Voriconazol Mylan 50 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
Información obsoleta, busque otroFICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Voriconazol Mylan 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Voriconazol Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 50 mg de voriconazol.
Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 64,1 mg lactosa monohidrato (núcleo y cubierta pelicular del comprimido).
Cada comprimido contiene 200 mg de voriconazol.
Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 256,4 mg lactosa monohidrato (núcleo y cubierta pelicular del comprimido).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Voriconazol Mylan 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimido de blanco a blanquecino, ovalado, biconvexo, marcado con "V26" en una cara y liso en la otra. Dimensiones: 9,5 mm x 4,9 mm.
Voriconazol Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimido de blanco a blanquecino, con forma de cápsula, biconvexo, marcado con "M164" en una cara y liso en la otra. Dimensiones: 15,5 mm x 7,5 mm.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para lo siguiente:
• Tratamiento de aspergilosis invasiva.
• Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.
• Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a Fluconazol.
• Tratamiento de infecciones fungicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Voriconazol Mylan se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4).
Adultos y adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal = 50 kg; y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal)
ÍITI
El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de Voriconazol Mylan para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al estado estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96 %; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.
En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:
|
Oral | ||
|
Pacientes con peso igual o superior a 40 kg |
Pacientes con peso inferior a 40 kg* | |
|
Dosis de carga (primeras 24 horas) |
400 mg cada 12 horas |
200 mg cada 12 horas |
|
Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) |
200 mg dos veces al día |
100 mg dos veces al día |
*También aplicable a pacientes con una edad de 15 años o superior.
Ajuste de dosis
Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, se reducirá la dosis oral en pasos de 50 mg hasta alcanzar la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento.
Se puede administrar concomitantemente fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.
Siempre que sea posible se debe evitar la combinación de voriconazol con rifabutina. Sin embargo, si la combinación es estrictamente necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol podría aumentarse de 200 a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.
Se puede administrar efavirenz junto con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce un 50 %, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5).
Niños (de 2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (de 12 a 14 años y < 50 kg) Voriconazol debe dosificarse como en los niños ya que en dichos adolescentes jóvenes, el metabolismo de voriconazol puede ser más similar al de niños que al de adultos.
El régimen de dosis recomendado es el siguiente:
|
Oral | |
|
Dosis de carga (primeras 24 horas) |
No se recomienda |
|
Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) |
9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día) |
Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocom-prometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad.
Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y solo debe considerarse el régimen oral tras una mejoría clínica significativa. Se debe tener en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg de voriconazol proporcionará una exposición 2 veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg.
Estas recomendaciones posológicas orales para niños están basadas en estudios en los que se administró voriconazol en forma de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos no se ha investigado en la población pediátrica. Teniendo en cuenta el limitado tiempo de tránsito gastrointestinal que se supone para la población pediátrica, la absorción de los comprimidos podría ser diferente en dicha población en comparación con los adultos. Por tanto, en niños de 2 a <12 años de edad, se recomienda usar la formulación en suspensión oral.
No se ha estudiado el uso en población pediátrica de 2 a <12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2).
Todos los demás adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal = 50 kg; y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal)
Voriconazol debe dosificarse como en los adultos.
Ajuste de dosis
Si la repuesta del paciente es inadecuada, se puede incrementar la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si inicialmente se utilizó la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente es incapaz de tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si inicialmente se utilizó la dosis oral máxima de 350 mg).
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente (ver sección 4.4).
En tratamientos largos con una duración superior a 6 meses, se debe realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (ver sección 5.2).
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.
Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2).
Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).
Los datos sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados.
Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y solo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver la sección 4.8).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Voriconazol Mylan 50 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos muy poco frecuentes de torsades depointes (ver sección 4.5).
La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina, metilfenobarbital y fenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).
La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).
La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos a estas dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).
La administración concomitante con alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).
La administración concomitante con sirolimús, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimús de forma significativa (ver sección 4.5).
El uso concomitante con la hierba de San Juan (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipersensibilidad
Se recomienda tener precaución al prescribir Voriconazol Mylan a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).
Cardiovascular
Se ha asociado prolongación del intervalo QT con voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipopotasemia y medicamentos
concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol se debe administrar con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como:
• Prolongación del intervalo QT adquirida o congénita.
• Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada.
• Bradicardia sinusal.
• Presencia de arritmias sintomáticas.
• Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QT.
Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QT del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta 4 veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 ms, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).
Toxicidad hepática
En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente ha sido reversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).
Monitorización de la función hepática
Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo voriconazol por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico debe incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia de la monitorización puede reducirse a una vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.
Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, debe suspenderse el tratamiento con voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.
La monitorización de la función hepática se debe realizar tanto en adultos como en niños.
Reacciones adversas visuales
Se han notificado casos de reacciones adversas visuales prolongadas, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).
Reacciones adversas renales
Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).
Monitorización de la función renal
Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.
Monitorización de la función pancreática
Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (p. ej., quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT])
durante el tratamiento con Voriconazol Mylan. En esta situación clínica, puede considerarse la monitorización de la amilasa o la lipasa séricas.
Reacciones adversas dermatológicas
Durante el tratamiento con voriconazol, algunos pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser monitorizados estrechamente y, si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con Voriconazol Mylan.
Además, se ha asociado el uso de voriconazol con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, niños incluidos, eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con Voriconazol Mylan y que utilicen medidas como ropa protectora y filtros solares con un elevado factor de protección solar (FPS).
Tratamiento a largo plazo
Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de voriconazol a largo plazo. Por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a voriconazol (ver secciones 4.2 y 5.1):
Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe solicitar una valoración multidisciplinar y remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con Voriconazol Mylan. Se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con Voriconazol Mylan a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con Voriconazol Mylan en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.
En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados de fosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con Voriconazol Mylan debe considerarse tras la valoración multidisciplinar.
Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia y la seguridad en población pediátrica menor de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.
Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).
Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Rifabutina (inductor potente del CYP450)
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas a rifabutina (p. ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).
Ritonavir (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.5).
Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).
Metadona (sustrato del CYP3A4)
Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).
Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)
Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (p. ej., sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando este se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento del AUC0-8 media de fentanilo con el uso concomitante de voriconazol y fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).
Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)
Debe considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).
Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)
La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un incremento significativo de la Cmáx y del AUCt de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).
Voriconazol Mylan 50 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.
A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.
Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3).
Tabla de interacciones
En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la tasa media geométrica, estando dentro (?), por debajo (?) o por encima (?) del rango del 80-125 %. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUC T , AUCt y AUC0__8 representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.
Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.
|
Medicamento Mecanismo de interacción |
Interacción Cambios en la media geométrica (%) |
Recomendaciones relativas a la administración concomitante |
|
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina [sustratos del CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. |
Contraindicado (ver sección 4.3) |
|
Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (p. ej., fenobarbital, metilfenobarbital) [inductores potentes del CYP450] |
Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol. |
Contraindicado (ver sección 4.3) |
|
Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) | ||
|
[inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz (400 mg QD administrado concomitantemente con voriconazol 200 mg BID)* |
Cmáx efavirenz ? 38 % AUC T efavirenz ? 44 % Cmáx voriconazol ? 61 % AUC T voriconazol ? 77 % |
El uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis de 400 mg QD o superiores, está contraindicado (ver sección 4.3). |
|
Efavirenz (300 mg QD administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID) |
Comparado con efavirenz 600 mg QD, Cmáx efavirenz ? AUC T efavirenz ? 17 % Comparado con voriconazol 200 mg BID, Cmáx voriconazol ? 23 % AUC T voriconazol ? 7 % |
Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efavirenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.2 y 4.4). |
|
Alcaloides del cornezuelo (p. ej. ergotamina y dihidroergotamina) [Sustratos del CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergotamínicos y produzca ergotismo. |
Contraindicado (ver sección 4.3) |
|
Rifabutina | ||
|
[inductor potente del CYP450] | ||
|
300 mg QD |
Cmáx voriconazol ? 69 % AUC T voriconazol ? 78 % |
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. |
|
300 mg QD (administrado concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)* |
Comparado con voriconazol 200 mg BID, Cmáx voriconazol ? 4 % AUC T voriconazol ? 32 % |
Se debe incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). |
|
300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)* |
Cmáx rifabutina ? 195 % AUC T rifabutina ? 331 % Comparado con voriconazol 200 mg BID, Cmáx voriconazol ? 104 % |
Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas a rifabutina (p. ej. uveítis) cuando se administra rifabutina concomitantemente con |
|
AUC T voriconazol ? 87 % |
voriconazol. | |
|
Rifampicina (600 mg QD) |
Cmáx voriconazol ? 93 % |
Contraindicado (ver sección 4.3) |
|
[inductor potente del CYP450] |
AUC T voriconazol ? 96 % | |
|
Ritonavir (inhibidor de la proteasa) | ||
|
[inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Dosis alta (400 mg BID) |
Cmáx y AUC T ritonavir ? Cmáx voriconazol ? 66 % AUC T voriconazol ? 82 % |
La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada (ver sección 4.3). |
|
Dosis baja (100 mg BID)* |
Cmáx ritonavir ? 25 % AUC T ritonavir ?13 % Cmáx voriconazol ? 24 % AUC T voriconazol ? 39 % |
Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique la utilización de voriconazol. |
|
Hierba de San Juan | ||
|
[inductor del CYP450; inductor de gp-P] | ||
|
300 mg TID (administrado concomitantemente con una dosis única de 400 mg de voriconazol) |
En un estudio independiente publicado, AUC0-8 voriconazol ? 59 % |
Contraindicado (ver sección 4.3) |
|
Everolimus [sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P] |
Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus. |
No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4). |
|
Fluconazol (200 mg QD) [inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4] |
Cmáx voriconazol ? 57 % AUC T voriconazol ? 79 % |
No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se |
|
Cmáx fluconazol ND AUC T fluconazol ND |
recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol | |
|
Fenitoína [sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450] 300 mg QD |
Cmáx voriconazol ? 49 % AUC T voriconazol ? 69 % |
Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína. |
|
300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID) |
Cmáx fenitoína ? 67 % AUC T fenitoína ? 81 % Comparado con voriconazol 200 mg BID, Cmáx voriconazol ? 34 % AUC T voriconazol ? 39 % |
Fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID, o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). |
|
Anticoagulantes | ||
|
Warfarina (dosis única de 30 mg, administrada concomitantemente con 300 mg BID de voriconazol) [sustrato del CYP2C9] |
El incremento máximo del tiempo de protrombina fue aproximadamente del orden de dos veces. |
Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar la dosis del anticoagulante convenientemente. |
|
Otras cumarinas orales (p. ej., fenprocumon, acenocumarol) [sustratos del CYP2C9 y CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas pudiendo provocar un incremento del tiempo de protrombina. | |
|
Benzodiacepinas (p. ej. midazolam, triazolam, alprazolam) [Sustratos del CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas que se metabolizan por el CYP3A4 causando un efecto sedante prolongado. |
Se debe considerar la reducción de la dosis de las benzodiacepinas. |
|
Inmunosupresores | ||
|
[Sustratos del CYP3A4] | ||
|
Sirolimus (dosis única de 2 mg) |
En un estudio independiente publicado, Cmáx sirolimús ? 6,6 veces |
La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3). |
|
AUC0-8 sirolimus ? 11 veces | ||
|
Ciclosporina (en receptores de trasplante renal estables en tratamiento crónico con ciclosporina) |
Cmáx ciclosporina ? 13 % AUC T ciclosporina ? 70 % |
Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente el nivel de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto como sea necesario. |
|
Tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) |
Cmáx tacrolimus ? 117 % AUCt tacrolimus ? 221 % |
Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles elevados de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario. |
|
Opiáceos de acción prolongada [Sustratos del CYP3A4] Oxicodona (dosis única de 10 mg) |
En un estudio independiente publicado, Cmáx oxicodona ? 1,7 veces AUC0-8 oxicodona ? 3,6 veces |
Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p. ej. hidrocodona). Puede ser necesario monitorizar frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos. |
|
Metadona (32-100 mg QD) |
Cmáx R-metadona (activa) ? 31 % |
Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones |
|
[Sustrato del CYP3A4] |
AUC T R-metadona (activa) ? 47 % Cmáx S-metadona ? 65 % AUC T S-metadona ? 103 % |
adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluida la prolongación del intervalo QT. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona. |
|
Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) | ||
|
[sustratos del CYP2C9] | ||
|
Ibuprofeno (dosis única de 400 mg) |
Cmáx S-ibuprofeno ? 20 % AUC0-8 S-ibuprofeno ? 100 % |
Se recomienda monitorizar las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con los AINEs. Puede ser necesario reducir la dosis de los AINEs. |
|
Diclofenaco (dosis única de 50 mg) |
Cmáx diclofenaco ? 114 % AUC0-8 diclofenaco ? 78 % | |
|
Omeprazol (40 mg QD)* [Inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4 ] |
Cmáx omeprazol ? 116 % AUC T omeprazol ? 280 % Cmáx voriconazol ? 15 % AUC T voriconazol ? 41 % Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones plasmáticas incrementadas de estos medicamentos. |
No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con dosis de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad. |
|
Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) |
Cmáx etinilestradiol? 36 % AUC T etinilestradiol ? 61 % Cmáx noretisterona ? 15 % AUC T noretisterona ? 53 % Cmáx voriconazol ? 14 % AUC T voriconazol ? 46 % |
Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de las de voriconazol. |
|
Opiáceos de acción corta [Sustratos del CYP3A4] |
Se debe considerar una reducción de la dosis de alfentanilo, de fentanilo y de otros opiáceos de acción corta de estructura similar a fentanilo y que se metabolizan por |
|
Alfentanilo (dosis única de 20 pg/kg, con naloxona de forma concomitante) |
En un estudio independiente publicado, AUC0_8 alfentanilo ? 6 veces |
el CYP3A4 (p. ej. sufentanilo). Se recomienda monitorizar amplia y frecuentemente en busca de síntomas de depresión respiratoria y de otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos. |
|
Fentanilo (dosis única de 5 pg/kg) |
En un estudio independiente publicado, AUC0-8 fentanilo ? 1,34 veces | |
|
Estatinas (p. ej. lovastatina) [Sustratos del CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiólisis. |
Se debe considerar reducir la dosis de las estatinas. |
|
Sulfonilureas (p. ej. tolbutamida, glipizida, glibenclamida) [sustratos del CYP2C9] |
Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y cause hipoglucemia. |
Se recomienda monitorizar estrechamente la glucemia. Se debe considerar reducir la dosis de las sulfonilureas. |
|
Alcaloides de la Vinca (p. ej., vincristina y vinblastina) [Sustratos del CYP3A4] |
Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y cause neurotoxicidad. |
Se debe considerar reducir la dosis de los alcaloides de la vinca. |
|
Otros Inhibidores de la Proteasa del VIH (p. ej., saquinavir, amprenavir y nelfinavir) [sustratos e inhibidores del CYP3A4] |
No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH y el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido asimismo por inhibidores de la proteasa del VIH. |
Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. |
|
Otros Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (ITINNs) (p. ej., delavirdina, nevirapina) [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450] |
No se ha estudiado clínicamente.En estudios in vitro se ha observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por ITINN y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs. Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido |
Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis. |
14 de 29 MiNisrmioDE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medieamentos y Sfoouctos sarttanos
|
por un ITINN. | ||
|
Cimetidina (400 mg BID) [inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico] |
Cmáx voriconazol ? 18 % AUC T voriconazol ? 23 % |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Digoxina (0,25 mg QD) [sustrato de gp-P] |
Cmáx digoxina ? AUC T digoxina ? |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Indinavir (800 mg TID) [inhibidor y sustrato del CYP3A4] |
Cmáx indinavir ? AUC T indinavir ? Cmáx voriconazol ? AUC T voriconazol ? |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Antibióticos macrólidos Eritromicina (1 g BID) [inhibidor del CYP3A4] Azitromicina (500 mg QD) |
Cmáx y AUC T voriconazol ? Cmáx y AUC T voriconazol ? Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina. |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa] |
Cmáx ácido micofenólico ? AUCt ácido micofenólico ? |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Prednisolona (dosis única de 60 mg) [Sustrato del CYP3A4] |
Cmáx prednisolona ? 11 % AUC0-8 prednisolona ? 34 % |
No se precisa ajuste de dosis. |
|
Ranitidina (150 mg BID) [incrementa el pH gástrico] |
Cmáx y AUC T voriconazol ? |
No se precisa ajuste de dosis. |
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se dispone de información adecuada sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los humanos.
Voriconazol Mylan no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia
No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con Voriconazol Mylan.
Fertilidad
En un estudio con animales, no se han demostrado alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Voriconazol Mylan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
a. Resumen del perfil de seguridad:
El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2.000 sujetos (1.655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en quinientos sesenta y un pacientes (561) y superior a 6 meses en 136 pacientes.
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal.
Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.
b. Tabla de reacciones adversas:
Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento, clasificadas por órgano del sistema y por frecuencia.
Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (= 1/10); Frecuentes (= 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); Raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol
|
Sistema de clasificación de órganos |
Reacciones adversas |
|
Infecciones e infestaciones | |
|
Frecuentes |
Gastroenteritis, enfermedad de tipo gripal |
|
Raras |
Colitis pseudomembranosa |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
|
Frecuentes |
Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, púrpura |
|
Poco frecuentes |
Coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía, eosinofilia |
|
Trastornos del sistema inmunológico | |
|
Frecuentes |
Sinusitis |
|
Poco frecuentes |
Reacción anafilactoide, hipersensibilidad |
|
Trastornos endocrinos | |
|
Poco frecuentes |
Insuficiencia suprarrenal |
|
Raras |
Hipertiroidismo, hipotiroidismo |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
|
Frecuentes |
Hipoglucemia, hipopotasemia |
|
Poco frecuentes |
Hiponatremia* |
|
Trastornos psiquiátricos | |
|
Frecuentes |
Depresión, alucinaciones, ansiedad |
|
Raras |
Insomnio |
|
Trastornos del sistema nervioso | |
|
Muy frecuentes |
Cefalea |
|
Frecuentes |
Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia |
|
Poco frecuentes |
Edema cerebral, ataxia, vértigo, hipoestesia, hipertonía |
|
Raras |
Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barré, síntomas extrapiramidales, neuropatía periférica |
|
Trastornos oculares | |
|
Muy frecuentes |
Alteración de la visión (incluida visión borrosa [ver sección 4.4], cromatopsia y fotofobia) |
|
Poco frecuentes |
Papiledema (ver sección 4.4), trastorno del nervio óptico (incluida neuritis óptica, ver sección 4.4), nistagmo, escleritis, blefaritis, diplopía |
|
Raras |
Atrofia óptica, hemorragia de la retina, movimiento oculógiro, opacidad corneal |
|
Trastornos del oído y del laberinto | |
|
Raras |
Hipoacusia, tinnitus |
|
Trastornos cardíacos | |
|
Poco frecuentes |
Fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmia supraventricular, taquicardia supraventricular, taquicardia, bradicardia, arritmia auricular |
|
Raras |
Torsades de pointes , taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, arritmia nodal |
|
Trastornos vasculares | |
|
Frecuentes |
Tromboflebitis, hipotensión, flebitis |
|
Raras |
Linfangitis |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
|
Frecuentes |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad respiratoria, dolor torácico |
|
Trastornos gastrointestinales | |
|
Muy frecuentes |
Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea |
|
Poco frecuentes |
Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada, dispepsia, estreñimiento, disgeusia |
|
Trastornos hepatobiliares | |
|
Frecuentes |
Ictericia, ictericia colestática |
|
Poco frecuentes |
Insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis |
|
Raras |
Coma hepático |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
|
Muy frecuentes |
Erupción/exantema |
|
Frecuentes |
Dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción fototóxica, erupción maculopapular, erupción macular, erupción papular, queilitis, prurito, alopecia, eritema |
|
Poco frecuentes |
Erupción fija medicamentosa, síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica, urticaria, hipersensibilidad medicamentosa, psoriasis, eccema |
|
Raras |
Necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria |
|
Frecuencia no conocida |
Carcinoma de células escamosas |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
|
Frecuentes |
Dolor de espalda |
|
Poco frecuentes |
Artritis |
|
Frecuencia no conocida |
Periostitis |
|
Trastornos renales y urinarios | |
|
Frecuentes |
Fallo renal agudo, hematuria |
|
Poco frecuentes |
Proteinuria, nefritis |
19 de 29 MiNisrmioDE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medieamentos y Sfoouctos sarttanos
Raras
Necrosis tubular renal
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
|
Muy frecuentes |
Pirexia, edema periférico |
|
Frecuentes |
Reacción/inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, astenia |
|
Exploraciones complementarias | |
|
Frecuentes |
Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa [GGT], lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina), niveles aumentados de creatinina en sangre |
|
Poco frecuentes |
Prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre |
*Efecto adverso identificado durante el uso post-autorización.
c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Alteraciones visuales
En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol. En estos ensayos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 30 % de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente provocaron la interrupción del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.
Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el lugar de acción sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.
Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).
Reacciones dermatológicas
Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.
Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser estrechamente monitorizado y suspenderse el tratamiento con Voriconazol Mylan si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).
Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).
Pruebas de función hepática
En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,4 % (200/1.493) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de las pruebas de función hepática alterada se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, incluyendo la suspensión del tratamiento.
En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave. Estos incluyen casos de ictericia y, en raras ocasiones, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).
d. Población pediátrica
Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 285 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en el marco de programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol en un programa de uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se pudo descartar una relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en pacientes pediátricos, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la dosis recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.
No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.
Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol y SBECD del organismo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, ATC: J02AC03. Mecanismo de acción:
Voriconazol es un agente antifungico triazólico. El mecanismo de acción principal de voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que
constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fungico. La acumulación de 14 alfa-metil esteróles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifungica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fungico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de diversos mamíferos.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2.425 ng/ml (rango intercuartílico 1.193 a 4.380 ng/ml) y 3.742 ng/ml (rango intercuartílico 2.027 a 6.302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.
Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.
Eficacia clínica y seguridad
Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifungica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fungicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifungicos existentes.
Se ha demostrado eficacia clínica (definida como respuesta completa o parcial) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y frente a un numero limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.
Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta parcial o completa, ver a continuación Experiencia clínica) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp.,incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.
Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 pg/ml.
Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce la relevancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.
Puntos de corte
Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar los microorganismos causales. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.
Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran CMIs menores de 1 mg/l para voriconazol.
Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).
Puntos de corte EUCAST
|
Especies de Candida |
Punto de corte CMI (mg/l) | |
|
=S (Sensible) |
>R (Resistente) | |
|
Candida albicans1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida tropicalis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida parapsilosis1 |
0,125 |
0,125 |
|
Candida glabrata2 |
Evidencia insuficiente | |
|
Candida krusei3 |
Evidencia insuficiente | |
|
Otras Candida spp.4 |
Evidencia insuficiente | |
1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada uno de dichos aislados, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.
2 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. glabrata fue un 21 % menor, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlaciona con las CMIs elevadas.
3 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia disponible en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.
4 EUCAST no ha establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.
Experiencia clínica
En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.
Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, la terapia se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración de la terapia IV de voriconazol fue de 10 días (rango 2-85 días). Tras la terapia IV, la mediana de duración de la terapia oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2-232 días).
Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio) en el 53 % de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31 % en pacientes tratados con el fármaco comparador. La tasa
de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.
Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100 %).
Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.
Candidemia en pacientes no neutropénicos
La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol, 9 sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La mediana de duración del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal como fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y zonas infectadas de tejidos profundos 12 semanas después de la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41 % de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.
En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último punto temporal evaluable (EOT, o 2, 6, o 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65 % y del 71 %, respectivamente.
La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos puntos temporales se muestra en la siguiente tabla:
|
Punto temporal |
Voriconazol (N=248) |
Anfotericina B fluconazol (N=122) |
|
EOT |
178 (72 %) |
88 (72 %) |
|
2 semanas después del EOT |
125 (50 %) |
62 (51 %) |
|
6 semanas después del EOT |
104 (42 %) |
55 (45 %) |
|
12 semanas después del EOT |
104 (42 %) |
51 (42 %) |
Infecciones refractarias graves por Candida
El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.
Infecciones por Scedosporium y Fusarium
Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos muy poco frecuentes:
24 de 29 winistwode
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañosa de medicamentos y Ofoouctos sandanos
Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros cuatro pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección causada por varios microorganismos; en dos de ellos el resultado fue favorable.
La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.
Duración del tratamiento
En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.
Población pediátrica
Sesenta y un niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y < 12 años de edad y 20 pacientes de 12 a 15 años de edad.
La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70 %).
Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QT
Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el nivel basal de 5,1; 4,8 y 8,2 ms, respectivamente, y de 7,0 ms para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc =60 ms desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 ms, considerado como de potencial relevancia clínica.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Características farmacocinéticas generales
La farmacocinética de voriconazol se ha caracterizado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.
La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCt). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (o 100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis IV de 3 mg/kg. Una dosis oral de mantenimiento de 300 mg (o 150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis IV de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las
primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el día 6 en la mayoría de los sujetos.
Absorción
Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96 %.
Se ha demostrado bioequivalencia entre los comprimidos de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administra una dosis de 200 mg. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas, la Cmáx y el AUCt se reducen un 34 % y 24 %, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.
Distribución
Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58 %. Muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.
Biotransformación
Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.
La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.
Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20 % de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5 %. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCt) 4 veces superior a la de los metabolizadores rápidos homocigóticos.
Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición 2 veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.
El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72 % de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.
Eliminación
Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2 % de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.
Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80 % de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83 % tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94 %) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.
La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.
Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes Sexo
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmáx y el AUC T en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83 % y un 113 % superiores, respectivamente, en comparación con los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas de la Cmáx y el AUC T entre los pacientes de edad avanzada sanos de sexo masculino y las pacientes de edad avanzada sanas (=65 años).
En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.
Pacientes de edad avanzada
En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmáx y el AUC T de pacientes varones de edad avanzada sanos (= 65 años) fueron un 61 % y 86 % superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el AUC T entre las mujeres de edad avanzada sanas (= 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).
En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).
Población pediátrica
Las dosis recomendadas en niños y en pacientes adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y de 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg IV dos veces al día en el día 1, seguida de una dosis IV de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos. Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUC T ) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg IV era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg IV. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento IV de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg IV dos veces al día, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición aproximadamente 2 veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.
La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.
Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición a voriconazol en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. Sobre la base del análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deben recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal de leve (aclaramiento de creatinina 41 -60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal (ver secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia hepática
Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233 % mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática.
En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUC T fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 4.4).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios toxicológicos con dosis repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios suprarrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.
En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y concuerdan con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho ni hembra a exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato Croscarmelosa sódica (E466) Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K29/32 (E1201) Estearato de magnesio (E572)
Cubierta pelicular:
Lactosa monohidrato Hipromelosa 15 mPas (E464) Dióxido de titanio (E171) Triacetina (E1518)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez 2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Voriconazol Mylan 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG está disponible en:
Blísters continuos de PVC-Aluminio de 20, 28, 30, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película Blíster perforado unidosis de PVC-Aluminio 28, 30, 50, 56, 60 y100 comprimidos recubiertos con película Voriconazol Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG está disponible en:
Blísters continuos de PVC-Aluminio de 14, 20, 28, 30, 90 y 100.
Blíster perforado unidosis de PVC-Aluminio 14, 28, 30, 50, 56, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna precaución especial para su eliminación.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2014
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/
29 de 29 winistwode
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie amentos y pfoouctos saltaros