para condiciones de conservación después de la reconstitución y de la solución diluida del producto, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

1 x 25 ml viales de cristal transparentes, tipo I cerrados con cierre de liofilización y sellado con discos de plástico sellado con cierre flip-off de aluminio.

5 x 25 ml viales de cristal transparentes, tipo I cerrados con cierre de liofilización y sellado con discos de plástico sellado con cierre flip-off de aluminio.

10 x 25 ml viales de cristal transparentes, tipo I cerrados con cierre de liofilización y sellado con discos de plástico sellado con cierre flip-off de aluminio.

Formatos:

1, 5 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

El polvo se reconstituye o con 19 ml de agua para inyección o 19 ml de 9 mg/ml (0,9%) de cloruro sódico para perfusión para obtener un volumen de extracción de 20 ml de concentrado limpio conteniendo 10 mg/ml de voriconazol. Se recomienda que se utilice una jeringa estándar de 20 ml (no automatizada) para asegurar la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para inyección o (9 mg/ml [0,9%]) se dispense cloruro sódico para la perfusión. Deseche el vial si el vacío no arrastra el disolvente en el vial. Agitar el vial hasta que se disuelva todo el polvo. Este medicamento es para un solo uso y cualquier solución no utilizada debe ser desechada y únicas soluciones transparentes sin partículas se debe utilizar.

Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible recomendada (detallados a continuación) para obtener una solución final que contiene voriconazol 0,5-5 mg/ml.

Los volúmenes requeridos de 10 mg/ml concentrado voriconazol

Peso	Volumen de Concentrado de Voriconazol (10 mg/ml) requerido para:
corporal	Dosis de 3	Dosis de 4	Dosis de 6	Dosis de 8	Dosis de 9
(kg)	mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg
	(número de	(número de	(número de	(número de	(número de
	viales)	viales)	viales)	viales)	viales)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

La solución reconstituida se puede diluir con:

Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión Compuesto lactato de sodio para perfusión intravenosa 5%de glucosa y de lactato de Ringer para perfusión intravenosa 5% de glucosa y 0,45% de cloruro de sodio para perfusión intravenosa 5%de glucosa para perfusión intravenosa

5% de glucosa en 20 mEq cloruro de potasio para perfusión intravenosa

0,45% de cloruro de sodio para perfusión intravenosa

5% de glucosa y 0,9% de cloruro de sodio para perfusión intravenosa

La compatibilidad de voriconazol con otros diluyentes distintos de los descritos anteriormente o en la sección 6.2 no se conoce.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4

28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2015

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2014

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